ĐẶT VẤN ĐỀ Sự ra đời của sinh dược học, dược động học đã mở ra một quan điểm mới trong ngành dược học nói chung và khoa học bào chế nói riêng. Sinh dược học đã gắn kết ý nghĩa “sinh học” với kỹ thuật bào chế, đánh giá chất lượng và sử dụng thuốc… Vì vậy, nhiều dạng thuốc mới có hiệu lực tốt đã ra đời và được sử dụng trong điều trị. Trên cơ sở hiểu biết về sinh học thời khắc (chronobiology), dược lý thời khắc (chronopharmacology), bệnh học thời khắc (chronopathology) đã tập trung nghiên cứu về nhịp sinh học và các chu kỳ phát triển của một số bệnh (bệnh tim mạch, hen, khớp, viêm loét dạ dày tá tràng,…88). Vì vậy, muốn nâng cao hiệu quả điều trị, phải sử dụng thuốc sát với diễn biến của bệnh. Nếu bệnh phát triển theo nhịp, thì thuốc cũng phải được cung cấp theo nhịp cho cơ thể bệnh nhân. Xuất phát từ yêu cầu trên, bào chế thời khắc (chronopharmaceutics) đã ra đời, phát triển ở nhiều nước tiên tiến trên thế giới và bất đầu được các nhà khoa học Việt Nam quan tâm. Mục tiêu và nội dung khoa học của bào chế thời khắc là nghiên cứu bào chế, sản xuất các dạng thuốc có khả năng cung cấp dược chất cho cơ thể theo nhịp diễn biến bệnh. Bào chế thời khắc chủ yếu dựa trên công nghệ bào chế thuốc giải phóng có kiểm soát và giải phóng theo chương trình. Thuốc giải phóng theo nhịp là hệ thống phân phối dược chất “đúng nơi”, “đúng thời điểm” và “đúng liều”. Dạng thuốc này phải phù hợp với nhịp sinh học của cơ thể và chu kỳ của bệnh 11. Diltiazem là dược chất có tác dụng chẹn kênh calci, làm giãn động mạch vành và mạch ngoại vi. Trong điều trị, các chế phẩm diltiazem được sử dụng để làm chậm nhịp tim, giảm co bóp cơ tim, làm chậm dẫn truyền nút nhĩ thất. Diltiazem thường được sử dụng để dự phòng và điều trị cơn đau thắt 2 ngực. Vì vậy, nếu uống viên diltiazem quy ước, sẽ gặp nhiều phiền phức về thời điểm uống thuốc. Thậm chí, nếu quên uống thuốc, thì sức khoẻ và tính mạng của bệnh nhân sẽ bị đe dọa. Hiện nay, trên thế giới, có một số hãng dược phẩm đã sản xuất viên diltiazem giải phóng theo nhịp và đã đưa vào điều trị. Nhưng các chế phẩm này chưa có trên thị trường thuốc Việt Nam. Vì vậy, để nâng cao hiệu quả dự phòng và điều trị của diltiazem đối với bệnh nhân bị cơn đau thắt ngực, luận án tiến hành đề tài: “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp” với các mục tiêu sau: 1. Bào chế được viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 60mg có thời gian tiềm tàng từ 56 giờ. 2. Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá được độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu. 3. Đánh giá được sinh khả dụng của viên nghiên cứu trên chó thực nghiệm. Để giải quyết 3 mục tiêu trên, đề tài luận án thực hiện các nội dung nghiên cứu sau: 1. Nghiên cứu xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 60 mg bằng phương pháp bao khô và bao màng. 2. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn và đánh giá độ ổn định của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp ở điều kiện thường và lão hoá cấp tốc. 3. Xây dựng và thẩm định phương pháp HPLCMSMS để định lượng diltiazem trong huyết tương chó. 4. Đánh giá sinh khả dụng của chế phẩm bào chế được so với viên nén đối chiếu Tildiem trên chó thực nghiệm.