Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp

B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO B ộ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC • • Dược HÀ NỘI • • TRẦN THỊ THANH TÚ NGHIÊN CỬU BÀO CHế VIÊN NÉN DILTIAZEM GIẢI PHÓNG THEO NHỊP LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC • • • • Chun ngành: Cơng nghệ dược phẩm & Bào chế Mã số: 60 73 01 Người hướng dẫn: GS.TS Võ Xuân Minh ThS Nguyễn Văn Bạch T R Ư Ờ N G ĐU DƯƠC K l NỊI I ỉ Ngày i L § ẵ ^ KCB HÀ N Ộ I- '\ vT,*‘v rv [háno Jọ : I V 20A4 ! S3] ị LỜI CẢM ƠN Lời xin bày tỏ kính trọng lòng biết ơn sâu sẳc đến hai thầy giáo: GS.TS Võ Xuân Minh ThS Nguyễn Văn Bạch tận tình hướng dẫn hết lòng giúp đỡ tơi thời gian thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn đến thầy, cô giáo, kỹ thuật viên m ôn Bào chế môn Công nghiệp dược giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho thời gian thực luận văn môn Tôi xin chân thành cảm ơn thây, cô Ban G iám hiệu N hà trư ờng Phòng sau đại học giúp đỡ suốt trình học tập thực đề tài Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới người thân, bạn bè động viên tro n g trình học tập thực luận văn Hà nội, ngày 26 tháng 10 năm 2010 Học viên Trần Thị Thanh Tú MỤC LỤC CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN Đ È Chương 1.TỔNG QUAN 1.1 Diltiazem .3 1.1.1 Công thức hóa học, danh p h áp 1.1.2 Tính chất vật lý 1.1.3 D ợcđộnghọc 1.1.4 Cơ chê tác dụng tác dụng 1.1.5 Tác dụng không mong m uốn 1.1.6 Chỉ định liều dùng 1.1.7 Chống định 1.1.8 Các chê phâm diltiazem thường dùng 1.2 Thuốc giải phóng theo n h ịp 1.2.1 Khái niệm .6 1.2.2 Ưu nhược điếm thuốc giải phóng theo n h ịp 1.2.3 Phân lo i 1.2.4 Một sô nghiên cứu diltiazem giải phóng theo n h ịp 15 Chương 2.ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u .21 2.1 Nguyên liệu thiết b ị 21 2.1.1 Nguyên liệu 21 2.1.2 Thiết b ị 21 2.2 Phương pháp thực nghiệm 22 2.2.1 Phương pháp bào chế 22 2.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuấn chất lư ợ ng 24 2.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm 25 2.2.4 Phương pháp đánh giá độ ôn đ ịnh 25 Chương 3.KẾT QUẢ TH ựC NGHIỆM 27 3.1 Xác định tương quan nồng độ mật độ quang diltiazem HC1 nước đệm phosphat pH 7,2 27 3.1.1 Phô hâp thụ dung dịch diltiazem hydroclorid 27 3.1.2 Xây dựng đường chuân diltiazem hydroclorid môi trường nước cất đệm phosphat pH 7,2 .27 3.2 Xây dựng công thức viên nh ân .29 3.2.1 Khảo sát sô tá dược trương nở công thức viên nhân 30 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ L-HPC đến thời gian tiềm tàng khả giải phóng dược chất sau pha tiềm tà n g 32 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng tá dược Avicel, lactose công thức viên n h ân 33 3.3 Xây dựng cơng thức vỏ bao diltiazem giải phóng theo nhịp 35 3.3.1 Khảo sát thành phân tỷ lệ cho lớp bao 35 3.3.2 Xây dựng công thức u 38 3.4 Đe xuất phương pháp bào chế tiêu chuấn chất lượng viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 45 3.5 Đánh giá độ ơn định viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 47 Chương 4.BÀN LUẬN 50 4.1 v ề nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 