Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÕNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN VĂN BẠCH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN DILTIAZEM GIẢI PHÓNG THEO NHỊP LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI - 2012 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÕNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN VĂN BẠCH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN DILTIAZEM GIẢI PHÓNG THEO NHỊP Chuyên ngành: Mã số: Bào chế 62 73 01 05 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS.TS Võ Xuân Minh PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ HÀ NỘI - 2012 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án cơng trình nghiên cứu riêng Tất số liệu luận án trung thực chưa công bố công trình TÁC GIẢ Nguyễn Văn Bạch LỜI CÁM ƠN Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới: GS TS Võ Xuân Minh PGS TS Phạm Thị Minh Huệ Những người thầy tận tình hướng dẫn hết lịng giúp đỡ tơi hồn thành luận án Tôi xin chân thành cám ơn Đảng uỷ, Ban Giám đốc Học Viện Quân Y, Trung tâm Đào tạo-Nghiên cứu Dược, phòng Sau Đại học, Hệ sau Đại học cho phép tạo điều kiện cho học tập thực luận án Tôi xin chân thành cám ơn TS Nguyễn Minh Chính đồng chí giảng viên, kỹ thuật viên Trung tâm Đào tạo-Nghiên cứu Dược nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Tôi xin chân thành cám ơn TS Nguyễn Trần Linh, CN Vũ Tùng Lâm toàn thể thầy, cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Bộ mơn Phân tích-Độc chất (Trường Đại học Dược Hà Nội) nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Tơi xin chân thành cám ơn TS Phùng Thị Vinh, ThS Tạ Mạnh Hùng kiểm nghiệm viên Trung tâm Tương đương sinh học, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương Cuối cùng, tơi xin cám ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp ủng hộ động viên trình thực luận án Hà Nội, ngày tháng 12 năm 2011 Nghiên cứu sinh Nguyễn Văn Bạch MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt ký hiệu Danh mục bảng Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP 1.1.1 Bệnh học thời khắc 1.1.1.1 Bệnh hen 1.1.1.2 Bệnh viêm khớp 1.1.1.3 Bệnh tim mạch 1.1.1.4 Bệnh loét dày - tá tràng 1.1.1.5 Một số bệnh khác 1.1.2 Bào chế thời khắc 1.1.2.1 Khái niệm đặc điểm 1.1.2.2 Ưu, nhược điểm thuốc giải phóng theo nhịp 1.1.3 Kỹ thuật bào chế thuốc giải phóng theo nhịp 1.1.3.1 Hệ kiểm soát thời gian 1.1.3.2 Hệ kiểm sốt với tác nhân gây kích thích 1.1.3.3 Hệ kiểm sốt với tác nhân điều chỉnh từ bên ngồi 1.2 Diltiazem bào chế diltiazem giải phóng theo nhịp 1.2.1 Diltiazem hydroclorid 1.2.1.1 Cơng thức hố học 1.2.1.2 Tính chất lý, hoá 1.2.1.3 Phương pháp định lượng 1.2.1.4 Dược động học, tác dụng dược lý định 1.2.1.5 Tương tác thuốc 1.2.1.6 Một số biệt dược kiểm soát giải phóng 1.2.2 Một số nghiên cứu kỹ thuật bào chế dạng thuốc giải phóng theo nhịp diltiazem 1.2.2.1 Dạng viên nén 1.2.2.2 Dạng hạt pellet 1.3 Tƣơng đƣơng sinh học số phƣơng pháp đánh giá tƣơng đƣơng sinh học chế phẩm diltiazem 3 3 4 5 6 13 14 15 15 15 15 15 16 17 17 18 18 21 23 giải phóng theo nhịp 1.3.1 Đánh giá sinh