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÕNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN VĂN BẠCH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN DILTIAZEM GIẢI PHÓNG THEO NHỊP LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI - 2012 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÕNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN VĂN BẠCH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN DILTIAZEM GIẢI PHÓNG THEO NHỊP Chuyên ngành: Bào chế Mã số: 62 73 01 05 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: 1. GS.TS. Võ Xuân Minh 2. PGS.TS. Phạm Thị Minh Huệ HÀ NỘI - 2012 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Tất cả các số liệu trong luận án là trung thực và chưa công bố trong bất kỳ công trình nào. TÁC GIẢ Nguyễn Văn Bạch LỜI CÁM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: GS. TS. Võ Xuân Minh PGS. TS. Phạm Thị Minh Huệ Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cám ơn Đảng uỷ, Ban Giám đốc Học Viện Quân Y, Trung tâm Đào tạo-Nghiên cứu Dược, phòng Sau Đại học, Hệ sau Đại học đã cho phép và tạo mọi điều kiện cho tôi học tập và thực hiện luận án này. Tôi xin chân thành cám ơn TS. Nguyễn Minh Chính và các đồng chí giảng viên, kỹ thuật viên Trung tâm Đào tạo-Nghiên cứu Dược đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cám ơn TS. Nguyễn Trần Linh, CN. Vũ Tùng Lâm cùng toàn thể các thầy, cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Bộ môn Phân tích-Độc chất (Trường Đại học Dược Hà Nội) đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này Tôi xin chân thành cám ơn TS. Phùng Thị Vinh, ThS. Tạ Mạnh Hùng cùng các kiểm nghiệm viên Trung tâm Tương đương sinh học, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương. Cuối cùng, tôi xin cám ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã ủng hộ và động viên tôi trong quá trình thực hiện luận án này. Hà Nội, ngày 6 tháng 12 năm 2011 Nghiên cứu sinh Nguyễn Văn Bạch MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt và ký hiệu Danh mục các bảng Danh mục các hình ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 3 1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP 3 1.1.1. Bệnh học thời khắc 3 1.1.1.1. Bệnh hen 3 1.1.1.2. Bệnh viêm khớp 3 1.1.1.3. Bệnh tim mạch 4 1.1.1.4. Bệnh loét dạ dày - tá tràng 4 1.1.1.5. Một số bệnh khác 5 1.1.2. Bào chế thời khắc 5 1.1.2.1. Khái niệm và đặc điểm 5 1.1.2.2. Ưu, nhược điểm của thuốc giải phóng theo nhịp 6 1.1.3. Kỹ thuật bào chế thuốc giải phóng theo nhịp 6 1.1.3.1. Hệ kiểm soát thời gian 7 1.1.3.2. Hệ kiểm soát với tác nhân gây kích thích 13 1.1.3.3. Hệ kiểm soát với tác nhân điều chỉnh từ 14 bên ngoài 1.2. Diltiazem và bào chế diltiazem giải phóng theo nhịp 15 1.2.1. Diltiazem hydroclorid 15 1.2.1.1. Công thức hoá học 15 1.2.1.2. Tính chất lý, hoá 15 1.2.1.3. Phương pháp định lượng 15 1.2.1.4. Dược động học, tác dụng dược lý và chỉ định 16 1.2.1.5. Tương tác thuốc 17 1.2.1.6. Một số biệt dược kiểm soát giải phóng 17 1.2.2. Một số nghiên cứu về kỹ thuật bào chế dạng thuốc 18 giải phóng theo nhịp của diltiazem 1.2.2.1. Dạng viên nén 18 1.2.2.2. Dạng hạt và pellet 21 1.3. Tƣơng đƣơng sinh học và một số phƣơng pháp đánh 23 giá tƣơng đƣơng sinh học của chế phẩm diltiazem giải phóng theo nhịp 1.3.1. Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học 23 1.3.1.1. Đánh giá sinh khả dụng in vitro 24 1.3.1.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo 26 1.3.1.3. Đánh giá tương đương sinh học 27 1.3.2. Một số kết quả nghiên cứu sinh khả dụng và tưong 31 đương sinh học của diltiazem 1.3.2.1. Sinh khả dụng diliazem in vitro 31 1.3.2.2. Sinh khả dụng diltiazem in vivo 32 CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƢỢNG 36 VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Nguyên liệu, thiết bị và đối tƣợng nghiên cứu 36 2.1.1. Nguyên liệu 36 2.1.2. Thiết bị và dụng cụ 37 2.1.3. Thuốc đối chiếu, thuốc thử và chất chuẩn 38 2.1.4. Động vật thí nghiệm 38 2.1.5. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 38 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 39 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu bào chế 39 2.2.1.1. Bào chế viên nhân diltiazem 39 2.2.1.2. Bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 39 2.2.2. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng và độ 41 ổn định của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 2.2.2.1. Đánh giá tiêu chuẩn chất lượng 41 2.2.2.2. Phương pháp đánh giá độ ổn định 46 2.2.3. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng của viên nén 47 diltiazem giải phóng theo nhịp trên chó thực nghiệm 2.2.3.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp HPLC- 47 MS/MS để định lượng diltiazem trong huyết tương chó 2.2.3.2. Đánh giá sinh khả dụng trên chó 52 2.2.4. Công cụ tính toán số liệu, thiết kế thí nghiệm 55 và tối ưu hoá CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56 3.1. Kết quả nghiên cứu bào chế 56 3.1.1. Định lượng diltiazem bằng phương pháp quang 56 phổ UV và HPLC 3.1.1.1. Định lượng diltiazem trong môi trường hoà tan 56 3.1.1.2. Định lượng diltiazem trong viên nén giải phóng 57 theo nhịp 3.1.2. Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo 61 nhịp theo phương pháp bao khô 3.1.2.1. Khảo sát công thức viên nhân 61 3.1.2.2. Khảo sát công thức vỏ bao 65 3.1.2.3. Xây dựng công thức tối ưu 71 3.1.3. Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo 76 nhịp theo phương pháp bao màng mỏng 3.1.3.1. Khảo sát công thức viên nhân 76 3.1.3.2. Khảo sát ảnh hưởng công thức màng bao đến 80 thời gian tiềm tàng. 3.1.3.3. Tối ưu hoá công thức viên nén diltiazem giải 82 phóng theo nhịp. 3.1.3.4. Tóm tắt công thức và qui trình bào chế 89 3.2. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ 90 ổn định của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 3.2.1. Xây dựng tiêu chuẩn của viên nén diltiazem giải phóng 90 theo nhịp 3.2.1.1. Xây dựng một số chỉ tiêu chất lượng viên nén 90 diltiazem giải phóng theo nhịp 3.2.1.2. Đề xuất tiêu chuẩn chất lưọng và xây dựng tiêu 91 chuẩn cơ sở viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 60 mg 3.2.2. Nghiên cứu độ ổn định của viên nén diltiazem 91 giải phóng theo nhịp 3.2.2.1. Về hình thức 91 3.2.2.2. Về độ hoà tan 91 3.2.2.3. Về hàm lượng ditltiazem 93 3.2.2.4. Tính toán dự đoán tuổi thọ của thuốc 94 3.3. Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng 96 3.3.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng 96 diltiazem trong huyết tương chó 3.3.1.1. Xây dựng phương pháp 96 3.3.1.2. Thẩm định phương pháp 97 3.3.2. Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nén diltiazem 108 giải phóng theo nhịp trên chó. 3.3.2.1. Xác định nồng độ diltiazem trong huyết tương 108 chó sau khi uống viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp và viên nén Tildiem. 3.3.2.2. Phân tích dược động học và so sánh sinh khả 110 dụngcủa viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp với viên nén Tildiem đối chiếu CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN 115 4.1. Về nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng 115 theo nhịp 4.1.1. Về phương pháp bao khô 115 4.1.2. Về phương pháp bao màng mỏng 117 4.2. Về nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn 121 định của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 4.2.1. Về nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn của viên nén 121 diltiazem giải phóng theo