50 4.2 v ề xây dựng tiêu chuân chất lượng viên nén diltiazem giải phóng theo n h ịp 52 4.3 Vê độ ôn định viên nén diltiazem giải phóng theo n h ịp 52 KẾT LUẬN VẢ KIẾN N G H Ị 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẲT Ac-Di-Sol : Croscarmellose sodium DIL : Diltiazem hydroclorid EC : Ethylcellulose HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose L-HPC : Low-substituted hydroxypropyl cellulose MgSt : Magnesi stearat t|a2 : Thời gian tiềm tàng PVP : Polyvinylpyrrolidon SSG : Sodium starch glycolate DANH MỤC CÁC BẢNG • Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trình thực nghiệm .21 Bảng 3.1 Mật độ quang duna; dịch diltiazem nước cất đệm phosphat 28 Bảng 3.2 Công thức viên với tá dược trương nở khác 30 Bảng 3.3 Phần trăm diltiazem giải phóng viên nhân với tá dược trương nở khác 31 Bảng 3.4 Công thức viên với tỷ lệ L-HPC khác nhân 32 Bảng 3.5 Công thức viên với tỷ lệ Avicel khác n h ân 34 Bảng 3.6 Cơng thức lớp vỏ bao ngồi với tỷ lệ EC:HPMC khác 35 Bảng 3.7 Cơng thức vỏ bao ngồi với tỷ lệ EC/lactose khác 36 Bảng 3.8 Khoảng biến thiên biến đầu v 38 Bảng 3.9 17 công thức màng bao thực nghiệm 39 Bảng 3.10 Hàm lượng DIL 17 công thức thực nghiệm sau b ao 40 Bảng 3.11 Thời gian tiềm tàng % giải phóng DIL viên giải phóng theo n h ịp 41 Bảng 3.12 tiagVà dược chất giải phóng cơng thức u 44 Bảng 3.13 Điêu kiện nghiên cún độ ôn định viên D IL 48 Bảng 3.14 Ket xác định hàm lượng (%) dược chất viên 48 Bảng 3.15 T|ag % giải phóng DIL viên giải phóng theo nhịp 49 DANH MỤC CAC HINH Hình 1.1 Mơ hình giải phóng dược chất hệ giảiphóng theo nhịp [9] .6 Hình 1.2 Mơ hình viên vỡ màng tá dược trương n Hình 1.3 Cấu tạo nang giải phóng theo nhịp [12] .13 Hình 1.4 Mơ hình viên nén có nắp giải phóng [16] 13 Hình 2.1 Sơ đồ giai đoạn bào chế viên diltiazem giải phóng theo nhịp phương pháp bao khơ 23 Hình 3.1 Phổ hấp thụ ƯV dung dịch diltiazem nước cất đệm phosphat pH 7,2 .27 Hình 3.2 Đường chuấn dung dịch DIL nước cât 28 Hình 3.3 Đường chuẩn dung dịch DIL môi trường đệm phosphat pH 7,2 .ĩ ĩ 28 Hình 3.4 Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén bao dập với viên nhân chứa tá dược trương nở khác 31 Hình 3.5 Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén bao dập với tỷ lệ LHPC khác 33 Hình 3.6 Đồ thị giải phóng dược chât từ viên nén bao dập với tỷ lệ Avicel khác 34 Hình 3.7 Đồ thị giải phóng dược chất viên nén bao dập với hỗn hợp EC HPMC - E15 tỷ lệ khác 35 Hình 3.8 Đơ thị giải phóng dược chât viên nén bao dập với hỗn hợp EC lactose tỷ lệ khác 37 Hình 3.9 Anh hưởng tỷ lệ EC/lactose lực nén đên tiag 42 Hình 3.10 Ánh hưởng tỷ lệ EC/lact lực nén đến tiag 43 Hình 3.11 Đồ thị giải phóng viên u 44 ĐẶT VẤN ĐỀ • Trên giới, hàng năm có khoảng 13 triệu ca tử vong bệnh tim mạch nước phát triển có tới 50% trường hợp tử vong có liên quan đên bệnh tim mạch Trong bệnh tim mạch, tăng huyết áp môi đe dọa lớn đổi với sức khỏe cộng đồng tỷ lệ mắc ngày nhiều tỷ lệ tử vong ngày cao biến chứng bệnh Diltiazem thuốc thuộc nhóm ức chế kênh calci sử dụng biến điều trị bệnh đau thắt ngực bệnh tăng huyết áp Tuy nhiên, giới Việt Nam hầu