Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài sử dụng hệ cốt

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI count DƯƠNG THỊ SANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN GLICLAZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI SỬ DỤNG HỆ CỐT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2019 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DƯƠNG THỊ SANG Mã sinh viên: 1401524 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN GLICLAZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI SỬ DỤNG HỆ CỐT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Trần Trịnh Công Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Lời tơi xin tỏ lòng biết ơn chân thành đối với: TS Trần Trịnh Công Người thầy giàu kinh nghiệm đầy nhiệt huyết định hướng, giúp đỡ tơi thực khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến, người thầy hỗ trợ, hướng dẫn q trình làm thực nghiệm Nhân đây, tơi xin chân thành cảm ơn DS Lê Thiện Giáp, người anh khơng quản ngại khó khăn, ln nhiệt tình bảo, dìu dắt tơi thời gian qua Tơi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô, anh chị kỹ thuật viên thuộc Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Công nghiệp Dược tạo điều kiện thiết bị, máy móc, hóa chất, giúp đỡ tơi hồn thành khóa luận Tơi xin phép cảm ơn Ban giám Hiệu nhà trường, Phòng Đào tạo Phòng ban khác, thầy cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội dạy bảo, tạo điều kiện giúp đỡ tơi hồn thành khóa học trường Cuối cùng, xin cảm ơn gia đình tơi, bạn bè tơi ln động viên, giúp đỡ suốt thời gian qua Hà Nội, ngày 20 tháng năm 2019 Sinh viên Dương Thị Sang + MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Thông tin dược chất gliclazid .2 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Tác dụng dược lý 1.1.6 Chỉ định, chống định, thận trọng .3 1.1.7 Cách dùng liều dùng 1.1.8 Quá liều xử trí 1.1.9 Tác dụng không mong muốn 1.1.10 Tương tác thuốc 1.1.11 Một số chế phẩm viên nén chứa gliclazid thị trường 1.2 Thuốc giải phóng kéo dài .5 1.2.1 Khái niệm .5 1.2.2 Phân loại thuốc tác dụng kéo dài 1.2.3 Ưu nhược điểm thuốc giải phóng kéo dài .5 1.2.4 Một số hệ giải phóng kéo dài 1.3 Tối ưu hóa .8 + 1.3.1 Khái niệm .8 1.3.2 Thành phần toán tối ưu 1.3.3 Trình tự tiến hành thiết kế thí nghiệm tối ưu hoá 1.4 Một số nghiên cứu gliclazid dạng giải phóng kéo dài 10 1.4.1 Một số nghiên cứu nước .10 1.4.2 Một số nghiên cứu nước .11 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 13 2.1.1 Nguyên liệu 13 2.1.2 Thiết bị 13 2.2 Nội dung nghiên cứu 14 2.3 Phương pháp nghiên cứu 14 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài sử dụng hệ cốt thân nước kết hợp cốt sơ nước 14 2.3.2 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng dược chất .15 2.3.3 Phương pháp đánh giá số tiêu viên nén gliclazid 18 2.3.4 Thiết kế tối ưu hoá công thức bào chế viên nén gliclazid 60 mg GPKD 19 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 21 3.1 Kết thẩm định số tiêu phương pháp định lượng .21 3.1.1 Tính đặc hiệu 21 3.1.2 Độ ổn định hệ thống .21 3.1.3 Khoảng tuyến tính 21 3.1.4 Độ 22 3.2 Khảo sát công thức viên .23 + 3.2.1 Khảo sát khả giải phóng dược chất gliclazid từ viên chuẩn Diamicron