nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài sử dụng cốt sơ nước ăn mòn

Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài : “Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài sử dụng cốt sơ nước ăn mòn” với các mục tiêu : 1.. Khái niệm và ưu nhược điểm của dạng thuốc

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, tăng huyết áp là một bệnh phổ biến Toàn thế giới có khoảng 1 tỷngười bị tăng huyết áp.Trong đó ở các nước phát triển có 20-25%, các nước đangphát triển là 11-15% [6] Đây là một bệnh mạn tính có thể dẫn đến những biếnchứng nguy hiểm như tai biến mạch máu não, chết cơ tim cấp tính, suy tim, suythận… Trong điều trị tăng huyết áp thì việc cải thiện lối sống và tuân thủ điều trị có

ý nghĩa vô cũng to lớn, đóng vai trò quyết định trong việc kiểm soát bệnh

Diltiazem hydrochlorid - một dẫn chất của benzothiazepin, là một thuốc điềutrị tăng huyết áp an toàn và hiệu quả với các ưu điểm : không có tác dụng khôngmong muốn trên thận, không gây rối loạn chuyển hóa Tuy nhiên, diltiazem có thờigian bán thải trung bình khoảng 6 – 8h nên bệnh nhân khi dùng thuốc phải uốngnhiều lần trong ngày Do đó làm cho việc tuân thủ điều trị gặp khó khăn, ảnh hưởngtới hiệu quả điều trị

Một giải pháp khắc phục nhược điểm này là dùng dạng thuốc tác dụng kéodài nhằm giảm được số lần dùng thuốc, tăng sinh khả dụng, giảm tác dụng khôngmong muốn gây ra do hiện tượng đỉnh đáy Hiện nay, trên thị trường đã có nhiềudạng bào chế diltiazem tác dụng kéo dài nhưng đều là của nước ngoài Dạng viênnén giải phóng kéo dài dùng cốt sơ nước ăn mòn là một dạng bào chế đơn giản,nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm phù hợp với điều kiện của nước ta

Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài : “Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài sử dụng cốt sơ nước ăn mòn” với các mục tiêu :

1 Xây dựng được công thức bào chế viên nén diltiazem cốt sáp giải phóng kéo dài ở quy mô phòng thí nghiệm.

2 Khảo sát và đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén diltiazem bào chế.

Chương I : TỔNG QUAN

1.1 THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG CỐT SƠ NƯỚC :

1.1.1 Khái niệm và ưu nhược điểm của dạng thuốc tác dụng kéo dài :

 Khái niệm :

Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng

và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị trong một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.

Theo Dược điển Mỹ thì thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lầndùng thuốc cho người bệnh Theo các tài liệu về bào chế hiện đại, có thể chia thuốcTDKD thành các loại sau :

- Thuốc giải phóng kéo dài ( sustained release, prolong release, extendedrelease, retard…)

- Thuốc giải phóng có kiểm soát ( controlled release)

- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release, time release…)

- Thuốc giải phóng nhắc lại hay thuốc giải phóng theo nhịp ( repeat release,pulsatile release )

- Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side – specific release)

- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm đượcnồng độ máu của thuốc ( tránh được hiện tượng đỉnh - đáy) nên giảm được tác dụngkhông mong muốn của thuốc

- Giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân, tránh quên thuốc, tránh phiền hà khidùng thuốc giúp bảo đảm sự tuân thủ dùng thuốc từ đó góp phần nâng cao hiệu quảđiều trị của thuốc

- Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt đểhơn

- Kinh tế hơn, tuy giá thành của một liều đắt hơn dạng quy ước nhưng do giảmđược lượng thuốc dùng cho cả đợt nên giá thành của cả liệu trình điều trị lại giảm

 Nhược điểm :

- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn thì nguy hiểm hơn

vì liều dùng cao hơn bình thường và không thể loại trừ ngay ra khỏi cơ thể

- Là dạng thuốc đòi hỏi kĩ thuật cao Khi uống chịu ảnh hưởng của nhiều yếu

tố trong đường tiêu hóa do đó khi có sai sót trong quá trình bào chế hay có thay đổisinh học đặc biệt trong cá thể người bệnh có thể cho những đáp ứng lâm sàng nằmngoài ý định thiết kế dạng thuốc

- Chỉ một số ít dược chất phù hợp với dạng bào chế này [2]

1.1.2 Thuốc GPKD sử dụng cốt sơ nước ăn mòn :

Bào chế hiện đại sử dụng nhiều dạng bào chế khác nhau để kiểm soát dượcchất giải phóng từ dạng GPKD như : kiểm soát giải phóng theo cơ chế khuếch tán( hệ màng bao, hệ cốt trơ), kiểm soát theo cơ chế hòa tan ( màng bao hòa tan, cốt sơnước cốt thân nước ăn mòn), theo cơ chế trao đổi ion, theo cơ chế áp suất thẩmthấu… Trong khuôn khổ của khóa luận này chúng tôi chỉ đề cập đến hệ cốt sơ nước

ăn mòn [2]