hết tập trung nghiên cứu bào chế diltiazem dạng giải phóng kéo dài, dạng thuốc trì nồng độ dược chất định máu nhằm giảm số lần dùng thuốc, giảm tác dụng phụ Tuy nhiên tăng huyết áp đau thắt ngực bệnh có diễn biến theo nhịp sinh học, triệu chứng bệnh thường xảy vào đâu sáng Do đê nâng cao hiệu điêu trị, hạn chế tối đa tác dụng không mong muôn tránh sử dụng thuôc bât tiện nhiều tác giả nghiên cứu bào chê thc dạng giải phóng theo nhịp, dạng thuốc đạt nồng độ điều trị máu thời điêm yêu cầu Kỹ thuật bao khô úng dụng cho nhiều thuốc đế điều chỉnh q trình giải phóng dược chất, che mùi vị thuốc, bảo vệ thuốc dễ bị phân hủy Kỹ thuật có nhiều thuận lợi khơng cân dung mơi bao đặc biệt Do thực đề tài: “Nghiên cứu bào chế viền nén diltiazem giải phóng theo nhịp” với mục tiêu sau: Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp quy mơ phòng thí nghiệm Khảo sát đề xuất số tiêu chuấn chất lượng cho viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp - 1- Sơ đánh giá độ ổn định viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp - 2- Chương TỊNG QUAN 1.1 Diltiazem 1.1.1 Cơng thức hóa học, danh pháp CH; I N, ‘CH3 HCỈ Công thức phân tử: C 2 H N O S HC1 Khối lượng phân tử: 450,98 Tên khoa học: (+)-cis-3-acetoxy-5-(2-dimethylaminoethyl)-2,3- dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-l ,5-benzothiazepin-4 (SH) hydrochloride [2], [27], 1.1.2 Tính chất vật lý - Bột kết tinh trắng tinh nhỏ, trắng [2], [27], - Tan hoàn toàn nước, diclomethan, alcol metylic Tan cồn cao độ Khơng tan ether [2], [27] - Dung dịch diltiazem HC1 1% nước có pH từ 4,3 đến 5,3 [2], [27], - Nhiệt độ nóng chảy 12°c [2], [27] - Bảo quản nơi khô ráo, tránh ánh sáng [2], [27], 1.1.3 Dược động học - Hấp thu: hấp thu hồn tồn qua đường tiêu hóa sau uống (90%), bị chuyển hóa qua gan lần đầu Nồng độ đỉnh huyết Từ số liệu thực nghiệm mục tiêu đề tài, đặt yêu cầu tối ưu cho biến phụ thuộc sau: 5,5 < tiag < 6,5 (h) Kết tối ưu thu sau: Tỷ lệ EC/lactose = 3,02 Lực nén Thời gian giải nén: 41 giây t|ag dự đoán Tiến hành bao khô theo công thức tối ưu Bao 100 viên thử nghiệm hòa tan kết thu bảng 3.12 hình 3.11 Bảng 3.12 tiag dược chất giải phóng cơng thức tơi ưu > r Dược chât giải phóng sau thòi gian tiêm tàng (%) T,.g(h) 5,75 15 (phút) 30 (phút) 45 (phút) 60 (phút) 30,96 70,55 88,37 100 120 Thời gian (h) Hình 3.11 Đồ thị giải phóng viên tối ưu - 44 - Nhận xét: thời gian tiềm tàng thực nghiệm trung bình viên ưu 5,75 gần tương đương với giá trị tính theo lý thuyết (6 giờ), viên giải phóng nhanh hồn tồn dược chất sau thời gian tiềm tàng, đạt yêu cầu viên giải phóng theo nhịp Kết ảnh hưởng yếu tổ màng bao đến thời gian tiêm tàng nghiên cứu phù họp với kết tác giả khác công bố với mơ hình viên bao dập Thời gian tiềm tàng tăng tỷ lệ EC/lactose tăng, lực nén tăng, thời gian giải nén tăng 3.4 Đề xuất phương pháp bào chế tiêu chuẩn chất lượng viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 'r Quy trình bào chế: đe xây dụng tiêu chuấn chất lượng cho viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp, chúng tơi bào chế mẻ viên nhân (mỗi mẻ 100 viên) phương pháp xát hạt ướt Viên nhân sau