khả dụng tương đương sinh học 1.3.1.1 Đánh giá sinh khả dụng in vitro 1.3.1.2 Đánh giá sinh khả dụng in vivo 1.3.1.3 Đánh giá tương đương sinh học 1.3.2 Một số kết nghiên cứu sinh khả dụng tưong đương sinh học diltiazem 1.3.2.1 Sinh khả dụng diliazem in vitro 1.3.2.2 Sinh khả dụng diltiazem in vivo CHƢƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu, thiết bị đối tƣợng nghiên cứu 2.1.1 Nguyên liệu 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 2.1.3 Thuốc đối chiếu, thuốc thử chất chuẩn 2.1.4 Động vật thí nghiệm 2.1.5 Địa điểm thời gian nghiên cứu 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu bào chế 2.2.1.1 Bào chế viên nhân diltiazem 2.2.1.2 Bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 2.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng độ ổn định viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 2.2.2.1 Đánh giá tiêu chuẩn chất lượng 2.2.2.2 Phương pháp đánh giá độ ổn định 2.2.3 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp chó thực nghiệm 2.2.3.1 Xây dựng thẩm định phương pháp HPLCMS/MS để định lượng diltiazem huyết tương chó 2.2.3.2 Đánh giá sinh khả dụng chó 2.2.4 Cơng cụ tính tốn số liệu, thiết kế thí nghiệm tối ưu hoá CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Kết nghiên cứu bào chế 3.1.1 Định lượng diltiazem phương pháp quang phổ UV HPLC 3.1.1.1 Định lượng diltiazem mơi trường hồ tan 3.1.1.2 Định lượng diltiazem viên nén giải phóng theo nhịp 23 24 26 27 31 31 32 36 36 36 37 38 38 38 39 39 39 39 41 41 46 47 47 52 55 56 56 56 56 57 3.2 3.3 3.1.2 Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo 61 nhịp theo phương pháp bao khô 3.1.2.1 Khảo sát công thức viên nhân 61 3.1.2.2 Khảo sát công thức vỏ bao 65 3.1.2.3 Xây dựng công thức tối ưu 71 3.1.3 Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo 76 nhịp theo phương pháp bao màng mỏng 3.1.3.1 Khảo sát công thức viên nhân 76 3.1.3.2 Khảo sát ảnh hưởng công thức màng bao đến 80 thời gian tiềm tàng 3.1.3.3 Tối ưu hố cơng thức viên nén diltiazem giải 82 phóng theo nhịp 3.1.3.4 Tóm tắt cơng thức qui trình bào chế 89 Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn sở đánh giá độ 90 ổn định viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 3.2.1 Xây dựng tiêu chuẩn viên nén diltiazem giải phóng 90 theo nhịp 3.2.1.1 Xây dựng số tiêu chất lượng viên nén 90 diltiazem giải phóng theo nhịp 3.2.1.2 Đề xuất tiêu chuẩn chất lưọng xây dựng tiêu 91 chuẩn sở viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 60 mg 3.2.2 Nghiên cứu độ ổn định viên nén diltiazem 91 giải phóng theo nhịp 3.2.2.1 Về hình thức 91 3.2.2.2 Về độ hoà tan 91 3.2.2.3 Về hàm lượng ditltiazem 93 3.2.2.4 Tính tốn dự đốn tuổi thọ thuốc 94 Kết nghiên cứu sinh khả dụng 96 3.3.1 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng 96 diltiazem huyết tương chó 3.3.1.1 Xây dựng phương pháp 96 3.3.1.2 Thẩm định phương pháp 97 3.3.2 Kết đánh giá sinh khả dụng viên nén diltiazem 108 giải phóng theo nhịp chó 3.3.2.1 Xác định nồng độ diltiazem huyết tương 108 chó sau uống viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp viên nén Tildiem 