Ebook Dược lý học - Sách đào tạo Bác sĩ đa khoa: Phần 1 - Trường Đại Học Quốc Tế Hồng Bàng

Ngoµi ra, cã mét sè thuèc hoµn toµn kh«ng bÞ chuyÓn hãa, ®ã lµ nh÷ng hîp chÊt cã cùc cao (nh­ acid, base m¹nh), kh«ng thÊm qua ®­îc líp mì cña microsom. PhÇn lín ®­îc th¶i trõ nhanh nh­ [r]

dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội

(s¸ch dïng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)

Bi 1: đại cương dược động học

Mơc tiªu häc tập:Sau học xong này, sinh viên có khả năng:

1 Phân tích trình hấp thu phân phối thuốc thể.

2 Nờu ý nghĩa thông số dược động học trình hấp thu phân phối thuốc.

3 Nêu ý nghĩa việc gắn thuốc vo protein huyt tng.

4 Trình bày trình ý nghĩa chuyển hóa thuốc c¬ thĨ.

5 Kể ý nghĩa thông số dược động học hệ số thải, t/2 đường thải trừ thuốc khỏi thể.

Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu trình chuyển vận thuốc từ lúc hấp thu vào thể bị thải trừ hoàn toàn (H1) Các q trình là:

- Sù hÊp thu (Absorption) - Sù ph©n phèi (Distribution) - Sù chun hóa (Metabolism) - Sự thải trừ (Excretion)

Máu M« HÊp thu

(uèng, b«i ) Thuèc

t/m

Thuèc - protein 

Protein + thuèc(T)

M

Dù tr÷

T T - Rec Chun hãa ChÊt chun hãa (M)

T¸c dơng

Thải trừ

Hình 1.1 Sự chuyển vận thc c¬ thĨ

dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội

(s¸ch dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)

1 Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

1.1. Đặc tính lý hóa thuốc

- Thuốc phân tử thường có trọng lượng phân tử PM  600 Chúng acid base yếu

- Kích thước phân tử thuốc thay đổi từ nhỏ (PM = ion lithi) lớn (như alteplase- tPA- protein có PM = 59.050) Tuy nhiên, đa số có PM từ 100- 1000 Để gắn

"khít" vào loại receptor, phân tử thuốc cần đạt kích cỡ đủ với kích thước của receptor đặc hiệu để thuốc không gắn vào receptor khác (mang tính chọn lọc) Kinh nghiệm cho thấy PM nhỏ phải đạt khoảng 100 không 1000, lớn q khơng qua màng sinh học để tới nơi tác dụng

Mét sè thuốc acid yếu: phân tử trung tính phân ly thuận nghịch thành anion (điện tích (-)) vµ mét proton (H+).

C8H7O2COOH  C8H7O2COO- + H+

Aspirin trung tÝnh Aspirin anion Proton

Mét sè thuèc lµ base yÕu: phân tử trung tính tạo thành cation (điện tích (+)) cách kết hợp với proton:

C12H11ClN3NH3+  C

12H11ClN3NH2 + H+

Pyrimethamin cation Pyrimethamin Proton trung tÝnh

- Các phân tử thuốc sản xuất dạng bào chế khác để:  Tan nước (dịch tiêu hóa, dịch khe), dễ hấp thu.

 Tan mỡ để thấm qua màng tế bào gây tác dụng dược lý màng tế bào chứa nhiều phospholipid

Vì để hấp thu vào tế bào thuận lợi nhất, thuốc cần có tỷ lệ tan nước/ tan mỡ thích hợp

- Các phân tử thuốc đặc trưng số phân ly pKa pKa suy từ phương trình Hend erson- HasselbACh:

d¹ng ion hãa pH = pKa + log

dạng không ion hóa Cho acid:

nồng độ phân tử pKa = pH + log

dược lý học 2007 - đại hc Y H ni

(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)

Cho base:

nồng độ ion pKa = pH + log

nồng phõn t

K số phân ly cña acid; pKa = - logKa pKa dïng cho acid base pKa +pKb=14

Mt acid hu có pKa thấp acid mạnh ngược lại Một base có pKa thấp base yếu, ngược lại

Nói cách khác, thuốc có số pKa với pH mơi trường 50% thuốc có dạng ion hóa (khơng khuếch tán qua màng) 50% dạng không ion hóa (có thể khuếch tán được) Vì đó, nồng độ phân tử/ nồng độ ion= log =

Nói chung,một thuốc phân tán tốt, dễ hấp thu khi

Cú trng lng phân tử thấp

 bị ion hóa: phụ thuộc vào số phân ly (pKa) thuốc pH môi trường  Dễ tan dịch tiêu húa (tan nc)

Độ hoà tan lipid cao dƠ qua mµng cđa tÕ bµo 1.2 VËn chun thc b»ng c¸ch läc

Những thuốc có trọng lượng phân tử thấp (100- 200), tan nước không tan mỡ chui qua ống dẫn (d= - 40 Å) màng sinh học chênh lệch áp lực thuỷ tĩnh ống dẫn mao mạch vân có đường kính 30 Å, mao mạch não 7- 9Å, nhiều thuốc không vào thần kinh trung ương