1.1.2.1 Nguyên tắc cấu tạo và nguyên liệu tạo cốt:

- Nguyên tắc cấu tạo : Dược chất được phối hợp với các TD tạo cốt mangthuốc có bản chất sơ nước và bị ăn mòn trong đường tiêu hóa dưới tác dụng của hệenzym, pH

- Nguyên liệu tạo cốt : là các TD sơ nước bị ăn mòn trong đường tiêu hóanhư các sáp ( sáp ong, sáp Carnaubar ), các alcol béo (alcol cetylic, alcolcetostearylic…), các acid béo (acid stearic…), các ester béo, dầu thực vật hydrogenhóa…[7]

1.1.2.2 Phương pháp bào chế :

Sử dụng phương pháp tạo hạt nóng chảy

Đây là phương pháp tạo hạt dùng TD nóng chảy như TD dính, do đó khôngphải sử dụng các TD dính thông thường ( thường là nước hoặc các dung môi hữucơ) như trong tạo hạt ướt Về cơ bản phương pháp này tương tự như phương pháptạo hạt ướt nhưng đơn giản hơn do không cần giai đoạn bay hơi TD dính

* Ưu điểm của phương pháp tạo hạt nóng chảy :

- Loại bỏ được ảnh hưởng của ẩm trong quá trình bào chế do không phải sửdụng tá dược dính Do đó áp dụng tốt cho các dược chất nhạy cảm với ẩm

- Không sử dụng dung môi hữu cơ do đó an toàn đồng thời hạ thấp chi phí sảnxuất

- Không có giai đoạn làm khô nên áp dụng tốt cho những chất dễ bay hơi, rútngắn thời gian bào chế

- Tính chất lý hóa của hạt có thể dễ dàng thay đổi bằng cách thêm các TD thíchhợp

- Dễ dàng áp dụng cho cả dạng bào chế giải phóng nhanh và giải phóng kéo dàibằng cách chọn TD béo thích hợp

* Nhược điểm của phương pháp :

- Cần có nhiệt độ cao ( 50 – 100 0C) để làm nóng chảy TD do đó với các dượcchất không bền với nhiệt thì không áp dụng được phương pháp này

- Một nhược điểm lớn nữa là khó kiểm soát quá trình Quá trình tạo hạt thay đổinhiều theo công thức, quy trình và thiết bị sử dụng

* Các bước tiến hành :

Đun chảy TD dính sau đó phối hợp với dược chất và các TD khác rồi tạo hạtnhư các phương pháp tạo hạt ướt (bằng phương pháp rây hoặc là tạo pellet bằngđùn, đông tụ…)

Nguyên liệu sử dụng có thể là các TD thân nước như polyethylen glycol,poloxamer hoặc các TD thân dầu như acid béo, alcol béo, sáp, glycerid… các TDthân nước thường được áp dụng cho dạng bào chế giải phóng nhanh còn TD thândầu thì sử dụng cho các dạng giải phóng kéo dài [11],[23]

1.1.2.3 Một số tá dược thường dùng để tạo cốt:

* Sáp Ong :

Có 2 loại sáp ong vàng và sáp ong trắng Sáp ong trắng là sản phẩm tẩy màucủa sáp ong vàng Sáp ong vàng là sáp tự nhiên thu được bằng cách đun nóng chảy

tổ ong mật Apis mellifare L hoặc Apis cerana Fabr hoặc các loài Ong mật khác thuộc chi Apis với nước nóng và loại tạp

Thành phần hóa học chủ yếu của sáp ong chứa khoảng 70 – 75 % hỗn hợpester của các alcol mạch thẳng có số C từ 24 – 36 với các acid mạch thẳng có số C

có thể lên đến 36 có C 18 – OH Ester phổ biến nhất là myricyl palmitate, ngoài racòn có alcol béo tự do, ester của stearic với acid béo

Thường có màu vàng hoặc màu nâu sáng dạng mảnh cục nhỏ không đềunhau, hình dáng không nhất định Dùng tay bóp mềm và vặn ra được, thoảng mùimật ong, không vị Nóng chảy ở 62 – 66 oC Tan trong cloroform, ether, cacbondisulfid nóng, dầu béo, tinh dầu, không tan trong nước, tan một phần trong cthanol96%

Trong bào chế : Sáp ong thường dùng làm chất điều chỉnh thể chất trongthuốc mỡ, kem (nồng độ 5 – 20%); chất ổn định nhũ tương trong nhũ tương N/D; tádược bóng trong viên bao đường; TD kiểm soát giải phóng trong các dạng bào chếkéo dài giải phóng [5],[16],[22]

* Sáp Carnaubar :

Được lấy từ lá của cây Copernicia cerifera Mart

Thành phần hóa học chủ yếu là hỗn hợp ester của các hydroxyd acid béo như

α – hydroxy ester, β – methoxycinamic, hỗn hợp diester của acid p-hydroxycinamicvới một số alcol mạch thẳng trong đó hay gặp nhất là mạch C26 và C32 Ngoài racòn có một số thành phần khác

Dạng bột, miếng mỏng, hoặc là khối cứng có màu vàng hoặc vàng nhạt Tỷtrọng khoảng 0,97 Nóng chảy ở 80 – 86oC Thực tế không tan trong nước, trongethanol Tan ít trong ethyl acetate nóng, xylen nóng

Trong bào chế : Sáp carnaubar là loại sáp cứng nhất và có nhiệt độ nóng chảycao nhất trong các loại sáp được sử dụng Thường được dùng làm TD bóng trongviên bao đường (dùng dưới dạng nhũ tương 10%(kl/tt) trong nước hoặc dùng trựctiếp dưới dạng bột mịn); TD kiểm soát giải phóng trong các dạng thuốc tác dụngkéo dài (dùng một mình hoặc kết hợp với các tá dược khác như HPC, HPMC,

Eudragit…); sử dụng để chế tạo vi cầu bằng phương pháp phun nóng chảy để thaythế cho phương pháp phun lạnh thông thường [14],[16],[22].