3.3.2.2 Phân tích dược động học so sánh sinh khả 110 dụngcủa viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp với viên nén Tildiem đối chiếu CHƢƠNG BÀN LUẬN 4.1 Về nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 4.1.1 Về phương pháp bao khô 4.1.2 Về phương pháp bao màng mỏng 4.2 Về nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn sở đánh giá độ ổn định viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 4.2.1 Về nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 4.2.2 Về đánh giá độ ổn định viên nén 4.3 Về nghiên cứu sinh khả dụng viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 4.3.1 Về xây dựng thẩm định phương pháp định lượng diltiazem huyết tương chó 4.3.2 Về nghiên cứu sinh khả dụng invivo viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp chó KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ NHỮNG CƠNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN TỚI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 115 115 115 117 121 121 124 126 126 130 134 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết tắt AUC AUMC CA CAP Cmax 10 11 12 DC DĐH DĐVN DEP DIL EC FDA 13 14 GPTN HPLC 15 HPLC-MS/MS 16 17 HPMC HQC 18 19 20 KLMB L-HPC LLOQ 21 LQC 22 MQC 23 24 25 MRT NaCMC PVP Phần viết đầy đủ : Diện tích đường cong (Area Under Curve) : Diện tích đường cong nồng độ x thời gian thời gian (Area Under Moment Curve) : Cellulose acetat : Cellulose acetat phtalat : Nồng độ cực đại máu (Maximum Plasma Concentration) : Dược chất : Dược động học : Dược điển Việt Nam : Diethyl phtalat : Diltiazem : Ethyl cellulose : Cơ quan quản lý thuốc thực phẩm (Food and Drug Administration) : Giải phóng theo nhịp : Sắc ký lỏng hiệu cao (High Performance Liquid Chromatography) : Sắc ký lỏng hiệu cao – Ghép nối khối phổ (High Performance Liquid Chromatography tandem Mass Spectrophotometry) : Hydroxypropyl methyl cellulose : Mẫu kiểm chứng giới hạn (High Quality Control sample) : Khối lượng màng bao : Low hydroxy propyl cellulose : Giới hạn định lượng thấp (Lower Limit Of Quantification) : Mẫu kiểm chứng giới hạn (Lower Quality Control sample) : Mẫu kiểm chứng giới hạn (Middle Quality Control sample) : Thời gian lưu trung bình (Mean Retention Time) : Natri carboxymethyl cellulose : Polyvinyl pyrolidon 26 RSD 27 28 29 30 31 32 33 S/N SD SKD SSG TD Tlag Tmax 34 35 36 USP WHO X : Độ lệch chuẩn tương đối (Relative standard deviation) : Tỷ lệ tín hiệu/nhiễu (Signal To Noise) : Độ lệch chuẩn (Standard deviation) : Sinh khả dụng (Biological availability) : Natri starch glycolat : Tá dược : Thời gian tiềm tàng (Lag time) : Thời điểm đạt nồng độ cực đại (Time point of maximum plasma concentration) : Dược điển Mỹ : Tổ chức y tế giới : Giá trị trung bình CT3 4,52±0,37 CT4 5,25±0,41 CT5 5,25±0,32 CT6 4,52±0,37 CT7 2,11±0,34 CT8 4,11±0,21 CT9 4,52±0,37 CT10 6,75±0,12 CT11 4,52±0,37 CT12 2,75±0,12 CT13 3,00±0,26 CT14 1,03±0,12 CT15 4,52±0,37 4,17 12,83 35,72 66,86 82,33 ±2,73 ±3,71 ±4,62 ±3,19 ±2,12 4,53 16,21 50,64 76,13 88,92 ±3,73 ±2,12 ±3,65 ±4,52 ±3,22 4,07 15,83 28,64 45,69 ±1,94 ±3,21 ±4,55 4,17 12,83 ±2,73 100 100 100 