MR 60 mg .23 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng loại tá dược HPMC tới khả giải phóng dược chất .23 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng tá dược HPMC K4M tới khả giải phóng dược chất 25 3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng tá dược sáp ong tới khả giải phóng dược chất 27 3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng tá dược độn tới khả giải phóng dược chất 28 3.3 Thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức viên nén gliclazid GPKD .30 3.3.1 Lựa chọn biến cơng thức thiết kế thí nghiệm 30 3.3.2 Phân tích quy luật ảnh hưởng biến đầu vào tới biến đầu 31 3.3.3 Lựa chọn công thức tối ưu 35 3.3.4 Đánh giá công thức tối ưu 36 3.4 Đề xuất tiêu chất lượng cho viên nén gliclazid GPKD 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO .43 + DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AIC Tiêu chuẩn thông tin Akaike ANN Artificial neural network (Mạng neuron nhân tạo) CT Cơng thức ĐTĐ Đái tháo đường GPKD Giải phóng kéo dài HPMC Hydroxypropyl methylcellulose IDF International Diabetes Federation (Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế) KLTB Khối lượng trung bình viên MEC Minimum effetive concentration (Nồng độ tối thiểu có tác dụng) MTC Minimum toxic concentration (Nồng độ tối thiểu gây độc tính) TB Trung bình TDKD Tác dụng kéo dài WHO World Health Organization (Tổ chức y tế giới) + DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Các dạng chế phẩm viên nén chứa gliclazid Bảng 2.1 Nguyên liệu, tá dược dùng bào chế viên nén gliclazid GPKD 13 Bảng 2.2 Thành phần công thức viên nhân: 14 Bảng 3.1 Giá trị đo quang mẫu placebo .21 Bảng 3.2 Giá trị đo quang mẫu chuẩn (10g/ml) 21 Bảng 3.3 Độ phương pháp định lượng 22 Bảng 3.4 Công thức viên nén gliclazid GPKD có tá dược HPMC khác 24 Bảng 3.5 Giá trị f2 công thức viên nén sử dụng loại HPMC khác 24 Bảng 3.6 Cơng thức viên nén có lượng tá dược HPMC K4M khác 25 Bảng 3.7 Giá trị f2 viên nén dùng lượng tá dược HPMC K4M khác 26 Bảng 3.8 Công thức viên nén gliclazid GPKD có lượng sáp ong khác 27 Bảng 3.9 Giá trị f2 công thức lượng sáp ong khác .28 Bảng 3.10 Cơng thức viên nén gliclazid GPKD có lượng tá dược độn khác 28 Bảng 3.11 Giá trị f2 viên nén gliclazid GPKD dùng tá dược độn khác 29 Bảng 3.12 Biến độc lập khoảng biến thiên 30 Bảng 3.13 Thiết kế thí nghiệm kết biến phụ thuộc 31 Bảng 3.14 Giá R2, Q2 mơ hình tối ưu 32 Bảng 3.15 Điều kiện tối ưu hóa 36 Bảng 3.16 Kết chạy phần mềm công thức tối ưu 36 Bảng 3.17 Công thức tối ưu 36 Bảng 3.18 % giải phóng dược chất môi trường phosphat pH 6.8 .37 Bảng 3.19 % giải phóng dược chất mơi trường phosphat pH 4,5 pH 7,4 .38 Bảng 3.20 Kết khớp mơ hình động học giải phóng Diamicron MR 60 mg 39 + DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hin ̀ h 1.1: Đồ thị nồng độ dược chất máu dạng thuốc .5 Hin ̀ h 3.1 Mối tương quan nồng độ gliclazid mật độ quang .22 Hình 3.2 Đồ thị % giải phóng dược chất từ diamicron MR 60mg (n=6) 23 Hin ̀ h 3.3 Tỷ lệ % giải phóng dược chất từ viên nén sử dụng loại HPMC khác (n=6) 24 Hin ̀ h 3.4 Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén dùng lượng tá dược HPMC K4M khác (n=6) .26 Hình 3.5 Đồ thị giải phóng dược chất