tiến hành dập lớp vỏ bao ngồi băng phương pháp bao khơ: sử dụng chày cơi lõm đường kính 10 mm Cân xác Vz khối lượng bột lóp bao cho vào cối, dàn đều, đặt viên nhân vào giữa, sau cho '/2 lượng bột lại vào cối, dập viên máy dập viên đo lực nén Pye Unicam (hình 2.1) 'r Công thức cho 100 viên: Viên nhân: V ỏ bao: DIL: 6g Talc: 0,15 g L-HPC: 1,5 g MgSt: 0,15 g Lactose: 3,75 g Avicel: 2,7 g P V P -K : ,7 g EC/lactose t ỷ l ệ , ( m EC= Lực nén: Thời gian giải nén: 41 giây - 45 - 18 , g ; miactose= , 2 g ) Khổi lượng vỏ bao: 25 g Tiến hành khảo sát tiêu chất lượng cho viên nén, thu kết sau: s Viên nhân - Hình thức: viên màu trắng, trơn bóng, khơng bong mặt, sút cạnh - Độ cứng: 6,7 ± 0,05 kP - Độ đồng khối lượng: ± 3,52 (mg) Kết xác định khối ,6 lượng 20 viên nén cho thấy khơng có viên lệch q 7,5% khơi lượng trung bình (đạt yêu cẩu) - Hàm lượng DIL: 97,63 ± 1,75 % - Khả giải phóng dược chất: s Thòi gian (phút) 10 20 30 40 50 % dược chất giải phóng 21,57 42,46 67,06 88,09 95,37 98.39 Viên bao khơ - Hình thức: viên màu trắng,vỏ bao nhẵn, không bị bong mặt, sút cạnh - Hàm lượng DIL: 97,24 ± 3,56 % - Khả giải phóng dược chất: r > Dược chât giải phóng sau thời gian tiêm tàng (%) T„g(h) 5,85 15 (phút) 30 (phút) 45 (phút) 60 (phút) 32,10 67,59 90,67 100 Từ chúng tơi đề xuất số tiêu chn chất lượng cho viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp sau: 'r Viên nhân - 46 - - Hình thức: viên màu trắng, trơn nhẵn, không bong mặt, sút cạnh - Độ cứng (lực gây vỡ viên): 6,5 - kP - Độ đồng khối lượng: < 7,5 % theo chuyên luận ”viên nén” (phụ lục 1 -D Đ V N IV ) - Hàm lượng: 92,5 - 107,5 % theo quy định DĐVN IV - Khả giải phóng dược chất: Sau 60 phút dược chất giải phóng > 80 % > Viên bao dập - Hình thức: viên màu trắng, vỏ bao nhằn, khơng bị bong mặt, sứt cạnh - Hàm lượng DIL: 90 - 110% - Khả giải phóng dược chât: + đầu: % dược chất giải phóng 80% 3.5 Đánh giá độ ổn định viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp s Chuẩn bị mẫu viên để thử độ ổn định: Bào chế viên nén DIL theo công thức tối ưu với thông số: EC/lactose: 3,02 Lực nén: Thời gian giải nén: 41 giây ■S Đánh giá độ ơn định viên nén DIL giải phóng theo nhịp Viên nén đựng lọ nhựa trắng, bảo quản điêu kiện khác ghi bảng 3.13 - 47- Bảng 3.13 Điều kiện nghiên cứu độ ổn định viên DIL Điêu kiện bảo quản Điêu kiện thực (trong phòng) Tủ vi khí hậu Nhiệt độ Độ ấm tương đối 20 - 35°c 55 - 85% 40 dt 2°c 75 ± 5% Hàng tháng, mẫu thử đánh giá số tiêu: tính chất, độ hòa tan, hàm lượng diltiazem Ket theo dõi độ ổn định viên nén DIL giải phóng theo nhịp vòng tháng sau: s Ket đánh giá hình thức viên: sau tháng bảo quản điều kiện, tất mẫu khơng thay đối hình thức so vớiban đầu, viên trắng, bề mặt nhẵn, không bị bong mặt, sứt cạnh s Ket đánh giá hàm lượng dược chất viên: Bảng 3.14 Kết xác định hàm lượng (%) dược chất viên Ban đâu tháng tháng tháng tháng tháng ĐK thực (phòng thí nghiệm) 98,2 97,6 97,5 97,5 96,9 94,9 Tủ vi khí hậu 99,2 99,1 98,8 98,8 98,5 97,3 > Như vậy: Hàm lượng dược chất viên đạt giới hạn cho phép từ 90 - 110 % hàm lượng ghi nhãn •S Ket đánh giá độ hòa tan viên - 48- Bảng 3.15 Tiag % giải