100 59,62 67,23 82,31 ±2,12 ±3,26 ±4,52 ±5,08 35,72 66,86 82,33 ±3,71 ±4,62 ±3,19 ±2,12 100 100 6,27 19,84 43,62 83,57 97,36 ±2,84 ±4,19 ±5,01 ±4,22 ±1,21 100 100 3,26 18,43 55,49 81,23 ±1,12 ±0,28 ±3,17 ±3,61 100 100 4,17 12,83 35,72 66,86 82,33 ±2,73 ±3,71 ±4,62 ±3,19 ±2,12 100 100 5,82 8,54 19,82 37,64 49,96 68,28 77,93 ±3,74 ±2,73 ±3,17 ±3,23 ±4,91 ±2,76 ±4,19 4,17 12,83 35,72 66,86 82,33 ±2,73 ±3,71 ±4,62 ±3,19 ±2,12 100 100 7,31 12,53 58,45 70,21 88,92 95,71 ±2,63 ±3,28 ±4,04 ±1,28 ±2,74 ±5,05 6,36 15,73 60,39 84,04 92,79 97,72 ±4,15 ±1,02 ±2,61 ±4,27 ±5,11 ±3,29 7,12 11,64 64,37 83,62 96,01 ±1,53 ±3,16 ±4,22 ±2,17 ±3,32 4,17 12,83 35,72 66,86 82,33 ±2,73 ±3,71 ±4,62 ±3,19 ±2,12 100 100 100 100 100 100 100 CT16 1,03±0,12 CT17 15,51±0,12 7,12 11,64 64,37 83,62 96,01 ±1,53 ±3,16 ±4,22 ±2,17 ±3,32 5,62 16,75 56,92 82,83 ±3,18 ±4,17 ±3,72 ±5,02 100 100 100 100 100 Phụ lục 4: Qui trình bào chế viên nén Dil GPTN 60 mg theo phƣơng pháp bao màng mỏng Chƣơng I ĐẶC ĐIỂM THÀNH PHẨM Tên thành phẩm: Viên nén DIL GPTN 60 mg Công thức định mức Bảng PL1 Công thức bào chế viên nén DIL GPTN STT Tên nguyên phụ liệu Số lượng cho viên Số lượng cho mẻ 3000 viên Diltiazem hydroclorid 60,00 mg 180,00 g L HPC 100,00 mg 300,00 g Lactose 90,00 mg 270,00 g Talc 2,50 mg 7,50 g Magnesi stearat 2,50 mg 7,50 g Dung dịch PVP 5% 0,25 ml 750 ml EtOH 96% EC 47,70 mg 143,10 g HPMC E15 2,00 mg 6,00 g DEP 9,10 mg 27,30 g 10 TiO2 2,00 mg 6,00 g 11 Magnesi stearat 2,00 mg 6,00 g 12 Ethanol 96% ml 3000 ml 13 Khối lượng màng bao 20,57 mg 61,71 g Cảm quan: Viên nén bao phim, bề mặt nhẵn, màu trắng ngà Độ đồng khối lƣợng: Khối lượng viên chênh lệch so với khối lượng trung bình < ±5 % Độ đồng hàm lƣợng: Hàm lượng diltiazem hydroclorid viên chứa từ 85115% so với hàm lượng trung bình viên Định tính: Phải thể phép thử định tính diltiazem hydroclorid Định lƣợng: Hàm lượng diltiazem hydroclorid phải đạt từ 90,0-110,0% so với lượng ghi nhãn, tính theo khối lượng trung bình viên Độ hồ tan: Lượng diltiazem hydroclorid giải phóng mốc thời gian so với lượng nghi nhãn phải đạt sau: Thời gian giờ Hạn dùng: 24 tháng Giới hạn ≤ 10 % ≥ 80 % 10 Công dụng: Được sử dụng để dự phòng điều trị đau thắt ngực, kể đau thắt ngực Prinzmetal, điều trị cao huyết áp, điều trị loạn nhịp tim 11 Liều dùng: Theo dẫn bác sỹ 12 Chống định: 13 Bảo quản: Để nơi khô ráo, tránh ánh sáng 14 Nhãn: Đúng qui chế Chƣơng II ĐẶC ĐIỂM NGUYÊN PHỤ LIỆU Bảng PL2 Đặc điểm nguyên phụ liệu STT Nguyên liệu Tiêu chuẩn Diltiazem hydroclorid BP 2005 Lactose USP 28 L-HPC USP 28 Ethyl cellulose N10 BP 2005 HPMC E15 USP 28 PVP K30 BP 2005 Magnesi stearat USP 28 Titan dioxyd EP 2000 DEP BP 2005 10 Ethanol 96% DĐVN IV 11 Talc USP 28 Chƣơng III: THIẾT BỊ - Máy nhào trộn ERWEKA (Đức) - Máy xát hạt ERWEKA (Đức) - Tủ sấy Memmert ULM - 2001 (Đức) - Máy dập viên tâm sai Krosh (Đức) - Nồi bao viên ERWEKA (Đức) Chƣơng IV: SƠ ĐỒ CÁC GIAI ĐOẠN BÀO CHẾ Diltiazem HCl L-HPC Lactose Trộn 15 phút Dung dịch PVP 5%/EtOH 96% Rây mm Rây 0,8 mm Nhào ẩm, ủ 30 phút Xát hạt Sấy 50-600C EC, HPMC, DEP Sửa hạt Hoà tan EtOH 96% Phân tán TiO2, magnesi stearat Hạt