từ viên với lượng sáp ong khác .27 Hin ̀ h 3.6 Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén gliclazid GPKD dùng tá dược độn khác (n=6) .29 Hin ̀ h 3.7 Ảnh hưởng biến đầu vào tới biến đầu sử dụng 33 Hin ̀ h 3.8 Ảnh hưởng tá dược đến khả giải phóng dược chất thời điểm (t2) 33 Hin ̀ h 3.10 Ảnh hưởng lượng tá dược đên phần trăm dược chất giải phóng thời điểm (t6) .34 Hin ̀ h 3.11 Ảnh hưởng lượng tá dược đến phần trăm giải phóng dược chất thời điểm 10 35 Hình 3.12 Đồ thị giải phóng dược chất mơi trường đệm phosphat 6.8 (n =6) 37 Hin ̀ h 3.13 Đồ thị giải phóng dược chất mơi trường đệm pH 4,5 ; 7,4 (n=6) .38 Hình 3.15 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ dược chất giải phóng từ cơng thức tối ưu theo mơ hình Korsmeyer- Peppas (pH 6,8) 40 + ĐẶT VẤN ĐỀ Gliclazid dược chất thuộc nhóm sulfonylurea hệ II sử dụng nhiều tính an tồn hiệu Gliclazid có tác dụng kích thích tế bào β tuyến tuỵ giải phóng insulin Gliclazid có thời gian bán thải trung bình, dễ gây hạ đường huyết mức Vì gliclazid bào chế dạng viên TDKD để kiểm soát tốt khả giải dược chất cho hiệu điều trị tốt làm hạn chế tác dụng không mong muốn [12], [13] Hiện thị trường Việt Nam có nhiều chế phẩm TDKD chứa gliclazid chủ yếu nước sản xuất, dược điển Việt Nam chưa có chuyên luận thuốc gliclazid TDKD Những nghiên cứu trước bào chế viên nén gliclazid TDKD chủ yếu dùng HPMC với lượng lớn làm viên khó đảm bảo độ bền học thời gian bảo quản Với mục đích bào chế viên nén TDKD gliclazid giảm lượng HPMC sử dụng, tăng độ bền học ứng dụng vào thực tiễn tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài sử dụng hệ cốt thân nước phối hợp cốt sơ nước ăn mòn” với hai mục tiêu sau Xây dựng công thức bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài tối ưu sử dụng cốt thân nước phối hợp với cốt sơ nước ăn mòn Đề xuất tiêu chất lượng cho viên nén bào chế + 3.3.4.3 Đánh giá khả giải phóng dược chất Tiến hành thử hồ tan cơng thức tối ưu mục 2.3.3.5 so sánh đồ thị giải phóng lơ với đồ thị viên đối chiếu dựa giá trị f2 Kết trình bày bảng 3.18 đây: Bảng 3.18 % giải phóng dược chất mơi trường phosphat pH 6.8 CT tối ưu (%) Viên Diamicron Kết modde 8.0 MR 60 mg (%) (%) 1h 12,47 ± 0,61 13,74 ± 1,70 - 2h 21,93 ± 1,47 21,05 ± 2,17 19,86 3h 27,68 ± 2,04 24,82 ± 1,76 - 4h 35,11 ± 1,98 33,66 ± 1,54 35,19 5h 51,02 ± 1,38 48,81 ± 1,18 - 6h 58,01 ± 1,31 59,13 ± 1,53 55,34 8h 70,65 ± 2,64 78,41 ± 2,29 - 10h 81,71 ± 1,78 88,49 ± 2,77 85,62 12h 98,42 ± 2,81 99,28 ± 2,06 - 70,69 65,36 f2 pH 6,8 120.00 % giải phóng gliclazid CT tối ưu Viên chuẩn Diamicron 100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00 10 12 14 Thời gian(h) Hình 3.11 Đồ thị giải phóng dược chất môi trường đệm phosphat 6,8 (n =6) Nhận xét: Tốc độ giải phóng dược chất theo thời gian công thức bào chế theo công thức tối ưu so với viên đối chiếu có f2= 70,69 Như đồ thị giải phóng gliclazid 37 + từ CT tối ưu viên đối chiếu giống • Tiến hành thử hồ tan cơng thức tối ưu với mơi trường đêm phosphat pH 4,5 môi trường đệm phosphat 7,4 so sánh đồ thị giải phóng lơ với đồ thị viên đối chiếu dựa giá trị f2 Kết trình bày bảng 3.19 hình 3.13 Bảng 3.19 % giải phóng dược chất mơi trường phosphat pH 4,5 pH 7,4 pH=4,5 pH=7,4 CT tối