Trong bào chế : alcol cetyl được dùng làm mềm, chất nhũ hóa yếu trong cácdạng thuốc dùng tại chỗ; TD tạo khuôn trong thuốc đạn; TD kiểm soát giải phóngtrong các dạng thuốc kéo dài giải phóng[14],[16],[22]

* Acid stearic :

Hỗn hợp của acid stearic và acid palmitic trong đó acid stearic chiếm hơn40% và tổng 2 acid không dưới 90% , có nguồn gốc từ sự thủy phân các chất béohoặc hydro hóa dầu bông hay dầu thực vật

Là chất rắn kết tinh hơi bóng màu trắng hoặc vàng nhạt, có thể là dạng bộtmàu trắng hoặc trắng hơi vàng, gần như không có mùi Nóng chảy ở nhiệt độ hơn

54oC Không tan trong nước, tan trong 20 phần alcol, 2 phần cloroform, 3 phầnether

Trong bào chế : acid stearic được dùng làm TD trơn trong bào chế viên nén

và viên nang; chất nhũ hóa và làm tăng độ tan cho các thuốc dùng tại chỗ; chấtmang trong các thuốc tác dụng kéo dài [14],[16]

* Gelucires :

Là những polyethylen glycol tương đồng sinh học thành phần chứa cácmono-, di-, triglycerid và mono, diester của polyethylen glycol (PEG) Bằng cáchthay đổi thành phần hóa học có thể tạo ra một loạt các Gelucire có nhiệt độ nóngchảy và chỉ số HLB khác nhau Các gelucire có nhiệt độ nóng chảy trong khoảng 33– 640C ( phổ biến trong khoảng 35 – 550C), chỉ số HLB từ 1 – 14 (phổ biến là từ 7 –

14,3) điều này thể hiện trong tên của các loại ví dụ như Gelucire 43/01 thì to

nc =

430C và HLB = 01

Các loại Gelucire khác nhau về nhiệt độ nóng chảy và tính thân dầu, thânnước thì được sử dụng với các mục đích khác nhau Loại có HLB cao thường được

sử dụng trong các dạng bào chế giải phóng nhanh, loại có chỉ số HLB thấp thì dùng

để giảm độ tan của dược chất trong các dạng bào chế giải phóng kéo dài

Khi sử dụng cho các dạng bào chế giải phóng kéo dài , Gelucire có một số ưuđiểm : khi nóng chảy có độ nhớt thấp; không có các tạp chất độc như các xúc tácmonomer thừa, các chất khơi mào; có khả năng tương đồng sinh học; phân rã sinhhọc và bảo vệ dược chất khỏi dịch dạ dày do tạo ra một lớp màng bao cách ly dịch

dạ dày [12],[17],[23]

* Dầu thực vật hydrogen hóa :

Hỗn hợp triglycerid của acid béo có nguồn gốc thực vật Phần lớn có màutrắng dạng bột mịn ở nhiệt độ phòng, ở nhiệt độ 57 – 70oC dạng dầu lỏng màu vàngsáng

Trong US31- NF26 chia làm 2 loại : loại 1 là dạng bột mịn, mảnh hoặc hạttrắng to

nc= 57 – 85 oC; loại 2 là dạng bán rắn, mềm hơn loại 1 có to

nc= 20 – 50oC.Không tan trong nước, tan trong cloroform, isopropyl alcol nóng

Trong bào chế : dùng để điều chỉnh thể chất cho thuốc mỡ; tá dược trơntrong thuốc mỡ, viên nén đặt âm đạo [14],[16],[23]

1.2 DILTIZEM :

 Công thức, tên khoa học:

- Công thức :

C22H26N2O4S.HCl ptl : 450,98

- Tên khoa học :

(2S, 3S) – 5 – [2 – (dimethylamino) ethyl] – 2 – (4 - methoxyphenyl) – 4 –oxo – 2,3,4,5 – tetrahydro – 1,5 – benzothiazepin – 3 – yl acetate hydroclorid[9]

- Nguyên liệu: theo USP 29 quy định định lượng DTZ bằng phương pháp sắc

ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) Theo BP 2005, DTZ được định lượng bằngphương pháp acid – base trong dung môi acid acetic khan, dung dịch chuẩnHClO4 0.1M, chỉ thị đo thế

- Viên nén : USP 29 quy định định lượng DTZ trong viên nén bừng phươngpháp HPLC với cách làm tương tự như định lượng DTZ nguyên liệu Ngoài

ra có thể định lượng DTZ trong viên nén bằng phương pháp đo quang trongmôi trường thích hợp [8].