có độ ẩm < 4% Talc:Magnesi stearat Đường kính: mm Khối lượng: 250mg Độ cứng: ± 0,5 kP Trộn tá dược trơn Lọc qua rây 125 µm Dập viên Bao Viên Độ nghiêng: 30-400 Tốc độ quay: 30-40 v/ ph Nhiệt độ: 50-600 Tốc độ phun dịch 8-10 ml/ph Sấy 50-60°C/30 phút Viên DIL GPTN Kiểm nghiệm thành phẩm Chƣơng V: MƠ TẢ QUI TRÌNH BÀO CHẾ Giai đoạn 1: Bào chế viên nhân diltiazem theo phƣơng pháp xát hạt ƣớt - Nghiền TD DIL, L-HPC, lactose, rây qua rây 0,315mm - Cân nguyên liệu theo công thức trên, riêng DIL hiệu chỉnh hàm lượng 100% theo kết ghi phiếu kiểm nghiệm - Trộn bột kép: Trong máy trộn hành tinh, tốc độ 50 vòng/phút - Pha chế tá dược dính: Hồ tan PVP ethanol 96% để thu dung dịch 5% (w/v) - Nhào ẩm: Trong máy trộn hành tinh, cho từ từ lượng ml dung dịch PVP 5% ethanol 96% vào khối bột kép, tốc độ 50 vòng/20 phút - Ủ khối bột 30 phút - Xát hạt qua rây có kích thước 1,00 mm - Sấy tủ sấy: 50-60°C/40 phút, đến độ ẩm hạt nhỏ 4% (trong trình sấy tiến hành đảo sửa hạt qua rây 1,00 mm) - Hạt khô trộn với 2% TD trơn (talc:magnesi stearat) - Dập viên với khối lượng viên 250mg, chày cối lõm đường kính mm, lực gây vỡ viên 8±0,5 kP - Kiểm nghiệm bán thành phẩm Giai đoạn 2: Bào chế viên nén DIL GPTN * Pha chế dịch bao: - EC HPMC ngâm trương nở lượng vừa đủ ethanol 96%, thêm DEP vào dung dịch trên, khuấy máy khuấy từ - TiO2 magnesi stearat nghiền mịn, rây qua rây 180, trộn thành bột kép phân tán thành hỗn dịch ethanol 96% - Sau đó, phối hợp vào dung dịch HPMC EC Thêm ethanol 96% vừa đủ Khuấy máy khuấy từ 30 phút - Lọc hỗn dịch thu qua rây 0,125mm, thu dịch bao * Tiến hành bao: Bằng nồi bao truyền thống với thống số kỹ thuật sau: + Góc nghiêng nồi bao : 30 - 400 + Tốc độ quay : 30 - 40 vòng/ phút + Nhiệt độ sấy : 50 - 600 C + Tốc độ phun dịch : - 10ml/phút + Áp lực vòi phun : 1,5 bar + Đường kính vịi phun : 1,5 mm Sau phun hết dịch bao, cho máy tiếp tục hoạt động 20 phút lấy viên Sấy viên 50-60°C 30 phút để ổn định nhiệt độ phịng ngày Sau đó, kiểm nghiệm thành phẩm * Đóng gói: - Ép vỉ: 10 viên/1 vỉ cứng, vỉ/1 hộp carton - Hoặc đóng vào lọ PE: 100 viên/lọ, nút kín, dán nhãn - Kiểm nghiệm thành phẩm Chƣơng VI: PHƢƠNG PHÁP KIỂM SỐT KIỂM NGHIỆM Bảng PL3 Kiểm sốt, kiểm nghiệm Cơng đoạn bào chế Nguyên phụ liệu Cân nguyên liệu Trộn bột kép Chế tá dược dính lỏng Nhào ẩm, ủ ẩm Xát hạt Sấy hạt Sửa hạt Dập viên Kiểm nghiệm bán thành phẩm Pha chế dịch bao Bao kiểm sốt giải phóng Kiểm nghiệm thành phẩm Đóng gói Kiểm nghiệm thành phẩm Nội dung kiểm tra Chất lượng Cân đủ, cân nguyên liệu Độ đồng khối bột Đúng qui trình Đúng qui trình Đúng qui trình, chất lượng hạt Nhiệt độ sấy, thời gian sấy, độ ẩm hạt Kích thước hạt Khối lượng viên, lực gây vỡ viên Đạt tiêu chuẩn Đúng qui trình Đúng qui trình, khối lượng màng bao Đạt tiêu chuẩn Số luợng đơn vị đóng gói, NSX, HD, Nhãn qui chế Đạt tiêu chuẩn Chƣơng VII: DƢ PHẨM - PHẾ PHẨM Dư phẩm, phế phẩm sau mẻ bào chế lại thu hồi, ghi nhãn, bảo quản nơi qui định để chờ giải Chƣơng VIII: CÁC HỒ SƠ LÀM VIỆC CẦN THIẾT DĐVN IV Dược điển Anh 2005 Dược điểm Mỹ 28 Các hồ sơ, nội qui khác có liên quan Chƣơng IX: BỔ SUNG QUI TRÌNH Phụ lục 5: Tiêu chuẩn