ưu (%) Viên Diamicron MR 60 mg (%) Viên Diamicron CT tối ưu (%) MR 60 mg (%) 1h 10,26 ± 0,69 7,89 ± 0,56 9,06 ± 1,36 10,86 ± 0,98 2h 13,38 ± 1,03 13,55 ± 1,43 18,84 ± 1,02 20,60± 0,75 3h 18,78 ± 0,51 18,61 ± 0,91 29,99 ± 0,89 29,67±1,45 4h 24,79 ± 2,57 26,33 ± 1,25 41,82 ± 1,36 39,09±2,21 5h 30,45 ± 1,37 33,79 ± 1,20 52,43 ± 1,42 49,05±1,42 6h 35,68 ± 1,89 41,94 ± 1,43 70,55 ± 2,36 65,09±2,32 8h 46,31 ± 1,37 51,11 ± 2,11 78,59 ± 1,14 72,00±1,45 10h 54,12 ± 3,95 58,75 ± 2,34 90,32 ± 0,98 87,11±1,89 12h 65,01 ± 2,87 66,29 ± 3,14 98,52 ± 1,10 96,11±1,20 f2 71,39 72,07 pH 4,5 + pH 6,8 Viên Diamicron pH 4,5 CT tối ưu pH 4,5 Viên Diamicron pH 7,4 CT tối ưu pH 7,4 % giải phóng dược chất 120 100 80 60 40 20 10 12 14 Thời gian (h) Hình 3.12 Đồ thị giải phóng dược chất mơi trường đệm pH 4,5 ; 7,4 (n=6) 38 + Nhận xét: • Kết thử hòa tan mơi trường pH 4,5: Tốc độ giải phóng dược chất theo thời gian công thức bào chế theo công thức tối ưu so với viên đối chiếu có f2= 71,39 Như đồ thị giải phóng gliclazid từ cơng thức tối ưu viên đối chiếu giống • Ở mơi trường pH 7,4 tốc độ giải phóng dược chất theo thời gian công thức bào chế theo công thức tối ưu so với viên đối chiếu có f2= 72,07 Như đồ thị giải phóng gliclazid từ lơ tối ưu viên đối chiếu giống 3.3.4.4 Đánh giá động học giải phóng Đánh giá động học giải phóng viên nén gliclazid GPKD bào chế theo công thức tối ưu, khớp với mơ hình động học giải phóng sử dụng phần mềm Math CAD 14 thu kết trình bày bảng sau Bảng 3.20 Kết khớp mơ hình động học giải phóng Diamicron MR 60 mg CT tối ưu Diamicron MR 60 mg R2adj AIC R2adj AIC Wagner 0,924 35,74 0,909 37,86 Bậc 0,995 14,00 0,979 26,95 Weibull 0,973 28,13 0,974 28,64 Higuchi 0,841 42,36 0,841 42,36 Hixson- 0,963 30,04 0,952 30,81 0,996 12,61 0,981 26,24 Hopfenberg 0,932 35,69 0,954 33,15 Hill 0,964 31,18 0,964 31,18 Mokoid- 0,969 38.30 0,969 30,53 Crowell KorsmeyerPeppas Banakar 39 + % Dissolved 100 L( z ) yi 50 0 10 15 z  ti t (h) Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ dược chất giải phóng từ cơng thức tối ưu theo mơ hình Korsmeyer- Peppas (pH 6,8) Nhận xét: Mơ hình Korsmeyer- Peppas có giá trị AIC nhỏ R2adj lớn (AIC = 0,981 R2adj = 26,24) chứng tỏ động học giải phóng gliclazid từ viên nén bào chế theo công thức tối ưu phù hợp với mô hình Đây mơ hình thường dùng để mơ tả động học giải phóng dược chất từ hệ giải phóng từ dạng thuốc cốt polyme, chế giải phóng chưa rõ ràng có nhiều chế giải phóng Điều phù hợp với chế giải phóng dược chất viên phù hợp động học giải phóng viên Diamicron MR 60 mg (kết khớp động học giải phóng với mơ hình KorsmeyerPeppas có AIC nhỏ với giá trị 12,61 R2adj lớn với giá trị 0,996) 40 + 3.4 Đề xuất tiêu chất lượng cho viên nén gliclazid GPKD Từ kết khảo sát viên nén bào chế theo công thức tối ưu hố chúng tơi đưa đề xuất tiêu chuẩn viên nén gliclazid GPKD sử dụng hệ cốt than nước phối hợp cốt sơ nước bảng 3.21 Bảng 3.21 Một số tiêu chất lượng viên nén Gliclazid TDKD Chỉ tiêu Tiêu chuẩn Phương pháp đánh giá Viên nén hình caplet kích Quan sát thước 5x16 mm, màu trắng Hình thức đến trắng ngà, bề mặt viên nhẵn bóng, cạnh thành viên lành lặn Độ đồng khối KLTB ± 7,5% DĐVN V lượng Lực gây vỡ Máy đo độ cứng đường kinh viên 6-8 