phóng DIL viên giải phóng theo nhịp % DC giải phóng sau T lag Thời gian Điều kiện tháng ĐK thường tháng tháng tháng tháng Tlag 15 phút 30 phút 45 phút 60 phút 5,67 28,76 72,53 89,76 100 Tủ vi khí hậu 5,75 29,92 71,32 85,27 100 ĐK thường 5,63 30,12 67,45 87,52 100 Tủ vi khí hậu 5,83 27,76 70,51 84,35 100 ĐK thường 5,58 25,98 73,53 88,30 100 Tủ vi khí hậu 5,75 27,69 74,50 85,37 100 ĐK thường 5,67 26,95 67,05 90,31 100 Tủ vi khí hậu 5,92 32,16 68,25 84,12 100 ĐK thường 5,75 26,90 65,55 87,77 100 Tủ vi khí hậu 6,16 24,76 64,27 83,37 100 Như vậy, khả giải phóng dược chất không thay đôi tháng bảo quản điều kiện thường điều kiện vi khí hậu, sau tiag dược chất giải phóng hồn tồn sau lh thời gian bảo quản - 49 - Chương BÀN LUẬN 4.1 v ề nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp Chúng tơi bào chế viên nén diltiazem giải £>hóng theo nhịp theo chế kiểm sốt theo thời gian, hệ phổ biến có khả ứng dụng cao điều trị, dược chất giải phóng sau nhũng khoảng thời gian tiềm tàng định theo diễn biến nhịp sinh học bệnh [28], [33] Đe bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp, chúng tơi sử dụng phương pháp bao lớp kiểm sốt giải phóng dược chất đê tạo hệ vỏ bao có đặc tính nút vờ EC chọn nguyên liệu đê tạo vỏ bao tá dược khơng tan nước, có khả kiếm sốt tốt giải phóng dược chất Khi viên tiếp xúc với mơi trường hòa tan, nước thâm qua vỏ bao hòa tan và/hoặc trương nở thành phần nhân, giãn nở thê tích nhân làm tăng áp lực lên thành màng dẫn đến tượng nứt vỏ bao làm giải phóng dược chất vào mơi trường Trong q trình xây dựng cơng thức, tiêu chí quan trọng việc lựa chọn công thức tối ưu ỉà thời gian tiềm tàng tốc độ giải phóng dược chất sau pha tiềm tàng Qua thực nghiệm chúng tơi thấy, vỏ bao có thành phần EC, HPMC kéo dài giải phóng dược chất sau pha tiềm tàng vỏ bao có thành phân EC, lactose hâu không ảnh hưởng đến động học giải phóng dược chất sau pha tiềm tàng Điều có thê mơi trường hòa tan, HPMC trương nở nhẹ tạo gel ngăn cản giải phóng dược chất bên ngồi, lactose tá dược hút nước tạo kênh khuếch tán Ket nghiên cứu cho thấy với khôi lượng vỏ bao tỷ lệ EC/lactose đóng vai trò định đến thời gian tiềm tàng viên Ket phù hợp với kết nghiên cứu trước [5] - 50 - Loại tá dược tỷ lệ tá dược trương nở viên nhân ảnh hưởng tới Tiao Kết nghiên cứu cho thấy L-HPC có khả kiêm sốt giải phóng dược chất tốt so với Ac-di-sol SSG Tỷ lệ tá dược độn viên nhân (Avicel, lactose) ảnh hưởng lớn đên thời gian tiềm tàng viên, sử dụng lactose làm tá dược độn Tiag kéo dài (>15 giờ), phối hợp lactose với Avicel (tỷ lệ 18%) Tiag giảm xuống giờ, điều Avicel tá dược có khả trương nở mạnh giúp nhanh trình nút vỡ màng Viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp bào chế theo phương pháp bao dập, phương pháp tương đối đơn giản, chi phí sản xuất thấp, dễ kiêm sốt thời gian tiềm tàng tốc độ giải phóng dược chất thay đôi thành phân màng bao thông số kỹ thuật Cho đến đề tài nước chủ yếu nghiên cứu kiêm sốt giải phóng dược chât dạng màng bao băng nôi bao truyền thống phương pháp tầng sôi, phương pháp cho hiệu suất cao [6], [7], [8] Trong phạm vi nghiên cứu giới hạn thiết bị nghiên