 Dược động học :

- Thuốc hấp thu tốt, liên kết khoảng 70 – 80% protein huyết tương

- DTZ ưa mỡ có thể tích phân bố cao khoảng 3 – 8 l/kg

- Chuyển hóa chủ yếu chủ yếu ở gan Chất chuyển hóa có tác dụng nhưng yếuhơn khoảng 20 -50% Thuốc chuyển hóa chậm ở những người suy gan

- Thải trừ khoảng 2 – 4% qua thận dưới dạng chất chuyển hóa, còn lại thải trừqua phân Thời gian bán thải trung bình khoảng 6 – 8h nhưng có thể daođộng từ 2 – 11 h [4]

 Tác dụng và cơ chế tác dụng :

- DTZ ức chế dòng calci đi qua các kênh calci phụ thuộc điện áp ở màng tếbào cơ tim và cơ trơn mạch máu nên làm giảm nồng độ calci trong những tếbào này, thuốc làm giãn động mạch vành và mạch ngoại vi Thuốc làm chậmnhịp tim, giảm co bóp cơ tim và làm chậm dẫn truyền nút nhĩ thất DTZ được

sử dụng trong điều trị đau thắt ngực và tăng huyết áp [4]

- Liều thông thường : uống 60mg x 3 lần/ ngày ngay trước khi ăn

- Điều trị đau thắt ngực : uống 60mg x 3 lần/ ngày; hoặc khởi đầu bằng liều30mg x 4 lần/ ngày tăng liều khi cần thiết trong 1 – 2 ngày sau Thể không

ổn định có thể dùng viên giải phóng chậm hàm lượng 360 – 480 mg

- Điều trị tăng huyết áp : dùng viên giải phóng kéo dài với liều ban đầu 60 –

120 mg x 2 lần/ ngày; cứ 14 ngày/lần có thể tăng liều nếu cần thiết tới liềutối đa là 360mg

- Nên giảm liều ở người cao tuổi người suy gan, suy thận Chú ý với người cónhịp tim chậm <50 nhịp/phút thì không tăng liều [4].

 Tác dụng không mong muốn :

- Rối loạn tiêu hóa ( đầy hơi, rát thượng vị, khô miệng, táo bón hoặc tiêu chảy)

- Phù cổ chân, đau đầu, chóng mặt, ngủ gà, ngứa ngáy, ban da

- Mệt mỏi, tăng enzym gan [4]

1.3 MỐT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ DTZ SỬ DỤNG CỐT ĂN MÒN :

- S.Cheboyina và Christy M.Wyandt đã nghiên cứu bào chế pellet DTZ

GPKD cốt sáp bằng phương pháp đông tụ :

Nguyên liệu sử dụng để tạo cốt kiểm soát giải phóng là các TD béo gồm :glyceryl monostearat (GMS), sáp ong, alcol cetylic(CA), Precirol (glycerylpalmitostearat - GPS), cetyl ester wax (CEW)

Bào chế bằng phương pháp phun đông tụ : TD kiểm soát giải phóng đượcđun nóng chảy rồi phun vào một cột chất lỏng trơ, không trộn lẫn với TD béo nóngchảy Sự tạo thành pellet có thể diễn ra ở phía trên cột chất lỏng hoặc phía dưới tùythuộc vào sự chênh lệch tỷ trọng của TD béo nóng chảy và chất lỏng trong cột Thửhòa tan trong môi trường nước cất, tốc độ cánh khuấy 100vòng/phút, nhiệt độ 370C

± 0.50C, hút mẫu ở thời điểm 15 phút, 30 phút,1h, 2h , 4h, 6h,9h, 12h, đo quang ởλ=236nm với tỷ lệ pha loãng thích hợp

Kết quả thu được các pellet khá cầu, tương đối đồng đều, pellet thu được cókích thước phụ thuộc vào đường kính của đầu súng phun DTZ được phân bố đồngnhất trong toàn bộ cốt Các pellet đều có khả năng kéo dài giải phóng và có sự khácnhau giữa các loại sáp, phụ thuộc vào tính sơ nước của các loại sáp Mức độ sơ

nước tăng thì khả năng kiểm soát giải phóng tăng, khả năng kiểm soát giải phóngcủa sáp ong > Precirol > CEW > GMS > CA Cơ chế giải phóng của DTZ là do sựkhuếch tán kiểm soát

Như vậy có thể sử dụng phương pháp này để tạo pellet DTZ GPKD sử dụngcốt sơ nước ăn mòn [20]

- Chien N Nguyen, J Mark Christensen, Jame W Ayres nghiên cứu khả

năng giải phóng kéo dài của viên nang DTZ cốt bán rắn

Nguyên liệu tạo cốt : Gelucire 50/13, alcol cetylic, acid stearic Mục đích củanghiên cứu này là đánh giá ảnh hưởng của Gelucire 50/13, acid stearic, alcol cetylicđến khả năng giải phóng DTZ từ viên nang cốt bán rắn Dùng Dilacor XR làm viênđối chiếu