kP viên Hàm lượng 95-110% so với hàm lượng Phương pháp đo quang bước song ghi nhãn 225 nm Điều kiện thử: 1h < 15% 4h 15-45% Máy cánh khuấy Mơi trường: 900 ml đệm phosphat Thử hòa pH 6,8 Tốc độ khuấy 50 vòng/phút tan 8h 45-80% To=37±0.5 oC Định lượng: phương pháp đo mật độ 10h >80% quang hấp thụ 41 + KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Qua nghiên cứu đạt số kết sau: Đã xây dựng cơng thức bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài tối ưu sử dụng cốt thân nước phối hợp với cốt sơ nước ăn mòn Cơng thức cho viên sau: CT tối ưu Hàm lượng (mg) Gliclazid 60 Sáp ong 45,4 HPMC K4M 28,7 Lactose 126 Avicel 41,9 Talc 12 MgSt Đã đề xuất số tiêu chuẩn sở cho viên nén bào chế được: hình thức, độ cứng, độ đồng khối lượng, độ hồ tan theo thời gian Đề xuất: • Nghiên cứu quy mô pilot để tối ưu trình bào chế cho nâng cấp quy mơ • Nghiên cứu thử nghiệm đánh giá in vivo viên 42 + TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng việt Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr.443444 Bộ y tế (2018) Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất y học,tr 729-731 Nguyễn Ngọc Chiến (2011), "Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài", Tạp chí dược học (0866-7861) Nguyễn Đại Đồng (2008), Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài, Luận văn thạc sỹ Dược học, Trường đại học Dược Hà Nội Bùi Hồng Giang (2007), Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid tác dụng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ khóa 57, Trường đại học Dược Hà Nội Đặng Văn Giáp (2002), Thiết kế tối ưu hóa cơng thức quy trinh, Nhà xuất y học, tr.1-10 Nguyễn Trần Linh (2012), Một số phương pháp thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa ứng dụng bào chế, Nhà xuất y học, tr 1-5 Nguyễn Hạnh Thủy (2013), "Nghiên cứu bào chế pellet gliclazid giải phóng kéo dài", Tạp chí Dược học, 53(9), tr 16-20 Cao Thị Thanh Thảo, “ Thiết kế tối ưu hóa cơng thức viên nén gliclazid 30 mg phóng thích kéo dài”, Hội nghị khoa học công nghệ tuổi trẻ trường Y Dược Việt Nam lần thứ XIII 10 Trường Đại học Dược Hà Nội - Bộ môn Bào chế (2004), Kĩ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất y học, tr 123-124 11 Trường Đại học Dược Hà Nội - Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất y học, tr 132-157 12 Trường Đại học Dược Hà Nội - Bộ môn Dược lý (2006), Dược lý học tập 2, Nhà xuất y học, tr 152-154 Tiếng anh 13 Colagiuri S, et al (2018), "The p’lace of gliclazid MR in the evolving type diabetes landscape: A comparison with other sulfonylureas and newer oral antihyperglycemic agents", Diabetes Res Clin Pract 143, pp 1-14 14 Colombo P., et al (1999), "Observation of swelling process and diffusion front position during swelling in hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) 43 + matrices containing a soluble drug", Journal of Controlled Release 61(1-2) pp 83-91 15 Commission European Pharmacopoeia (2017), European pharmacopoeia 9.0 Maisonneuve, pp 2578-2579 16 Costa Paulo, Sousa Lobo José Manuel (2001), "Modeling and comparison of dissolution profiles", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 13(2), pp 123-133 17 Holmes B., et al (1984), "Gliclazid", Drugs, 27(4), pp 