1.3 Vận chuyển khuếch tán thụ động (theo bậc thang nồng độ).

Những phân tử thuốc tan nước/ mỡ chuyển qua màng từ nơi có nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp

Điều kiện khuếch tán thụ động thuốc bị ion hố có nồng độ cao bề mặt màng Chất ion hóa dễ tan nước, cịn chất khơng ion hóa tan mỡ dễ hấp thu qua màng

Sự khuếch tán acid base yếu phụ thuộc vào số phân ly pKa thuốc pH môi trường

dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội

(s¸ch dïng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)

Gian pH = 1000 R- COO- + H+

 R- COOH

Gian pH = pKa = R- COO- + H+ 1



R- COOH 1000 Hình 1.2: Sự khuếch tán qua màng

áp dụng phương trình Henderson - Hasselbach, ta có: gian (dạ dày):

[ R- COOH ]

log = - = 3; Log cña = 1000 [ R - COO- ]

ëgian (m¸u):

[ R- COOH ]

log = - = - 3; Log cña - = 1/1000 [ R - COO- ]

Vì phần khơng ion hóa có nồng độ cao khuếch tán qua màng acid chuyển từ gian (dạ dày) sang gian (máu) hấp thu

TrÞ sè pKa cđa mét sè thuốc acid yếu base yếu g hi bảng1 Nên nhớ base có pKa cao base mạnh acid có pKa cao acid yếu

Bảng 1.1: Trị số pKa số thuốc acid base yếu (ở nhiệt độ 250C)

Acid yÕu pKa Base yÕu pKa

Salicylic acid Acetylsalicylic acid Sulfadiazin

Barbital Boric acid

3.00 3.49 6.48 7.91 9.24

Reserpin Codein Quinin Procain Atropin

dược lý học 2007 - đại học Y H ni

(sách dùng cho sinh viên hệ bác sÜ ®a khoa)

Bảng 1.2: ảnh hưởng pH đến ion hóa salicylic acid có pKa = 3

pH % kh«ng ion hãa

1

99,0 90,9 50,0 9,09 0,99 0,10

Như vậy, salicylic acid (aspirin) đuợc hấp thu nhiều dày phần ống tiêu hóa Qua bảng cho thấy bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu thuốc bị hấp thu ngồi, ta thay đổi pH mơi t rường

Thí dụ phenobarbital (Luminal, Gardenal) acid yếu có pKa = 7,2; nước tiểu bình thường có pH 7,2 nên phenobarbital bị ion hóa 50% Khi nâng pH nước tiểu lên 8, độ ion hóa thuốc 86%, thuốc khơng thấm vào tế bà o Điều dùng điều trị nhiễm độc phenobarbital: truyền dung dịch NaHCO3 1,4% để base hóa nước tiểu, thuốc bị tăng thải trừ

Đối với chất khí (thí dụ thuốc mê bay hơi), khuếch tán từ khơng khí phế nang vào máu phụ thuộc vào áp lực riêng phần chất khí gây mê có khơng khí thở vào độ hịa tan khí mê máu

1.4 VËn chun tÝch cùc

Vận chuyển tích cực tải thuốc từ bên sang bên màng sinh học nhờ "chất vận chuyển" (carrier) đặc hiệu có sẵn màng sinh học

* Đặc điểm vận chuyển là: - Có tính bão hịa: số lượng carrier có hạn

- Có tính đặc hiệu: carrier tạo phức với vài chất có cấu trúc đặc hiệu với

- Cã tÝnh cạnh tranh: thuốc có cấu trúc gần giống gắn cạnh tranh với carrier, chất có lực mạnh gắn nhiều

- Có thể bị ức chế: số thuốc (như actinomycin D) làm carrier giảm khả gắn thuốc để vận chuyển

dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội

(s¸ch dïng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)

- Vận chuyển thuận lợi (Vận chuyển tích cực thứ phát) : kèm theo carrier lại có chênh lệch bậc thang nồng độ, vận chuyển khơng cần lượng Thí dụ vận chuyển glucose, pyramidon theo bậc thang nồng độ Na+

- Vận chuyển tích cực thực thụ (Vận chuyển tích cực nguyên phát): vận chuyển ngược bậc thang nồng độ, từ nơi có nồng độ thấp sang nơi có nồng độ cao Vì địi hỏi phải có lượng cung cấp ATP thuỷ phân, thường gọi "bơm", thí dụ vận chuyển ca Na+, K+, Ca++,I-, acid amin.