Bào chế viên nang : cân DTZ và các TD theo công thức, TD béo đun chảyhoàn toàn ở 600C, phối hợp DTZ (duy trì nhiệt độ 55 – 600C bằng nồi cách thủy).Rót hỗn dịch thu được vào nang số 1, chú ý giữ nang đứng thẳng khi làm nguội.Thử hòa tan bằng máy thử hòa tan cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/phút, 37 ± 0,50C.Trong 2 giờ đầu thử trong 750ml dịch mô phỏng dịch dạ dày, sau đó thử trong đệmphosphat pH = 7,4 Hút mẫu tự động 24h, dịch hòa tan được lọc qua màng lọc0,70£m, ly tâm với tốc độ 300 vòng trong 20 phút, lọc loại chất béo nổi lên rồi đưa

đi đo quang ở λ = 236 nm

Kết quả : khi sử dụng Gelucire 50/13 : alcol cetylic = 1,5: 1 thì trong 12 giờđầu, đồ thị giải phóng gần sát với viên đối chiếu, sau 12 giờ thì sự khác nhau tăngdần từ 8,8% - 30,6% DTZ giải phóng từ cốt Gelucire 50/13 : acid stearic theo cơchế ăn mòn và khuyếch tán, từ cốt Gelucire 50/13 : alcol cetylic theo cơ chếkhuyếch tán là chủ yếu Hỗn hợp Gelucire 50/13 : acid stearic ăn mòn nhanh hơnnhưng không hoàn toàn Đặc tính giải phóng dược chất của cốt Gelucire 50/13 :alcolcetylic chậm hơn và thay đổi ít hơn Như vậy, hệ Gelucire 50/13 : alcol cetylic

sử dụng tốt để bào chế viên nang DTZ GPKD [12]

- Shimpi S, Chauhan B, Mahadik KR, Paradka P đã nghiên cứu bào chế và

đánh giá hạt nổi DTZ – Gelucire 43/01 bằng phương pháp tạo hạt nóng chảy

Nguyên liệu: Gelucire 43/01và các TD khác: Glyceryl monostearat (GMS),hydropropylmethyl cellulose (HPMC), Ethyl cellulose (EC), Sterotez (dầu bônghyrogen hóa) Bào chế bằng phương pháp tạo hạt nóng chảy với các tỷ lệDTZ/Gelucire sử dụng là : 1/1; 1/1,3; 1/1,5 Các TD khác được cho riêng vào từngcông thức, với HPMC, EC thì thêm với tỷ lệ 0,5 phần, GMS và Sterotex là 0,25phần Đánh giá khả năng nổi, thử nghiệm hòa tan ( môi trường mô phỏng dịch vị

pH = 1,2, tốc độ cánh khuấy : 100vòng/ phút, t0 = 37±0,50C, đo quang ở λ = 236,4

nm với tỷ lệ pha loãng thích hợp )

Kết quả : tất cả các hạt đều có khả năng nổi hơn 6h, tốc độ giải phóng dượcchất giảm đáng kể khi tăng lượng Gelucire, các TD khác đã làm ngăn cản sự giảiphóng ồ ạt ban đầu của hạt nổi Riêng hạt chứa GMS thì không có khả năng nổi, do

đó, ngoài tính sơ nước thì tỷ trọng cũng là một yếu tố quan trọng khi thiết kế dạngnổi Như vậy , TD sơ nước – Gelucire 43/01 có thể là một chất mang hiệu quả đểthiết kế hệ nổi cho các thuốc có độ tan lớn như Diltiazem HCl [19]

- Chang, Richard R đã nghiên cứu công thức sơ bộ của viên nén DTZ GPKD

hệ cốt sơ nước

Nguyên liệu tạo cốt : mono-, di- glycerin, ethyl cellulose, cellulose acetate vàcellulose vi tinh thể Lượng cốt có thể chiếm 40 – 90% khối lượng viên Bào chếviên nhân bằng phương pháp tạo hạt ướt, viên nhân dược bao film để kéo dài giảiphóng Màng bao thường dùng các polymer hút nước trương nở là các ethercellulose như hydropropy methyl cellulose (HPMC), hydropropyl cellulose (HPC),muối Natri của carboxymethyl cellulose (Na-CMC) hoặc hỗn hợp của chúng

Nghiên cứu đã đưa ra một công thức chung cho viên nén DTZ GPKD :

 viên nhân : DTZ 10 – 40%, GMS 20 – 50%, cellulose vi tinh thể 20- 50%,povidon 4 – 5%, Mg-St 0 – 2 %; tá dược độn 0 – 20%(vđ)

 màng bao : 1 – 2% HPMCE5, 1 2% HPMCE50, polyethylen glycol 0.1 1%, chất màu phân tán 2 – 3%

- Trong màng bao có thể đưa thêm 1 – 2% DTZ để tạo liều ban đầu [10]

- M.C Gohel và M.K Panchal đã sử dụng hệ số tương tự f2 và Sd trong thiết kếthí nghiệm 32 cho viên nén giải phóng kéo dài DTZ.