301-327 18 Hussain T., et al (2013), "Effect of two hydrophobic polymers on the release of gliclazid from their matrix tablets", Acta Pol Pharm, 70(4), pp 749-757 19 Jin X., et al (2008), "Optimization of Extended Zero-order Release Gliclazid Tablets Using D-optimal Mixture Design" YAKUGAKU ZASSHI, 128(10), pp 1475-1483 20 Siepmann J (2013), “Mathematical modeling of drug dissolution”, J Pharm Sci.453, 12-24 21 Palmer K J., Brogden Rex N (1993), "Gliclazid", Drugs, 46(1), pp 92-125 22 Pharmacopoeia B, (2016), British pharmacopoeia, pp 244-260 23 Rathbone M J., et al (2008), Modified-release drug delivery technology, CRC Press 24 Reynolds JEF "Martindale", The Extra Pharmacopoeia ed 36, pp 279-284 25 Sansom L N (1999), “Oral extended-release products”, Australian prescriber 22 pp 88-90 26 Siepmann J Peppas N A (2012), "Modeling of drug release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)", Advanced Drug Delivery Reviews, 64 pp 163-174 27 Varshosaz J., et al.(2009), "Applying the Taguchi design for optimized formulation of sustained release gliclazide chitosan beads: An in vitro/in vivo study." AAPS PharmSciTech Vol.10, No.1, p 158-165 28 Vijayalakshmi P, et al (2008),"Development of extended zero-order release gliclazide tablets by central composite design.", Drug Dev Ind Pharm, Vol.34, p 33-45 29 Vijayalakshmi P.,et al (2008), “Formulation Development and in vivo 44 + characterization of solubility enhanced Gliclazide tablets”, Current Trends in Biotechnology and Pharmacy, Vol.2(2), 456-461 45 + PHỤ LỤC Bảng % giải phóng dược chất từ viên nén Diamicron MR 60 mg T 1h 2h 3h 4h 5h 6h 8h 10h 12h %gp 12,04 19,15 26,07 35,56 45,13 54,88 68,29 88,34 98,19 SD 2,22 1,65 1,9 1,28 1,47 1,56 2,04 3,31 2,01 Bảng % giải phóng dược chất từ viên nén gliclazid GPKD có tá dược HPMC khác CT1 CT2 CT3 CT4 % SD % SD % SD % SD 5,82 0,88 14,82 0,53 10.03 2.59 79.13 1.54 9,18 2,12 16,94 3,18 14.13 0.35 77.67 4.11 14,65 2,29 20,29 3,00 19.69 1.76 85.63 2.91 18,18 0,88 22,24 2,65 23.43 0.53 87.25 0.68 19,24 2,12 27,71 1,76 33.09 0.35 89.99 1.03 21,71 1,59 33,00 1,47 36.01 0.88 90.76 0.86 30,53 1,94 37,94 1,24 44.49 1.24 10 32,82 1,76 44,65 2,06 56.89 0.88 12 37,59 1,06 48,18 1,12 66.00 2.00 F2 27,95 30,96 35,28 20,36 Bảng % giải phóng dược chất từ viên nén gliclazid GPKD có lượng tá dược HPMC K4M khác CT5 CT6 CT7 CT8 % SD % SD % SD % SD 89,03 2,25 16,57 1,12 20,42 1,56 5,59 1,34 96,56 1,86 29,69 2,21 21,52 2,32 8,81 1,52 96,53 3,01 40,04 1,74 24,34 2,14 14,06 1,36 54,50 3,01 29,08 1,54 17,45 2,37 68,76 4,02 35,37 1,87 18,47 1,48 46 + 74,03 2,21 40,30 1,46 20,84 2,01 82,04 3,12 56,80 1,52 29,32 0,89 10 84,58 1,89 64,82 2,36 31,52 1,36 12 91,81 1,54 71,11 2,01 36,09 1,75 f2 10,05 42,3 47,6 27,35 Bảng % giải phóng dược chất từ viên nén dùng lượng sáp ong khác CT9 CT10 CT11 CT12 CT13 % SD % SD % SD % SD % SD 62,34 1,12 22,00 2,06 19,65 1,03 11,21 1,24 10.14 1.54 80,64 2,34 28,40 1,12 25,57 1,12 15,80 1,41 12.53 2.06 88,43 2,42 35,20 1,16 32,04 1,24 22,02 1,30 20.47 3.12 93,28 2,58 52,50 2,65 38,04 2,01 26,19 2,01 24.24 1.14 93,34 1,31 69,30 1,31 48,34 0,98 37,00 1,65 29.14 2.13 92,29 1,23 79,10 1,54 64,64 1,35 40,26 1,28 35.17 1.24 93,51 1,39 86,10 2,36 