Hình 1.3 Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

2 Các trình dược động học

2.1. Sù hÊp thu

Hấp thu vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc (uống, tiêm) vào máu để khắp thể, tới nơi tác dụng Như hấp thu phụ thuộc vào:

- Độ hòa tan thuốc Thuốc dùng dạng dung dịch nước dễ hấp thu dạng dầu, dịch treo dạng cứng

- pH chỗ hấp thu có ảnh hưởng đến độ ion hóa độ tan thuốc - Nồng độ thuốc Nồng độ cao cng hp thu nhanh

- Tuần hoàn vùng hấp thu: càn g nhiều mạch, hấp thu nhanh

- Diện tích vùng hấp thu Phổi, niêm mạc rt cã diƯn tÝch lín, hÊp thu nhanh

dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội

(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) metabolism" (chuyển hóa hấp thu hay chuyển hóa qua gan lần thứ thường uống thuốc) Phần vào tuần hoàn phát huy tác dụng dược lý, gọi sinh khả dụng

(bioavailability) cđa thc (xin xem ë phÇn sau)

Sau điểm qua đường dùng thuốc thông thường v đặc điểm chúng 2.1.1 Qua ng tiờu húa

Ưu điểm dễ dùng đường hấp thu tự nhiên

Nhc im l bị enzym tiêu hóa phá huỷ thuốc tạo phức với thức ăn làm chậm hấp thu Đôi thuốc kích thích niêm mạc tiêu hóa, gây viêm lt

2.1.1.1 Qua niêm mạc miệng: thuốc ngậm lưỡi

Do thuốc vào thẳng vòng tuần hoàn nên không bị dịch vị phá huỷ, không bị chuyển hóa qua gan lÇn thø nhÊt

2.1.1.2 Thuèc uèng

Thuốc qua dày qua ruột với đặc điểm sau: *ởdạ dày:

- Cã pH = 1- nên hấp thu acid yếu, bị ion hãa, nh­ aspirin, phenylbutazon, barbiturat - Nãi chung Ýt hấp thu niêm mạc mạch máu, lại chứa nhiều cholesterol, thời gian thuốc dày không lâu

- Khi đói hấp thu nhanh hơn, dễ bị kích thích *ở ruột non:

Là nơi hấp thu chủ yếu có diện tích hấp thu rộng (> 40 m2), lại tưới máu nhiều, pH

tăng dần tới base (pH từ đến 8)

- Thuèc Ýt bÞ ion hãa nh­ng nÕu không tan lipid (sulfaguanidin, streptomycin) ®­ỵc hÊp thu

- Thc mang amin bËc bị ion hóa mạnh khó hấp thu, thí dụ loại cura - Các anion sulfat SO4- - không hấp thu: MgSO

4, Na2SO4 có tác dông tÈy

2.1.1.3 Thuốc đặt trực tràng

Khi không dùng đường uống (do nôn, hôn mê, trẻ em) có ng thuốc đặt vào hậu mơn Khơng bị enzym tiêu hóa phá huỷ, khoảng 50% thuốc hấp thu qua trực tràng qua gan, chịu chuyển hóa ban đầu

Nhược điểm hấp thu khơng hồn tồn gây kích ứng niêm mạc hậu môn 2.1.2 Thuốc tiêm

dược lý học 2007 - đại học Y H ni

(sách dùng cho sinh viên hệ bác sÜ ®a khoa)

- Tiêm tĩnh mạch: thuốc hấp thu n hanh, hồn tồn, điều chỉnh liều nhanh Dùng tiêm dung dịch nước chất kích ứng khơng tiêm bắp lịng mạch nhạy cảm máu pha loãng thuốc nhanh tiêm chậm

Thuốc tan dầu, thuốc làm kết tủa thành phần máu h ay thuốc làm tan hồng cầu không tiêm mạch máu

2.1.3 Thuèc dïng ngoµi

- Thấm qua niêm mạc: thuốc bơi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, họng, âm đạo, bàng quang để điều trị chỗ Đôi khi, thuốc thấm nhanh, lại trực tiếp vào máu, không bị c ác enzym phá huỷ trình hấp thu nên có tác dụng tồn thân: ADH dạng bột xông mũi; thuốc tê (lidocain, cocain) bôi chỗ, hấp thu, gây độc tồn thân

- Qua da: thuốc thấm qua da lành Các thuốc dùng (thuốc mỡ, thuố c xoa bóp, cao dán) có tác dụng nơng chỗ để sát khuẩn, chống nấm, giảm đau

Tuy nhiên, da bị tổn thương, viêm nhiễm, bỏng thuốc hấp thu Một số chất độc dễ tan mỡ thấm qua da gây độc toàn thân (thuốc trừ sâu lân hữu cơ, chất độc công nghiệp anilin)

Giữ ẩm nơi bôi thuốc (băng ép), xoa bóp, dùng thuốc giãn mạch chỗ, dùng phương pháp ion -di (iontophoresis) làm tăng ngấm thuốc qua da

Hiện có dạng thuốc cao dán mới, làm giải phóng thuốc chậm qua da, trì đư ợc lượng thuốc ổn định máu: cao dỏn scopolamin, estrogen, nitrit

Da trẻ sơ sinh trẻ nhỏ, có lớp sừng mỏng manh, tính thấm mạnh, dễ bị kích ứng cần thận trọng sử dụng, hạn chế diện tích bôi thuốc

- Thuốc nhỏ mắt: chủ yếu tác dụng tạ i chỗ Khi thuốc chảy qua ống mũi - lệ để xuống niêm mạc mũi, thuốc hấp thu trực tiếp vào máu, gây tác dụng không mong mun