cứu nên thực máy dập viên đo lực nén Pye Unicam, máy dập viên tay dập viên, cho phép điều chỉnh viên nhân vào lóp bột bao tương đơi xác, nhiên hiệu suât dập viên thấp Ớ thị trường thiết bị bao dập không ngừng cải tiến nhằm nâng cao hiệu suất bào chế tránh lỗi viên nhân bị lệch tâm hay thiếu viên nhân (bằng phận cảm ứng) [23], Trong thiết bị bao dập có loại chủ yểu: hai sô thiêt bị (Colton model 232 Stokes model 538) có quy trình dập viên nhân lớp vỏ bao thiết bị khác Thiết bị lại (Manesty drycota model 900) cho phép dập viên nhân lóp vỏ bao đồng thời [25] Hiện với công nghệ Dividable OneStep Dry-Coated (OSDRC) phát triên Ozeki Y cộng giúp - 51 - khắc phục tượng viên nhân lệch tâm khơng có viên nhân, viên nén dập tự động xác máy dập viên quay tròn với nhiều cơng dụng: dập viên hai nửa, viên viên, pellet viên [30] Trong phạm vi nghiên cún đề tài bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp, với thời gian tiềm tàng khoảng 5,5 - 6,5 Khi bệnh nhân uống thuốc vào buổi tối trước ngủ, sau khoảng 5,5 - 6,5 thuôc bắt đầu giải phóng đạt Cmax vào khoảng đầu sáng, nhằm đáp ứng tăng huyết áp vào buôi sáng 4.2 v ề xây dựng tiêu chuẩn chất Iưọng viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp Qua khảo sát mẻ độc lập bào chế theo công thúc tối ưu, đê xuât số tiêu chuấn cho viên nhân (5 tiêu chuân) viên giải phóng theo nhịp (3 tiêu chuẩn) Tiêu chuấn viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp dễ làm, dễ thực Song thời gian có hạn nên số tiêu chuấn chưa kịp khảo sát đê đề xuất ( vd tạp chất liên quan, ) cần tiếp tục nghiên cứu đê hoàn thiện thêm đề xuất tiêu chuấn viên v ề độ ổn định viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp Chúng tơi tiến hành bào chế lại mẻ thuốc theo công thức tơi ưu Do thời gian có hạn, mẫu nghiên cứu độ on định tháng Theo kết thu kết luận mẫu viên đạt yêu cầu thời gian nghiên cứu Tuy nhiên cân tiếp tục theo dõi độ ôn định thời gian quy định đế xác định xác ti thọ chế phâm nghiên cứu - 52 - KÉT LUẬN VÀ KIÉN NGHỊ KÉT LUẬN Sau thời gian tiến hành thực nghiệm nghiên cứu bào chê viên nén diltiazem hydroclorid giải phóng theo nhịp, chúng tơi thực mục tiêu đề tài đề ra: Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp phương pháp bao khơ quy mơ phòng thí nghiệm s Đã đánh giá ảnh hưởng thành phần viên nhân như: loại, tỷ lệ tá dược trương nở, tỷ lệ tá dược độn đến thời gian tiềm tàng viên s Đã đánh giá ảnh hưởng yểu tố vỏ bao như: tỷ lệ EC/lactose, lực nén, thời gian giải nén đến thời gian tiềm tàng viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp S Đã tìm cơng thức toi ưu cho viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp thời gian tiềm tàng từ 5,5 - 6,5 với công thức thông số kỹ thuật: 60mg Talc: 1,5mg L-HPC: 15mg MgSt: l,5mg Lactose: 37,5mg Avicel: 27mg PVP-K30: 7,5mg Viên nhân: DIL: Vỏ bao: EC/lactose tỷ lệ 3,02 (iri|( = 187,8 mg; miactose= 62,2 mg) Lực nén: Thời gian giải nén: 41 giây Khối lượng vỏ bao: 250 mg Bước đầu đề xuất số tiêu chuấn viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp Sơ đánh giá độ on định viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp - 53 - KIẾN NGHỊ Do điều kiện thời gian, kết mà thu hạn chế Do đê nghiên cứu phát triển, hồn thiện chúng tơi đưa sổ hướng nghiên cứu phát triên sau: s Tiếp tục nghiên cún hoàn thiện quy trình bào chế diltiazem giải phóng theo nhịp quy mô lớn - 54 - TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn Dược lý - Trường đại học Dược Hà Nội (2006), Dược ỉỷ học tập 2, Nhà xuất Trung tâm thông tin - thư viện đại học dược Hà Nội, tr.62-66 Bộ mơn Hóa dược - Trường Đại Học Dược Hà Nội (2006), Hóa dược tập 1, Nhà xuất Trung tâm thông tin - thư viện đại học dược Hà Nội, tr.155 - 156 Bộ y tế (2009), Dược điên Việt Nam IV, Nhà xuất y học Bộ y tế (2009), Dược thư Qnổc gia Việt Nam, Nhà xuất y học, tr.444 - 445 Nguyễn Minh Anh (2009), Nghiên cún bào chê viên nén chlorpheniramine maỉeate giải phóng theo nhịp, Khóa luận tơt nghiệp dược sỹ đại học, Đại học Dược Hà Nội Đoàn Xuân Phan (2008), Nghiên cím bào chê viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ đại học, Đại học dược Hà Nội Nguyễn Thị Hoàng Tâm (2009), Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp, Khóa luận tot nghiệp dược sỹ đại học, Đại học dược Hà Nội Nguyễn Duy Thư (2009), Nghiên cún bào chế nang diltiazem giải phóng theo nhịp, Luận văn thạc sĩ dược học, Đại học dược Hà Nội Tiếng Anh Arora s., All J., Ahuja A., Baboota s., Qureshi J (2006), “Pulsatile drug delivery systems: An approach for controlled drug delivery”, Indian J Pharm Sci., 68, p 295 -300 10.Belgamwar V s., Gaikwad M V., Patil G B., Surana s (2008), “Pulsatile drug delivery system”, Asian J O f Pharmaceutics, p 141-145 11.Bodmeier R et al (1996).’’The influence of buffer Species and Streng on Diltiazem HC1 Release from Beads Coated with the Aqueous Cationic Polymer Dispersion, Eudragit RS, RL 30”, Pharmaceutical Research., 13 (1), p 52-56 12.Bussemer T., Bodmeier R A (2001), “Drug delivery - pulsatile systems”, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 18(5), p 433-458 13.Bussemer T., Dashevsky A (2003), “A pulsatile drug delivery system based on rupturable coated hard gelatin capsules”, J Control R e ỉ 93, p 331 -339 M.Chaudhari Shilpa p., Chaudhari Praveen D., Ministry Chetan J., Patil Manohar J., Barhate Nilesh s (2007), “the effect o f core and coating composition on drug release from directly compressed time-controlled release tablets”, Pharmaceutical technologyẠ p 1-10 15.Conte , Maggi L., Torre M.L., Giunchedi p., La Manna A (1993), “Press-coated tablets for time-programmed release of drugs”, Biomaterials, 14(13), p 1017-1023 16.Efentakis M., Koligliati s., Vlachou M (2006), “Design and evaluation of a dry coated drug delivery system with an impermeable cup, swellable top layer and pulsatile release”, International journal o f pharmaceutics, 311, p 147-156 17.Fan T.Y et al (2000) “ An investigation o f pulsatile release tablets with ethylcellulose and Eudragit L as film coating materials and crosslinked polyvinylpyrrolidone in the core tablets” J.Controlled Release, 77, p 245-251 18.Fukui E., Miyamura N., Kobayashi M investigation of the suitability hydroxypropylmethylcellulose of acetate (2001), “An in