Trong nghiên cứu này, tác giả đã sử dụng biến độc lập là khối lượng gômGuar đã kiềm hóa và alcol cetylic Biến phụ thuộc là hệ số tương tự f2 và Sd Bàochế viên nén DTZ bằng phương pháp dập thẳng : đun nóng chảy alcol cetylic , phântán đều DTZ vào alcol nóng chảy, làm nguội từ từ bằng khuấy trộn với tốc độ vừaphải, xát hạt qua rây 60 Hạt thu được đem trộn đều với gôm Guar và tá dược trơn(Mg-St, Talc) rồi dập viên bằng máy dập viên 16 chày, φ = 8mm Thử hòa tan bằngthiết bị cánh khuấy, môi trường nước cất, tốc độ 50vòng/phút, lấy 5ml/giờ trong12h, lọc qua màng lọc 0,45£m rồi đem đo quang ở λ = 237nm

Kết quả của nghiên cứu: bào chế được viên nén DTZ GPKD dạng cốt chứagôm Guar và alcol cetylic với công thức tối ưu :

gôm Guar kiềm hóa 80mg

Xác định được động học giải phóng tuân theo mô hình động học Kormeyer

và Peppes Vậy có thể sử dụng giá trị f2 và Sd làm biến phụ thuộc khi lựa chọn côngthức tối ưu.Việc sử dụng giá trị f2 và Sd là biến phụ thuộc có ưu điểm hơn việc sửdụng các giá trị Yx , tz và MDT thông thường là do 2 giá trị này đánh giá được toàn

bộ quá trình hòa tan còn các giá trị thông thường chỉ đánh giá kết quả hòa tan tạimột điểm [13]

- Yucun Zhu, Ketan A Mehta, James W MacGinity đã nghiên cứu ảnhhưởng của chất hóa dẻo đến sự giải phóng DTZ từ viên nén đùn nóng chảy và pelletbao

Nguyên liệu : acrylic polymer (Eudragit RSPO, Eudragit RD 100), triethylcitrat (TEC) Bào chế viên nén bằng phương pháp đùn nóng chảy; pellet nhân bàochế bằng phương pháp tạo hạt ướt, bao bằng máy bao tầng sôi Định lượng bằng sắc

kí lỏng hiệu năng cao (HPLC), thử hòa tan bằng thiết bị cánh khuấy, tốc độ cánh

khuấy 50 vòng/ phút trong 900ml dung dịch đệm phosphat pH 7,2, lấy 2ml dịch hòatan để định lượng bằng HPLC.

Kết quả: với viên đùn nóng chảy khả năng giải phóng DTZ tăng khi tănglượng TEC sử dụng, có TEC giải phóng ra trong quá trình thử hòa tan Còn vớipellet bao thì TEC tăng làm giảm khả năng giải phóng DTZ Điều này có thể giảithích là do trong viên đùn nóng chảy, polymer tồn tại cấu trúc kiểu dạng kho chứathuốc nên khi tăng lượng TEC làm giảm cấu trúc kho chứa thì giải phóng dược chấttăng Với màng bao thì TEC với vai trò là chất hóa dẻo đã tạo điều kiện thuận lợi chocác tiểu phân polymer kết dính tạo thành màng liên tục làm giảm tính thấm [24]

- T Hekmatara, G Regdon Jr, P Sipos, I Erós và K Pintye- Hódi đã tiến

hành phân tích nhiệt vi cầu chứa DTZ

Mục đích của nghiên cứu này là bào chế được vi cầu chứa DTZ , phân tíchtrạng thái nhiệt của vi cầu và các thành phần Bào chế vi cầu Chitosan chứa DTZvới các tỷ lệ DTZ: Chitosan =1:1 ; 1:1,5 ; 1:2 bằng phương pháp phun sấy Dùngphương pháp phân tích nhiệt vi sai (DSC) để đánh giá

Kết quả phân tích nhiệt vi sai cho thấy :

+ DTZ : bột kết tinh không đồng nhất, tinh thể hình lăng trụ, trên các tinh thểlớn có thể có vài tiểu phân nhỏ Đường cong DSC cho thấy khi phun sấy ở 1600Cthì không làm nóng chảy DTZ,tăng nhiệt độ đến nóng chảy thì có kèm phân hủy

+ Chitosan : dạng bột gồm các mảnh giống bông tiểu phân lớn có bề mặt lớn.Trạng thái nhiệt của Chitosan được chia làm nhiều bước: giai đoạn thu nhiệt – chủyếu là để bay hơi nước,khi phân tích ở 1600C thì không có sự thay đổi; giai đoạn tỏanhiệt 295 – 3000C sự tỏa nhiệt có liên quan đến sự phân hủy

+ Vi cầu tỷ lệ 1:1 có dạng cầu đẹp nhất, các tiểu phân kết tập nhiều hơn đơn

lẻ Vi cầu tỷ lệ 1:1,5 có nhiều sợi tiểu phân hơn vi cầu, bề mặt không mịn Còn vicầu tỷ lệ 1:2 chủ yếu là các sợi tiểu phân, cầu trúc rỗng Đỉnh tỏa nhiệt của vi cầuthay đổi ở dải nhiệt độ thấp, thay đổi lớn ở đỉnh tỏa nhiệt có thể thấy rõ nhất khinồng độ Chitosan thấp (1:1 là 2450C,1:1,5 là 2490C, 1:2 là 2520C) không phát hiện

thấy điểm nóng chảy điển hình của DTZ trong vi cầu chứng tỏ không có DTZ tinhthể tự do, kết quả phân tích cho thấy diễn biến nhiệt của dạng vô định hình [15].