2.1.4 Các đường khác

- Qua phổi: chất khí thuốc bay hấp thu qua tế bào biểu mô phế nang, niêm mạc đường hô hấp Vì diện tích rộng (80 - 100 m2) nên hấp thu nhanh Đây ®­êng

hấp thu thải trừ thuốc mê Sự hấp thu phụ thuộc vào nồng độ thuốc mê khơng khí thở vào, thơng khí hơ hấp, độ hịa tan thuốc mê máu ( hay hệ số phân ly máu: khí)

Một số thuốc dùng dạng phun sương để điều trị chỗ (hen phế quản)

- Tiêm tuỷ sống: thường tiêm vào khoang nhện màng cứng để gây tê vùng thấp (chi dưới, khung chậu) dung dịch có tỷ trọng cao (hyperbaric solution) dịch não tuỷ 2.1.5 Thông số dược đông học hấp thu: sinh khả dụng (F)

2.1.5.1 §Þnh nghÜa:

Sinh khả dụng F (bioavailability) tỷ lệ phần trăm lượng thuốc vào vịng tuần hồn dạng cịn hoạt tính vận tốc hấp thu t huốc (biểu qua Cmaxvà Tmax) so với liều dùng Sinh khả dụng phản ánh hấp thu thuốc

dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội

(s¸ch dïng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)

- Khi thay đổi tá dược, cách bào chế thuốc làm thay đổi độ hòa tan thuốc (hoạt chất) làm thay đổi F thuốc Như vậy, dạng bào ch ế sản phẩm có sinh khả dụng khác Khái niệm tương đương sinh học (bioequivalence) dùng để so sánh F dạng bào chế khác hoạt chất: F1/F2

- Khi thay đổi cấu trúc hóa học, làm F thay đổi: Ampicilin có F = 50%

Amoxicilin (gắn thêm nhóm OH) có F = 95%

- Sự chuyển hóa thuốc qua gan lần thứ nhất, hay chuyển hóa trước vào tuần hoàn (first pass metabolism) làm giảm sinh khả dụng thuốc Song đơi thuốc qua gan lại chuyển hóa thành chất có hoạt tính nên sinh khả dụng đường uống thấp tác dụng dược lý lại khơng đường tiêm chích tĩnh mạch Thí dụ propranolol có sinh khả dụng theo đường uống 30% gan chuyển hóa thành - OH propranolol có hoạt tính propranolol

- Các yếu tố làm thay đổi F người dùng thuốc:

Thức ăn làm thay đổi pH nhu động đường tiêu hóa Tuổi (trẻ em, người già): thay đổi hoạt động enzym Tình trạng bệnh lý: táo bón, tiêu chảy, suy gan

Tương tác thuốc: hai thuốc tranh chấp nơi hấp thu làm thay đổi độ tan, độ phân ly

2.2. Sù ph©n phèi

Sau hấp thu vào máu, phần thuốc gắn vào protein huyết tương (các protein tế bào gắn thuốc), phần thuốc tự không g ắn vào protein qua thành mạch để chuyển vào mô, vào nơi tác dụng (các receptor), vào mô dự trữ, bị chuyển hóa thải trừ (H1) Giữa nồng độ thuốc tự (T) phức hợp protein - thuốc (P- T) ln có cân động:

T + P P - T

Quá trình phân phối thuốc phụ thuộc nhiều vào tuần hoàn khu vực Tuỳ theo tưới máu, thường chia thể thành gian (H2)

Gian II Gian I Gian III

Cơ quan tưới Huyết Cơ quan tưới

máu nhiều: tim, thận, tương máu hơn: mơ mỡ,

gan, n·o, phỉi da, c¬

Hình 1.4 Hệ phân phối thuốc gian Hai loại yếu tố có ảnh hưởng đến phân phối thuốc thể:

- Về phía thể: tính chất màng tế bào, màng mao mạch, số lượng vị trí gắn thuốc pH môi trường

dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội

(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)

2.2.1 Sự gắn thuốc vào protein huyết tương

2.2.1.1 Vị trí gắn: phần lớn gắn vào albumin huyết tương (các thuốc acid yếu) vào 1

glycoprotein (các thuốc base yếu) theo cách gắn thuËn nghÞch

2.2.1.2 Tỷ lệ gắn: tuỳ theo lực loại thuốc với protein huyết tương(bảng 1)

Bảng 1.3: Tỷ lệ gắn thuốc vào protein huyết tương Tỷ lệ gắn thuốc với protein huyết tương

Thuèc lµ acid yÕu Thuèc lµ base yÕu

75-100%:

Phenylbutazon, Warfarin Phenytoin Aspirin 25- 75%:

Benzylpenicilin Methotrexat Không gắn:

Ethosuximid

75- 100%: Diazepam Digitoxin Clopromazin Erythromycin 25- 75%:

Cloroquin Morphin Kh«ng g¾n:

Isoniasid Ouabain Sự gắn thuốc vào protein huyết tương phụ thuộc vào yếu tố: - Số lượng vị trí gắn thuốc protein huyết tương