vitro press-coated succinate tablets (HPMCAs) with and hydrophobic additives in the outer shell for colon targeting”, Journal o f controlled release, p.97-107 19.Fukui E., Uemura K., Kobayashi M (2000), “Studies on applicability of press-coated tablets using hydroxypropylcellulose (HPC) in the outer shell for timed - release preparations”, Jounal o f Controlled Release, 68, p 215-223 20.Gazzaniga A et al (2006), “Time-controlled delivery systems for colon targeting”, Expert Opin Drug Deliv., 3, p 583-597 21.Gazzaniga A., Sangalli me, Giordano F (1994), “Oral chronotopiciM drug delivery systems: achievement of time and/or site specificity”, Eur J Pharm Biopharm., 40, p 246-250 22.Gothoskar A V., Joshi A M., Joshi N H (2008), “Pulsatile drug delivery systems: A review”, Drug Del Technol., 4, p 1-12 23.Hariharan M And Gupta Vishal K (2001), “A novel compressioncoated tablet dosage form”, Pharmaceutical Technology>, p 14 - 19 24.Ishino R et al (1992) “Absorption of Diltiazem in Beagle Dog from Pulsatile Tablet” ChemPharm.Biili., p 2094 25.Lieberman H.A., Lachman L., Schwartz J B (1980), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol 1, p 187-224 26.Lin S.Y., Li M.J., Lin K.H (2004), “Hydrophylic excipients modulate the time lag o f time - controlled disintergrating press - coated tablets”, AAPS PharmSciTech, 5(4) article 54 27.Martindale 36: diltiazem hydrochloride, p 1265-1267 28.Maroni A., Zema L., Cerea M., Sangalli M E (2005), “Oral pulsatile drug delivery systems”, Expert Opin Drug Deliv., 2(5), p.855-871 29.Narisawa s., Nagata M., et al (1996), “An organic acid-induced sigmoidal release system for oral controlled-release preparations”, Pharm Res, 11 (1), p 111-116 30.0zeki Y., Watanabe Y., Okamoto H., Danjo K (2004), “Development of dividable one-step dry-coated tablets (dividable-OSDRC) and their evaluation as a new platform for controlled drug release”, Pharmaceutical Research,21(7), p.l 177 - 183 31.Pozzi F., Furlani p., Gazzaniga A., Davis s.s , Wilding I.R (1994), “The time Clock® system: a new oral dosage form for fast and complete release of drug after a predetermined lag time”, J Control Release, p 99-108 32.Sungthongjeen s., Puttipipatkhachorn s et al (2004), “Development of pulsatile release tablet with swelling and rupturable layers”, J Control R e le a s e 95, p 147-159 33.Survase s and Kumar N (2007), “Pulsatile drug delivery: Curent scenario”, CRIPS, (2), p.27-33 34 USP 31, NF 26, Vol 2: diltiazem hvdrocloride, extended-release capsules, test 5, p 1976 ... cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 50 4.2 v ề xây dựng tiêu chuân chất lượng viên nén diltiazem giải phóng theo n h ịp 52 4.3 Vê độ ôn định viên nén diltiazem giải. .. chúng tơi thực đề tài: Nghiên cứu bào chế viền nén diltiazem giải phóng theo nhịp với mục tiêu sau: Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp quy mơ phòng thí... Phương pháp bào chế Viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp bào chế gồm viên nhân, bao lớp vỏ bao kiêm sốt giải phóng theo phương pháp bao dập (press coatina,) a Phương pháp bào chế viên nhân (phương