75,26 2,13 49,74 2,21 39.26 2.13 10 95,09 2,14 90,50 2,21 89,12 3,01 63,60 1,46 45.36 1.25 12 95,09 3,41 98,60 1,89 98,48 2,41 68,79 2,20 50.79 2.26 17,51 41,03 61,76 45,51 43.08 Bảng % giải phóng dược chất từ viên nén gliclazid GPKD dùng tá dược độn khác CT14 CT15 CT16 CT17 CT 18 % SD % SD % SD % SD % SD 10,34 2,20 14,66 1,15 15,13 2,05 15,79 1,27 15 2.21 14,57 1,51 23,30 2,20 22,43 1,12 22,76 2,16 22 1.45 20,30 1,18 24,62 1,27 36,10 1,05 28,50 2,13 28.4 2.14 24,15 1,25 26,50 2,21 42,85 1,47 40,59 2,08 35.2 1.12 34,11 1,40 38,34 1,22 55,07 2,14 52,50 1,36 52.6 3.12 37,12 2,27 41,16 2,04 61,81 2,17 64,59 2,21 69.1 2.24 45,86 2,15 63,71 1,25 72,42 1,56 74,21 1,74 76.1 1.87 10 58,64 2,47 76,68 1,36 81,53 1,58 87,35 2,10 90.5 1.27 47 + 12 68,04 f2 1,20 80,44 41,00 1,19 87,92 56,20 1,34 95,56 58,99 1,56 63,28 96.7 3.01 60.24 Bảng Bảng ANOVA t2 DF SS MS (variance) Total 19 38290 2015.26 Regression 10584.1 1176.01 Residual 410.325 45.5916 Lack of Fit 410.225 58.6036 F p SD 25.7944 0.000 34.293 6.75216 1180.74 0.001 N = 19 Q = 0.819 Cond no = 5.36 DF = R2 = 0.963 Y-miss = R2Adj =0.925 RSD = 6.752 t4 DF SS MS (variance) Total 19 67449.1 3549.96 Regression 11015 1223.88 Residual 533.361 59.2623 Lack of Fit 505.196 72.1708 F p SD 20.652 0.000 34.9841 7.6982 5.12488 0.173 N = 19 Q = 0.827 Cond no = 5.36 DF = R = 0.954 Y-miss = R2Adj = 0.908 RSD = 7.698 t6 DF SS MS (variance) Total 19 97995.8 5157.67 Regression 8037.59 893.066 Residual 588.828 65.4253 Lack of Fit 507.908 72.5582 8.49534 F p SD 13.6502 0.000 29.8842 8.08859 1.79333 0.404 N = 19 Q = 0.681 Cond no = 5.36 DF = R2 = 0.932 Y-miss = R2Adj = 0.863 RSD = 8.089 48 7.6553 8.51811 + t10 DF SS MS (variance) Total 19 138188 7273.07 Regression 3994.11 443.79 Residual 205.78 22.8645 Lack of Fit 196.882 28.1261 F p SD 19.4096 0.000 21.0663 4.78168 6.32199 0.143 N = 19 Q = 0.766 Cond no = 5.36 DF = R2 = 0.951 Y-miss = R2Adj = 0.902 RSD = 4.782 f2 DF SS MS (variance) Total 19 37612.2 1979.59 Regression 5506.91 611.879 Residual 605.069 67.2299 Lack of Fit 563.589 80.5127 F p SD 9.10128 0.001 24.7362 8.19939 3.88194 0.220 N = 19 Q = 0.140 Cond no = 5.36 DF = R = 0.901 Y-miss = R2Adj.= 0.802 RSD = 8.199 49 5.3034 8.97289 + PHỤ LỤC Hình Các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ giải phóng dược chất thời điểm Hin ̀ h Các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ giải phóng dược chất thời điểm Hình Các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ giải phóng dược chất thời điểm 10 Hin ̀ h Các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ giải phóng dược chất thời điểm 50 + Hình Các yếu tố ảnh hưởng đến giá trị f2 51 ... CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 Nguyên liệu, thi t bị 13 2.1.1 Nguyên liệu 13 2.1.2 Thi t bị 13 2.2 Nội dung nghiên cứu 14 2.3 Phương... tới khả giải phóng dược chất 28 3.3 Thi t kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức viên nén gliclazid GPKD .30 3.3.1 Lựa chọn biến công thức thi t kế thí nghiệm 30 3.3.2 Phân tích quy... trung bình viên MEC Minimum effetive concentration (Nồng độ tối thi u có tác dụng) MTC Minimum toxic concentration (Nồng độ tối thi u gây độc tính) TB Trung bình TDKD Tác dụng kéo dài WHO World