- Nồng độ phân tử protein gắn thuốc - Hằng số gắn thuốc số lực gắn thuốc

2.2.1.3 ý nghĩa việc gắn thuốc vào protein huyết tương

- Lµm dƠ hÊp thu, chËm thải trừ protein máu cao nên nơi hấp thu, thuốc kéo nhanh vào mạch

dược lý học 2007 - đại học Y H ni

(sách dùng cho sinh viên hệ bác sÜ ®a khoa)

- Nồng độ thuốc tự huyết tương ngồi dịch kẽ ln trạng thái cân Khi nồng độ thuốc dịch kẽ giảm, thuốc huyết tương ra, protein gắn thuốc nhả thuốc để giữ c ân

- Nhiều thuốc gắn vào vị trí protein huyết tương, gây tranh chấp, phụ thuộc vào lực thuốc Thuốc bị đẩy khỏi protein tăng tác dụng, gây độc Thí dụ người dùng tolbutamid để điều trị đái tháo đường , đau khớp, dùng thêm phenylbutazon, phenylbutazon đẩy tolbutamid dạng tự do, gây hạ đường huyết đột ngột Có thuốc đẩy chất nội sinh, gây tình trạng nhiễm độc chất nội sinh: salicylat đẩy bilirubin, sulfamid hạ đường huyết đẩy insulin khỏi vị trí gắn với protein

- Trong điều trị, lúc đầu dùng liều công để bão hịa vị trí gắn, sau cho liều trì để ổn định tác dụng

- Trong trường hợp bệnh lý làm tăng - giảm lượng protein huyết tương (như suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, người già ), cần hiệu chỉnh liều thuốc

2.2.2 Sự phân phối lại

Thng gp vi cỏc thuc tan nhiều mỡ, có tác dụng thần kinh trung ương dùng thuốc theo đường tĩnh mạch Thí dụ điển hình tượng gây mê thiopental, thuốc tan nhiều mỡ Vì não tưới máu nhiều, nồng độ thuốc đạt tối đa não nhanh Khi ngừng tiêm, nồng độ thiopental huyết tương giảm nhanh thuốc khuếch tán vào mô, đặc biệt mô mỡ Nồng độ thuốc não giảm theo nồ ng độ thuốc huyết tương Vì khởi mê nhanh, tác dụng mê không lâu Khi cho liều thuốc bổ xung để trì mê, thuốc tích lũy nhiều mơ mỡ Từ thuốc lại giải phóng lại vào máu để tới não ngừng cho thuốc, làm cho tác dụng c thuốc trở nên kéo dài.

2.2.3 Các phân phối đặc biệt

2.2.3.1 VËn chuyển thuốc vào thần kinh trung ương

Phng thc vận chuyển: thuốc phải vượt qua "hàng rào"

- Từ mao mạch não vào mô thần kinh (hàng rào máu - não): thuốc tan nhiều lipid dễ thấm, thuốc tan nước khó vượt qua tế bào thần kinh đệm (astrocyte - tế bào hình sao) nằm sát nhau, màng đáy, ngồi nội mơ mao mạch

- Từ đám rối màng mạch vào dịch não tuỷ (hàng rào máu - màng não máu- dịch não tuỷ): hàng rào trên; thuốc cần tan mạnh lipid

- Từ dịch não tuỷ vào mô thần kinh (hàng rào dịch não tuỷ - não), thực khuếch tán thụ động

Các yếu tố định tốc độ vận chuyển thuốc vào dịch não tuỷ não giống nguyên tắc thấm qua màng sinh học, là:

- Mức độ gắn thuốc vào protein huyết tương

- Mức độ ion hóa phần thuốc tự (phụ thuộc vào pH pKa)

- Hệ số phân bố lipid/ nước phần thuốc tự khơng ion hóa (độ tan lipid)

dược lý học 2007 - đại học Y H ni

(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)

cỏc base yu) T nóo, thuốc theo chế khuếch tán thụ động, phụ thuộc chủ yếu vào độ tan lipid thuốc

Hàng rào máu - não phụ thuộc vào lứa tuổi vào trạng thái bệnh lý: trẻ sơ sinh trẻ nhỏ, lượng myelin cịn ít, cấu trúc "hàng rào" chưa đủ "chặt chẽ" nên thuốc dễ khuếch tán vào não Penicilin không qua màng não bình thường, kh i bị viêm, penicilin nhiều thuốc khác qua

Hàng rào máu não mang tính chất hàng rào lipid khơng có ống dẫn, vậy, chất tan mạnh lipid, coi khơng có hàng rào Một số vùng nhỏ não nhân bên vùng đồi, sàn não thất 4, tuyến tùng thuỳ sau tuyến n khơng có hàng rào Kết vận chuyển

- C¸c thuèc tan nhiỊu mì sÏ thÊm rÊt nhanh vµo n·o, lại không lại lâu (xin xem "sự phân phối lại")

Thuốc bị ion hóa nhiều, khó tan mỡ, khó thấm vào thần kinh trung ương: atropin sulfat, mang amin bËc 3, Ýt ion hãa, vµo TKTƯ; atropin methyl bromid, mang amin bậc 4, ion hóa mạnh, không vào TKTƯ