nhịp. 4.2.2. Về đánh giá độ ổn định của viên nén 124 4.3. Về nghiên cứu sinh khả dụng viên nén diltiazem giải 126 phóng theo nhịp 4.3.1. Về xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng 126 diltiazem trong huyết tương chó 4.3.2. Về nghiên cứu sinh khả dụng invivo của viên nén 130 diltiazem giải phóng theo nhịp trên chó KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 134 NHỮNG CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN TỚI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 1 AUC : Diện tích dưới đường cong (Area Under Curve) 2 AUMC : Diện tích dưới đường cong nồng độ x thời gian - thời gian (Area Under Moment Curve) 3 CA : Cellulose acetat 4 CAP : Cellulose acetat phtalat 5 C max : Nồng độ cực đại trong máu (Maximum Plasma Concentration) 6 DC : Dược chất 7 DĐH : Dược động học 8 DĐVN : Dược điển Việt Nam 9 DEP : Diethyl phtalat 10 DIL : Diltiazem 11 EC : Ethyl cellulose 12 FDA : Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm (Food and Drug Administration) 13 GPTN : Giải phóng theo nhịp 14 HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid Chromatography) 15 HPLC-MS/MS : Sắc ký lỏng hiệu năng cao – Ghép nối khối phổ (High Performance Liquid Chromatography tandem Mass Spectrophotometry) 16 HPMC : Hydroxypropyl methyl cellulose 17 HQC : Mẫu kiểm chứng giới hạn trên (High Quality Control sample) 18 KLMB : Khối lượng màng bao 19 L-HPC : Low hydroxy propyl cellulose 20 LLOQ : Giới hạn định lượng thấp nhất (Lower Limit Of Quantification) 21 LQC : Mẫu kiểm chứng giới hạn dưới (Lower Quality Control sample) 22 MQC : Mẫu kiểm chứng giữa giới hạn dưới và trên (Middle Quality Control sample) 23 MRT : Thời gian lưu trung bình (Mean Retention Time) 24 NaCMC : Natri carboxymethyl cellulose 25 PVP : Polyvinyl pyrolidon 26 RSD : Độ lệch chuẩn tương đối (Relative standard deviation) 27 S/N : Tỷ lệ tín hiệu/nhiễu (Signal To Noise) 28 SD : Độ lệch chuẩn (Standard deviation) 29 SKD : Sinh khả dụng (Biological availability) 30 SSG : Natri starch glycolat 31 TD : Tá dược 32 T lag : Thời gian tiềm tàng (Lag time) 33 T max : Thời điểm đạt được nồng độ cực đại (Time point of maximum plasma concentration) 34 USP : Dược điển Mỹ 35 WHO : Tổ chức y tế thế giới 36 X : Giá trị trung bình [...]... xuất viên diltiazem giải phóng theo nhịp và đã đưa vào điều trị Nhưng các chế phẩm này chưa có trên thị trường thuốc Việt Nam Vì vậy, để nâng cao hiệu quả dự phòng và điều trị của diltiazem đối với bệnh nhân bị cơn đau thắt ngực, luận án tiến hành đề tài: Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp với các mục tiêu sau: 1 Bào chế được viên nén diltiazem giải. .. diltiazem giải phóng theo nhịp 60mg có thời gian tiềm tàng từ 5-6 giờ 2 Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá được độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu 3 Đánh giá được sinh khả dụng của viên nghiên cứu trên chó thực nghiệm Để giải quyết 3 mục tiêu trên, đề tài luận án thực hiện các nội dung nghiên cứu sau: 1 Nghiên cứu xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 60 mg... khô và bao màng 2 Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn và đánh giá độ ổn định của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp ở điều kiện thường và lão hoá cấp tốc 3 Xây dựng và thẩm định phương pháp HPLC-MS/MS để định lượng diltiazem trong huyết tương chó 4 Đánh giá sinh khả dụng của chế phẩm bào chế được so với viên nén đối chiếu Tildiem trên chó thực nghiệm 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.1 THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP... diễn biến bệnh Bào chế thời khắc chủ yếu dựa trên công nghệ bào chế thuốc giải phóng có kiểm soát và giải phóng theo chương trình Thuốc giải phóng theo nhịp là hệ thống phân phối dược chất “đúng nơi”, “đúng thời điểm” và “đúng liều” Dạng thuốc này phải phù hợp với nhịp sinh học của cơ thể và chu kỳ của bệnh [11] Diltiazem là dược chất có tác dụng chẹn kênh calci, làm giãn động mạch vành và mạch ngoại... này phù hợp với chu kỳ sinh học của cơ thể và chu kỳ của bệnh [11], [104] Đặc điểm giải phóng dược chất của dạng thuốc giải phóng theo nhịp được trình bày ở hình 1.1 Tỷ lệ (%) dược chất được giải phóng Thời gian tiềm tàng Thời gian Hình 1.1: Đặc điểm giải phóng dược chất của thuốc giải phóng theo nhịp 6 - A: Dược chất giải phóng hoàn toàn sau pha tiềm tàng - B: Dược chất giải phóng nhanh sau pha tiềm... tác dụng kéo dài như: viên nang Herbessser R 100mg và 200mg (Nhật Bản), Kaizem-CD 90mg, 120mg và Dilzem SR 90mg (Ấn độ), Diltahexal retard 90mg (Đức) 1.2.2 Một số nghiên cứu về kỹ thuật bào chế dạng thuốc giải phóng theo nhịp của diltiazem 1.2.2.1 Dạng viên nén * Ishino R và cộng sự [58] đã bào chế viên DIL GPTN theo phương pháp bao khô Thành phần màng bao gồm: PVC, PEG và dầu hydrogen hoá Đánh giá. .. stearat và titan dioxyd Kết quả nghiên cứu cho thấy: Khi thử độ hoà tan, sau 1 giờ, các viên không bao đã bắt đầu giải phóng DIL Đối với các viên bao khô, DIL chỉ giải phóng sau một Tlag Với các viên sử dụng màng bao theo cơ chế ăn mòn, viên nhân chỉ giải phóng DIL khi màng bao hoà tan từ từ Viên bao khô với màng bao theo cơ chế ăn mòn có động học giải phóng giống như viên nhân, nhưng kéo dài giải phóng. .. rõ rệt về Tmax (viên qui ước là 3,1 giờ còn viên GPTN là 8 giờ) Điều này chứng tỏ viên GPTN đã kéo dài Tlag , nhưng tốc độ giải phóng DIL vẫn không giảm SKD của viên GPTN tương đương với viên qui ước 20 * Fukui E và cộng sự [38] đã nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến Tlag và tốc độ giải phóng của viên DIL GPTN theo cơ chế hòa tan viên nhân Kết quả nghiên cứu cho thấy: Tất cả các viên nén bao khô đều... vitro của viên L3 là 3 giờ và L6 là 6 giờ Tlag in vivo của L3 là 3,5±0,3 giờ; còn của L6 là 4,3±0,2 giờ Viên nhân không có Tlag Giá trị của Cmax viên nhân cao hơn so với viên bao Tmax trung bình của L3 và L6 là 5,5 giờ và 7 giờ Trong khi đó, Tmax của viên nhân là 1giờ * Conte U và cộng sự [27] đã bào chế viên GPTN theo phương pháp bao khô Thành phần viên nhân gồm có DIL, lactose, dầu hydrogen hóa, PVP và. .. trong nước) và nhân chứa TD gây vỡ màng (như: TD sinh khí, TD trương nở, TD thẩm thấu) * Đặc điểm giải phóng: Bản chất và thành phần màng bao ảnh hưởng nhiều đến Tlag và tốc độ giải phóng của DC Tốc độ giải phóng DC sau khi vỡ màng chủ yếu phụ thuộc vào TD rã của viên nhân * Một số nghiên cứu theo mô hình này: - Với tác nhân gây vỡ màng là TD trương nở, trong nghiên cứu của mình, Bussemmer T và cộng sự . hành đề tài: Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp với các mục tiêu sau: 1. Bào chế được viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 60mg có. đánh giá độ ổn 121 định của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 4.2.1. Về nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn của viên nén 121 diltiazem giải phóng theo nhịp. 4.2.2. Về đánh giá độ ổn định của. giải phóng theo nhịp 1.3.1. Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học 23 1.3.1.1. Đánh giá sinh khả dụng in vitro 24 1.3.1.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo 26 1.3.1.3. Đánh giá tương