- M.S Suleiman, M E Abdulhmeed, N M Najib, H Y Muti đã nghiên cứu

về động học giải phóng của DTZ

Mục đích của nghiên cứu là xác định động học giải phóng DTZ trong cácmôi trường pH từ 1 đến 7 pH 1 ; 2 dùng đệm KCl – HCl, ở pH 3 ; 4 ; 5 dùng đệmMcIlvaine (acid citric- Na2HPO4), ở pH 6 ; 7 dùng đệm phosphat Na2HPO4 -NaH2PO4 xác định bằng máy đo pH ở 250C

Ảnh hưởng bởi nhiệt độ được đánh giá trong môi trường pH = 2, đồ thị giảiphóng DTZ theo thời gian là đường thẳng nên có thể tính toán theo phương trìnhđộng học bậc 1

Ở các môi trường khác nhau thì sự thủy phân của DTZ khác nhau, sự giảiphóng của DTZ tuân theo động học bậc 1 Dựa vào phương trình hồi quy tuyến tínhxác định được DTZ ổn định ở khoảng pH 3 – 6, tối ưu là pH = 5 [21]

Chương 2 : NGUYÊN LIỆU – THIẾT BỊ - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU :

2.1.1 Nguyên liệu :

Bảng 2.1 : Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu

2.1.2 Thiết bị nghiên cứu :

- Máy dập viên tâm sai KROSCH ( Đức )

- Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 600( Đức )

- Máy nghiền bi RETCH MM220 ( Đức ).

- Máy đo quang phổ UV – VIS HITACHI U-1800

- Tủ vi khí hậu

- Cân phân tích SARTORIUS BP 121S

- Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM

- Máy đo tốc độ trơn chảy ERWEKA GWF

- Cân kỹ thuật , tủ sấy, nồi cách thủy

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU :

2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén :

Viên nén DTZ GPKD được bào chế theo phương pháp tạo hạt nóng chảy :Dược chất, TD bột trong công thức ( trừ TD chống dính) rây qua rây 180£m,cân theo khối lượng trong công thức, trộn đều các TD với nhau

TD béo cân theo công thức, đun chảy trong bát sứ trên nồi cách thủy ở nhiệt

độ khoảng 900C Sau đó phối hợp dược chất, trộn đều cho đồng nhất Phối hợp các

TD khác được khối hạt , xát hạt qua rây 1,0mm và rây 0,8 mm

Trộn TD chống dính, dập viên m = 400g, φ = 10mm

2.2.2 Phương pháp đáng giá chỉ tiêu chất lượng:

2.2.2.1 Chỉ tiêu cho hạt :

 Đo độ trơn chảy :

Sử dụng máy đo tốc độ trơn chảy của hạt và bột ERWEKA GWF, với đườngkính lỗ phễu 12mm Tốc độ trơn chảy được tính theo công thức :

v = tg φTrong đó : v – tốc độ trơn chảy ( g/giây)

φ – góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượngbột hay hạt chảy theo thời gian và trục hoành ( độ)

 Xác định tỷ trọng biểu kiến :

Sử dụng máy đo tỷ trọng biểu kiến của hạt và bột ERWEKA SVM Tỷ trọng củahạt và bột được tính theo công thức :

Trong đó : m – khối lượng hạt hay bột ( g ).

V – thể tích khối hạt hay bột sau khi gõ ( cm3 )

D – tỷ trọng biểu kiến ( g/cm3 )

2.2.2.2 Chỉ tiêu cho viên nén :

 Định lượng hàm lượng DTZ trong viên nén :

Mẫu thử : cân chính xác khối lượng 20 viên, tính khối lượng trung bình viên.

Nghiền thành bột mịn Cân chính xác lượng bột viên tương ứng với khoảng 120mgDTZ cho vào cốc có mỏ, thêm khoảng 40ml nước cất Khuấy đều rồi đem siêu âmtrong 30 phút Dùng đũa thủy tinh khuấy đều rồi cho vào bình định mức 100ml,tráng cốc có mỏ 3 lần bằng nước cất, dịch tráng cũng cho vào bình định mức Thêmnước cất đủ thể tích Lắc kỹ và lọc nhanh Bỏ 20ml dịch lọc đầu, lọc đến hết Hútchính xác 10ml dịch lọc cho vào bình định mức 100ml, thêm nước cất đủ thể tích,lắc kỹ đem đo quang

Mẫu chuẩn : Cân chính xác khoảng 120mg DTZ cho vào bình định mức 100ml,

thêm nước cất đến vạch, lắc kỹ Sau đó làm tương tự mẫu thử từ “hút chính xác10ml…”

 Thử nghiệm hòa tan :

Tiến hành thử hòa tan theo test 1 trong chuyên luận về DTZ giải phóng kéo dàicủa USP 31- NF 26 bằng Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 600( Đức ) với cácthông số được thay đổi cho phù hợp với điều kiện thực nghiệm:

o Máy 2 ( thiết bị cánh khuấy )

o Tốc độ cánh khuấy : 100 vòng/phút

o Môi trường : 900ml nước cất

o Nhiệt độ : 37 ± 0,50C

o Đo quang : λ = 287 nm, mẫu trắng : nước cất; mẫu chuẩn :pha tương tự như mẫu chuẩn để định lượng viên nén.