- Cú thể thay đổi phân phối thuốc huyết tương não thay đổi pH huyết tương: điều trị ngộ độc phenobarbital, truyền NaHCO3 để nâng pH máu (7,6) vượt lên pH dịch não tủy (7,3), làm cho nồng độ dạng ion hóa huyết tương phenobarbital tăng cao nồng độ dạng không ion hóa giảm thấp kéo dạng khơng ion hóa thuốc từ dịch não tuỷ vào máu

2.2.3.2 VËn chuyÓn thuèc qua rau thai

Phương thức

- Mao m¹ch cđa thai nhi n»m nhung mao nhúng hồ máu mẹ, máu mẹ thai nhi có "hàng rào rau thai" Tính thấm m àng mao mạch thai nhi tăng theo ti thai Sù thÊm thc cịng theo quy lt chung:

- Các thuốc tan mỡ khuếch tán thụ động: thuốc mê hơi, (protoxyd nitơ, halothan, cyclopropan), thiopental

- VËn chun tÝch cùc: c¸c acid amin, c¸c ion Ca++, Mg++.

- Thẩm bào (pinocytosis) với giọt huyết tương mẹ Kết

- Trừ thuốc tan nước có trọng lượng phân tử lớn 1000 (như dextran) amin bậc (galanin, neostigmin) không qua rau thai, nhiều thuốc vào máu thai nhi, gây nguy hiểm cho thai (phenobarbital, sulfamid, morphin), vậy, khơng nên coi có "hàng rào rau thai"

dược lý học 2007 - đại học Y Hà ni

(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ ®a khoa)

chưa đạt mức mê, điều giải thích bà mẹ ngủ mà lại đẻ đứa cịn thức

- Ngồi ra, rau thai cịn có nhiều enzym cholinesterase, monoamin oxydase, hydroxylase chuyển hóa thuốc, làm giảm tác dụng để bảo vệ thai nhi

2.2.4 Sù tÝch luü thuèc

Một số thuốc chất độc có mối liên kết chặt chẽ (thường liên kết cộng hóa trị) với số mơ thể giữ lại lâu, hàng tháng đến hàng chục nă m sau dùng thuốc, có lần: DDT gắn vào mô mỡ, tetracyclin gắn vào xương, mầm răng, As gắn vào tế bào sừng

Một số thuốc tích lũy vân tế bào mô khác với nồng độ cao máu Nếu gắn thuốc thuận nghịch thuốc lại giải phóng từ "kho dự trữ" vào máu (xin xem "sự phân phối lại") Nồng độ quinacrin tế bào gan dùng thuốc dài ngày cao nồng độ huyết tương vài trăm lần tế bào gan có trình vận chuyển tích cực kéo quinacrin vào tế bào

2.2.5 Thông số dược động học phõn phi: th tớch phõn phi (Vd)

2.2.5.1 Định nghÜa

Thể tích phân phối biểu thị thể tích biểu kiến (khơng có thực) chứa tồn lượng thuốc đã được đưa vào thể để có nồng độ nồng độ thuốc huy ết tương

D Vd = lit

Cp

D: liều lượng thuốc đưa vào thể (mg) theo đường tĩnh mạch Nếu theo đường khác phải tính đến sinh khả dụng : D  F

Cp: nồng độ thuốc huyết tương đo sau phân phối trước thải trừ Vd: thể tích khơng có thực, tính L (lít) L/ kg

Thí dụ: người nặng 60 kg, có lượng nước 36 L (60% trọng lượng thể), uống 0,5 mg (500 g) digoxin có F theo đường uống 0,7 Đo nồng độ digoxin huyết tương thấy Cp= 0,7 ng/ mL (0,0007 mg/ mL)

VËy: 0,5 0,7

Vd = = 500L hc 8,3 L/ kg 0,0007

Vd = 500L , lớn gần 14 lần lượng nước thể nên thể tích biểu kiến

2.2.5.2 NhËn xÐt vµ ý nghĩa lâm sàng

- Vd nh nht l thể tí ch huyết tương (3L 0,04L/ kg) Khơng có giới hạn cho Vd Vd lớn chứng tỏ thuốc gắn nhiều vào mô: điều trị nhiễm khuẩn xương khớp nên chọn kháng sinh thích hợp có Vd lớn

- Khi biết Vd thuốc, tính liều cần dùng để đạt nồn g độ huyết tương mong muốn: D = Vd Cp

dược lý học 2007 - đại hc Y H ni

(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)

2.3.1 Mc ớch ca chuyển hóa thuốc:

Để thải trừ chất lạ (thuốc) khỏi thể Nhưng ta biết, thuốc phân tử tan mỡ, không bị ion hóa, dễ thấm qua màng tế bào, gắn vào prot ein huyết tương giữ lại thể Muốn thải trừ, thể phải chuyển hóa thuốc cho chúng trở nên phức hợp có cực, dễ bị ion hóa, trở nên ít tan mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế bào, thế, tan nướ c, dễ bị thải trừ (qua thận, qua phân) Nếu khơng có q trình sinh chuyển hóa, số thuốc tan mỡ (như pentothal) bị giữ lại thể 100 năm !