sở viên nén DIL GPTN 60 mg Phụ lục 6: Phiếu kiểm nghiệm Phụ lục 7: Sắc ký đồ mẫu chuẩn, mẫu thử thời điểm ban đầu mẫu thử sau tháng điều kiện lão hoá cấp tốc, 18 tháng điều kiện thƣờng 0.04 0.02 3.905 0.01 Diltiazem AU 0.03 0.00 Minutes S Hình PL 7.1: Sắc ký đồ diltiazem hydroclorid (ban đầu) 0.04 AU 0.03 0.02 Diltiazem 3.907 0.01 0.00 Minutes Hình PL 7.2: Sắc ký đồ diltiazem hydroclorid chế phẩm (ban đầu) 0.04 AU 0.03 0.02 Diltiazem 3.945 0.01 0.00 Minutes Hình PL 7.3: Sắc ký đồ diltiazem hydroclorid chế phẩm (sau tháng điều kiện lão hoá cấp tốc) 0.05 0.04 AU 0.03 0.02 3.940 0.01 Diltiazem 0.00 -0.01 Minutes Hình PL 7.4: Sắc ký đồ diltiazem hydroclorid chế phẩm (sau 18 tháng bảo quản điều kiện thường) Phụ lục 8: Phân tích phƣơng sai với biến phụ thuộc: ln[AUC0-∞] , ln[Cmax] ln[MRT] Nguồn biến thiên Bậc tự (df) Tổng bình phƣơng Trung bình bình F P 0,2701 0,4090 0,6212 0,0109 0,630687 0,796160 0,474669 0,921833 phƣơng Biến phụ thuộc ln[AUC0-] Trình tự thử 0,010208 0,0102 ĐVTN 0,151167 0,0378 Giai đoạn 0,057408 0,0574 Thuốc 0,001008 0,0010 Sai số 0,369633 0,0158 Tổng cộng 11 0,589425 Căn bậc trung bình 0,1256 bình phương sai số Biến phụ thuộc ln[Cmax] Trình tự thử 0,0003 0,0003 ĐVTN 0,0958 0,0240 Giai đoạn 0,008533 0,0085 Thuốc (mẫu) 0,000133 0,0001 Sai số 0,052933 0,0132 Tổng cộng 11 0,1577 Căn bậc trung bình bình 0,1149 phương sai số Biến phụ thuộc ln[MRT] Trình tự thử 0,0675 0,0675 ĐVTN 0,062967 0,0157 Giai đoạn 0,004033 0,004 Thuốc (mẫu) 0,625633 0,6256 Sai số 0,048033 0,0120 Tổng cộng 11 0,808167 Căn bậc trung bình 0,1095 bình phương sai số 0,0125 1,8098 0,6448 0,0101 0,916278 0,289820 0,466967 0,924875 4,288 1,3109 0,3359 52,1 0,107140 0,399703 0,593292 0,001954 Phụ lục 9: Các thơng số dùng phân tích khoảng tin cậy 90% giá trị trung bình ln[AUC0] , ln[Cmax] ln[MRT] viên nén DIL GPTN viên nén Tildiem Số liệu T R /T -R/ Độ tự t(0,05; 4) Căn bậc trung bình bình phương sai số lnAUC0- 7,516 7,498 0,018 2,78 0,3039 lnCmax lnMRT 5,588 2,53 5,582 2,07 0,006 0,46 4 2,78 2,78 0,1149 0,1095 Phụ lục 10: Các thông số dƣợc động học chó sau uống thuốc thử thuốc chứng chuyển qua logarit ĐVTN X ±SD lnAUC0- (ng/ml.h) Đối Thư‘ chiếu 7,57 7,80 7,56 7,07 7,54 7,33 7,34 7,63 7,3 7,80 7,79 7,36 7,516 7,498 ±0,18 ±0.29 lnMRT (ng/ml.h) Đối Đối Thư‘ Thư‘ chiếu chiếu 5,65 5,80 2,39 2,07 5,62 5,38 2,46 1,97 5,56 5,47 2,46 2,01 5,44 5,54 2,67 2,37 5,55 5,68 2,56 2,08 5,71 5,62 2,64 1,94 5,588 5,582 2,53 2,07 ±0,09 ±0,15 ±0,11 ±0,15 lnCmax (h) ... luận án tiến hành đề tài: ? ?Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp? ?? với mục tiêu sau: Bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 60mg có thời gian tiềm... nghiên cứu 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu bào chế 2.2.1.1 Bào chế viên nhân diltiazem 2.2.1.2 Bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 2.2.2 Phương pháp đánh giá. .. viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 2.2.2.1 Đánh giá tiêu chuẩn chất lượng 2.2.2.2 Phương pháp đánh giá độ ổn định 2.2.3 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng viên nén diltiazem giải phóng theo