Số liệu tính toán theo công thức :

Trong đó : – khối lượng DTZ trong viên thử hòa tan (mg)

V – thể tích môi trường (trong trường hợp này V = 900ml)

- thể tích mỗi lần hút mẫu (trường hợp này )

- nồng độ chưa hiệu chỉnh ở giờ thứ i (£g/ml)

với , là nồng độ và mật độ quang của dung dịch chuẩn, D i –mật độ quang của dịch hòa tan ở giờ thứ i

- nồng độ đã hiệu chỉnh ở giờ thứ i – 1 (£g/ml)

 Đồng đều khối lượng : theo phụ lục 8.3 – DĐVN III.

Cân chính xác khối lượng 20 viên bất kì, tính khối lượng trung bình Cânriêng từng khối lượng từng viên, so sánh với khối lượng trung bình, tính độ lệchtheo tỷ lệ phần trăm của khối lượng trung bình Từ đó tính ra khoảng giới hạn củagiá trị trung bình

 Theo dõi độ ổn định :

Bảo quản mẫu trong túi nilon hàn kín ở điều kiện lão hóa cấp tốc bằng tủ vi khíhậu ở 40 ± 2 0C và độ ẩm 75 ± 5% Tiến hành lấy mẫu 15 ngày / lần để tiến hànhđịnh lượng và thử nghiệm hòa tan

2.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm :

- Thiết kế : sử dụng mặt hợp tử tại tâm với phần mềm MODDE 8.0.2

- Lựa chọn công thức tối ưu của viên nén DTZ GPKD bằng phần mềmINFORM 3.2

- So sánh 2 đường cong giải phóng in vitro:

Chỉ số f2 thể hiện sự giống nhau giữa 2 đồ thị giải phóng dược chất, được quyđịnh bởi Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ ( FDA ) và Cơ quan đánh giá cácsản phẩm y học Châu Âu ( The Europaen Agency for the Evaluation of MedicinalProducts – EMEA ) đưa ra như sau :

Trong đó :

N : số điểm lấy mẫu

Ri, Ti : % giải phóng dược chất tại thời điểm i của mẫu đối chiếu và mẫu thử

Giá trị f2 càng gần 100 thì 2 đồ thị càng giống nhau.f2 = 100 khi 2 đồ thịgiống nhau hoàn toàn, f2 = 50 thì sự sai khác trung bình tại mỗi điểm là 10%, f2 nằmtrong khoảng 50 – 100 thì 2 đồ thị được coi là giống nhau [18]

Chương 3 : KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT

3.1 XÁC ĐỊNH MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ DUNG DỊCH VÀ MẬT

ĐỘ QUANG CỦA DUNG DỊCH DTZ TẠI λ=287nm :

Để định lượng hàm lượng DTZ trong viên nén GPKD và định lượng DTZtrong môi trường hòa tan bằng phương pháp đo quang, trước hết phải khảo sát mức

độ phụ thuộc tuyến tính giữa mật độ quang và nồng độ của dung dịch DTZ

3.1.1 Trong môi trường nước cất :

Pha dãy dung dịch DTZ có nồng độ chính xác khoảng : 20, 40, 60, 80, 100,

120, 140 £g/ml trong môi trường nước cất và đo quang ở λ=287nm

Kết quả mối tương quan được thể hiện ở bảng 3.1 và hình 3.1 :

Bảng 3.1 : Mật độ quang của các dung dịch DTZ trong nước cất ở λ=287nm.nm.

Mật độ quang 0,068 0,130 0,202 0,265 0,337 0,411 0,483

Nhận xét :

Giá trị R2 = 0,9993 ( ≈ 1 ) cho thấy có phụ thuộc tuyến tính của mật độ quangvới nồng độ dung dịch tại λ = 287 nm trong khoảng nồng độ từ 20 – 140 £g/ml Và

do đó, có thể sử dụng bước sóng này để đo quang trong các thí nghiệm tiếp sau

Hình 3.1 : Đồ thị biểu diễn mối tương quang giữa mật độ quang với nồng độ

dung dịch DTZ trong nước cất ở λ=287nm.nm.

3.1.2 Trong đệm phosphat pH 6,8 :

Pha dãy dung dịch DTZ có nồng độ chính xác khoảng : 20, 40, 60, 80, 100,

120, 140 £g/ml trong môi trường đệm pH = 6,8 và đo quang ở λ=287nm Kết quảmối tương quan được thể hiện ở bảng 3.2 và hình 3.2 :

Bảng 3.2 : Mật độ quang của các dung dịch DTZ trong đệm pH 6.8 ở λ=287nmnm