2.3.2 Nơi chuyển hóa enzym xúc tác cho chuyển hóa: - Niêm mạc ruột: protease, lipase, decarboxylase

- HuyÕt thanh: esterase - Phæi: oxydase

- Vi khn rt: reductase, decarboxylase

- HƯ thÇn kinh trung ­¬ng: monoaminoxydase, decarboxylase

- Gan: nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết enzym tham gia chuyển hóa thuốc, trình bày

2.3.3 Các phản ứng chuyển hóa chính

Mt cht A đưa vào thể theo đường sau: - Được hấp thu thải trừ khơng biến đổ: bromid, lithi, saccharin - Chuyển hóa thành chất B (pha I), chất C (pha II) thải trừ - Chuyển hóa thành chất D ( pha II) thải trừ

ChÊt A cã thÓ có hoạt tính, sinh chất B có hoạt tính Chất C D chất hoạt tính sinh học Một chÊt mĐ A cã thĨ sinh nhiỊu chÊt chun hóa loại B C

Hấp thu Sinh chuyển hãa Th¶i trõ

Pha I Pha II

A B

A B Tan

Tan trong C C nước

dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội

(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)

Hình 1.5 Các phản ứng chuyển hóa thuốc ph ân làm pha

2.3.3.1 Các phản ứng ë pha I

Qua pha này, thuốc dạng tan mỡ trở nên có cực hơn, dễ tan nước hơn Nhưng mặt tác dụng sinh học, thuốc hoạt tính, giảm hoạt tính, đơi tăng hoạt tính, trở nên có hoạt tính

Mét sè thÝ dơ:

Oxy khư

+ Prontosil Sulfanilamid

(không hoạt tính (có hoạt tính)

"tiền thuốc")

oxy hãa

+ Phenylbutazon oxyphenbutazon

(cã ho¹t tính) (còn hoạt tính)

thuỷ phân

+ Acetylcholin Cholin + A.acetic

(cã ho¹t tÝnh) (mÊt ho¹t tÝnh)

Các phản ứng pha gồm:

- Phản ứng oxy hóa: phản ứng thường gặp, xúc tác enzym microsom gan, đặc biệt hemoprotein, cytocrom P450

- Ph¶n øng thuỷ phân enzym esterase, amidase, protease Ngoài gan, huyết mô khác (phổi, thận ) có enzym

- Phản ứng khử Ph¶n øng oxy hãa

Đây phản ứng phổ biến nhất, xúc tác enzym oxy hóa (mixed - function oxydase enzym system- mfO), thấy có nhiều microsom gan, đặc biệt họ enzym cytochrom P450

(Cyt- P450), protein màng có chứa hem (hemoprotein) khu trú lưới nội bào nhẵn tế

bào gan vài mô khác Trong thể người thấy có tới 17 typ nhiều typ cytochrom P450 tham gia chuyển hóa chất nội sinh ngoại sinh từ môi trường, thuốc Phản

ứng oxy hóa loại địi hỏi NADPH O2 theo phác đồ sau:

C¬ chÊt C¬ chÊt (R- OH)

(RH) oxy hãa

Cytochrom P450

dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội

(s¸ch dïng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)

NADPH + H+ NADP+

Phản ứng thực theo nhiều bước:

1) C¬ chÊt (thuèc , RH) phản ứng với dạng oxy hóa Cyt P450 (Fe3+) tạo thành phức hợp

RH-P450 (Fe3+)

2) Phøc hỵp RH- P450 (Fe3+) nhËn electron tõ NADPH, bị khử thành RH - P

450 (Fe2+)

3) Sau đó, phức hợp RH- P450 (Fe2+) phản ứng với phân tử oxy electron thứ từ NADPH

để tạo thành phức hợp oxy hoạt húa

4) Cuối cùng, nguyên tử oxy giải phóng, tạo H2O Còn nguyên tử oxy thứ sÏ oxy hãa

c¬ chÊt (thuèc): RH  ROH, Cyt.P450 tái tạo

Quỏ trỡnh phn ng tóm tắt sơ đồ sau:

Hình 1.6: Sơ đồ oxy hóa thuốc cytocrom P450

Ph¶n øng khư

Khư c¸c dÉn xt nitro, c¸c aldehyd, carbonyl enzym nitroreductase, azoreductase, dehydrogenase (bảng 1.4)

Phản ứng thuỷ phân

dc lý học 2007 - đại học Y Hà nội

(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)

Bảng 1.4: Các phản ứng chuyển hóa thuốc pha I

Loại phản ứng Phản ứng Thí dụ thuốc

1 Phản ứng oxy hóa

- N- mÊt alkyl

- N- oxy hãa

-Mất amin oxy hóa

Hydroxy hóa mạch thẳng

2 Ph¶n øng khư

- Azo- khư

- Nitro- khư

- Carbonyl- khư

3 Ph¶n ứng thủy phân

- Các este

RNHCH3 R- NH2 + CH2O

R- NH2  R - NHOH

OH

R- CHCH3 R- C- CH3 R- C- CH3

NH2 NH2 O + NH2

R- CH2- CH3 R- CH2- CH3

OH

RN=NR1RNH- NHR1RNH2+R1NH2

RNO2 RNORNHOHR-NH2

R- CR' R- CHR' O OH

R1COOR2 R1COOH + R2OH

Imipramin, diazepam, morphin, codein, Clorpheniramin, dapson

Diazepam, amphetamin Tolbutamid, ibuprofen, cyclosporin, midazolam

Prontosil, tartrazin

Nitrobenzen, chloramphenicol, clorazepam, dantrolen

Methadon, naloxon

Procain, succinylcholin, aspirin, clofibrat

dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội

(s¸ch dïng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)

- Các amid

RCONHR1 RCOOH + R1NH2

lidocain, indomethacin

2.3.3.2 Các phản ứng pha II

Cỏc cht qua pha đề trở thành phức hợp khơng cịn hoạt tính, tan dễ nước bị thải trừ Tuy vậy, pha này, sulfanilamid bị acetyl hóa lại trở nên khó tan nước, kết thành tinh thể ống thận, gây đái máu vô niệu

Các phản ứng pha II phản ứng liên hợp: phân tử nội sinh (acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) ghép với nhóm hóa học thuốc để tạo thành phức hợp tan mạnh nước Thông thường, phản ứng pha I tạo nhóm chức phận cần thiết cho phản ứng pha II, nhóm - OH, -COOH, -NH2, -SH

Các phản ứng chính: phản ứng liên hợp với acid glucuronic, acid sulfuric, acid amin (chủ yếu glycin), phản ứng acetyl hóa, methyl hóa Các phản ứng địi hỏi lượng chất nội sinh, l c im ca pha II

Bảng 1.5: Các ph¶n øng chÝnh tr ong chun hãa thc ë pha II Loại phản

ứng Cơ chất nộisinh Enym chuyển (vịtrí) Loại chất Thí dụ cácthuốc - Glucuro- hợp

- Glutathion-hỵp

- Glycin- hỵp

- Sulfo- hỵp

Acid UDP glucuronic Glutathion Glycin Phosphoaden osyl phosphosulfat UDP glucuronosyl transferase (microsom)

GSH-

S-transferase (dịch bào tương, microsom)

Acyl- CoA

transferase (ty thÓ)

Sulfotransferase (dịch bào tương)

Phenol, alcol, acid

carboxylic, sulfonamid

Epoxid, nhãm nitro

hydroxylamin

DÉn xt acyl-CoA cđa acid carboxylic

Phenol, alcol, c¸c amin vòng thơm Morphin, diazepam, digitoxin, acetaminophen, sulfathiazol Acid ethacrynic bromobenzen

Acid salicylic, a.benzoic, a.nicotinic, a.cholic

Estron, anilin, methyldopa, 3-OH cumarin, acetaminophen

dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội

(s¸ch dïng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)

-Methyl- hãa

- Acetyl- hãa

S- adenosyl methionin

Acetyl- CoA

Transmethylase (dịch bào tương)

N-acetyltrasferase (dịch bào tương)

Catecholamin, phenol amin, histamin

C¸c amin

adrenalin, pyridin, histamin

Sulfonamid, isoniazid, clonazepam, dapson

Ngồi ra, có số thuốc hồn tồn khơng bị chuyển hóa, hợp chất có cực cao (như acid, base mạnh), không thấm qua lớp mỡ microsom Phần lớn thải trừ nhanh nh hexamethonium, methotrexat

Một số hoạt chất cực không bị chuyển hóa: barbital, ether, halothan, dieldrin

Một thuốc bị chuyển hóa qua nhiều phản ứng xẩy lúc tiếp nối Thí dụ paracetamol bị glucuro- hợp sulfo- hợp lúc; chlorpromazin bị chuyển hóa nhân phenothiazin qua nhiều phản ứng, sau nhánh bên qua loạt phản ứng để cuối 30 chất chuyển hóa khác

2.3.4 Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc

2.3.4.1 Ti

- Trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hóa thuốc - Người cao tuổi enzym bị lão hố

2.3.4.2 Di trun

- Do xuất enzym khơng điển hình khoảng 1: 3000 người có enzym cholinesterase khơng điển hình, thuỷ phân chậm suxamethonium nên làm kéo dài tác dụng thuốc n ày

- Isoniazid (INH) bị tác dụng acetyl hóa Trong nghiên cứu, cho uống 10 mg/ kg isoniazid, sau thấy lượng isoniazid máu nhóm - 6g/ mL, nhóm khác 2,5g/ mL Nhóm đầu nhóm acetyl hóa chậm, cần giảm liều dễ độc với TKTƯ Về di truyền, thuộc nhóm acetyl hóa chậm, thấy 60% người da trắng, 40% da đen 20% da vàng Nhóm sau nhóm acetyl hóa nhanh, cần phải tăng liều, sản phẩm chuyển hóa acetyl isoniazid lại độc với gan

- Người thiếu glucose phosphat dehydrogenase (G6PD) dễ bị thiếu máu tan máu dùng phenacetin, aspirin, quinacrin, vài loại sulfamid