Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài

Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài

Trang 1

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HO THI TU NGHIEN CUU BAO CHE VIEN NEN GLICLAZID GIAI PHONG KEO DAI

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP DƯỢC SĨ KHÓA 2005 - 2010

Trang 2

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:

TS Nguyễn Ngọc Chiến

người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm luận văn

Tôi cũng tỏ lòng biết ơn chân thành tới:

ThS Nguyễn Trinh Lan: người đã nhiệt tình giúp đỡ và đóng góp ý kiến quý báu cho luận văn của tôi

Các thầy cô và anh chị kĩ thuật viên ở tổ môn bào chế, bộ môn Công Nghiệp

Dược đã tạo điều kiện thuận lợi trong quá trình tôi làm thực nghiệm

Ban giám hiệu nhà trường, phòng đào tạo đã hết sức quan tâm và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè đã hỗ trợ và động viên

tơi hồn thành tốt luận văn

Trang 3

GPKD MTC FT-IR HPMC CMC PEG MgSt Dd CT TCNSX DDVN DC Stt

: Minimum Effective Concentration (Norg

CHU GIAI CHU VIET TAT

: Giải phóng kéo dai a

: Maximum Tolerated Concentration Baga toc 3 7 5 Noy det fat a

: Fourier Transform — Infrared Spectroscopy : Hydroxypropyl methy! cellulose : Carboxymethyl cellulose : Polyethylene glycol : Magnesi stearat : Dung dich : Khối lượng riêng : Lực dập viên : Công thức

: Tiêu chuan nha sản xuất

Trang 4

DANH MỤC CÁC BÁNG

Bảng 1.1: Một số chế phẩm dạng viên nén chứa giielazid có trên thị trường - : Bang 2.1: Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thựcnghiệm - - - - Bảng 3.1: Nông độ giiclazid trong dung dịch HCI pH 1,2 và mật độ quang - -

A)

AF

_.aA

Bảng 3.2: Nông độ giiclazid trong môi trường đệm phosphat pH 6.8 và mật độ quang - - 2l Bang 3.3: % giiclazid giải phóng từ viên nén Diamicron MR theo thời gian

Bảng 3.4: Các công thức khảo sát có tỷ lệ 2 polyme khác nhau (mg(Viên) - - -:

Bang 3.5: Hàm lượng giiclazid của các công thức khảo sát tỷ lệ 2 polMe - - - © Bang 3.6: Cơng thức khảo sát tỷ lệ polyme I/ polyme II = 7,5 / 32,5 (mg/vién)- - - Bang 3.7: % dược chất giải phóng từ viên CT6 và viên đối chiếu

Bang 3.8: Các công thức khảo sát có tỷ lệ Avicel và lactose (mgviên)

Bảng3.9: Hàm lượng giiclazid của các công thức khảo sát f} lệ Aviecel và laclose -

Bảng 3.10: Các công thức khảo sát anh huong Aerosil (mg/vién) - - -

Bang 3.11: Ham lwong gliclazid của các công thức khảo sát Áerosil _ - - - - -

Bảng 3.12: Các công thức khảo sát ảnh hưởng Magnesi stearat (mgWiên) - - - - Bảng 3.13: Hàm lượng giiclazid của các céng thitc khao sat MgSt (mg/vién)- - - - Bang 3.14: Ham lwong gliclazid tit cae céng thitc khao sat luc dap vién -

Bảng 3.15: Công thức khảo sát quy mô bào chế CT I1 (mg/viên)

Bang 3.16: %2 giiclazid giải phóng từ CT II lô 50 viênvàviênÐĐC _ _ -

Bang 3.17: Š % eliclazid giải phóng từ CT I1 lô 2500 viên và viên ĐC - & GIảI PHONE - - - - 34 43 .Bảng 3.18: Biến đầu vào i Pee eee Se ee Bảng 3.19: Biến đầu ra Bảng 3.20: Mô hình công thức của viên nén giiclazid 30 mg PK và hàm lượng của giiclzid

Bảng 3.21: Dit liéu dau vao cho phan mém INFORM = 2

Bang 3.22: Cac gia tri R luyện của các mô hình nhân quả chọn lọc Bảng 3.23: KẾt quả tối tru *ÝÝ s

Bảng 3.24: Công thức tối tru

Bảng 3.25: % dược chất giải phóng mẫu đối chiếu và mẫu tối tu -

Bảng 3.26: Kết quả đánh giá độ ồn định trong điều kiện thường CT 11

Trang 5

Bảng 338% ghelazid giải phóng thviênĐ€vàC£XL = - - - - .h

Bảng 3.28: % gliclazid giải phóng sau bào chế và sau 3 tháng điều kiện thường của- - -3† CT HH

Bảng 3.29: % gliclazid giải phóng từ mẫu sau khi bào chế và sau 3 tháng điều kiện - 31 lão hóa cấp tốc của CT 11

Bảng 3.30: Tỷ lệ bột mịn của hat CT 11 - _

Bang 3.31: Két quakhao satd6 dmhatCT1] - - - - ` `~ — 3

Bảng 3.32: Khảo sát độ trơn cháy hạt CT II

Bảng 3.33: Khối lượng riêng biểu kiến của hạt CT 11 39 Bảng 3.34: Kết quả khảo sát độ dày, đường kính, độ cứng viên sau khi bào chế công- - 9

thie 11

Bảng 3.35: Hàm lượng gliclazid của viên nén gliclazid 30 mg GPKD (CT 11) - 40 Bang 3.36: Đê xuất tiêu chuẩn hạt và viên nén giielazid 30 mẹ GPKD - 0 Bang 4.1: Phan tram gliclazid gidi phéng tit cde CT cé ty lé polyme I va polyme II

khac nhau trong dém phosphat pH 6,8 - — | Bảng 4.2: Phan tram gliclazid gidi phéng từ các CT có tỷ lệ Avieel và lactose khác

nhau trong ð giờ

Bảng 4.3 : Phân trăm giiclazid giải phóng từ các CT có hàm lượng Aerosil khác nhau trong ð giờ -

Bảng 4.4 : Phân trăm giiclazid giải phóng từ các CT có hàm lượng magnesi stearat khác nhau trong 8 giờ

Bảng 4.5: Phân trăm gliclazid giải phóng từ CT khảo sát lực dập viên trong 8 giờ- - - Bảng 46: Phân trăm giiclazid giải phóng từ CT 1-6 thiết kế tối tru hóa trong 8 giờ

Bảng 4.7: Phân trăm gliclazid giải phóng từ CT 7-11 thiết kế tối tu hóa trong 8 giờ Bảng 4.8: Phân trăm glieclazid giải phóng từ CT 12-16 thiết kế tối tu hóa trong 8 giờ- -

Trang 6

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐÔ THỊ

Hình 1.1: Dé thi nong độ dược chất trong máu của các dạng thuốc `.“

Hình 2.1: Các giai đoạn bào chế viên nén gliclazid 30mg GPKD bằng pp xát hạt ưới - - ÍC

Hình 3.I: Đô thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang và nông d6 dung dich 22 gliclazid trong môi trường dung dịch HCI pH 1,2

Hình 3.2: Đô thị biểu điên mối tương quan giữa mật độ quang và nông độ dung dịch 332 gliclazid trong môi trường đệm phosphat pH 6,8

Hình 3.3: Đồ thị độ hòa tan của gliclazid từ viên Diamicron MR 30mg - - - Q3

Hinh 3.4: Dé thi dé hoa tan cia gliclazid tir cde céng thie trén trong 1 méi trường - 35

Hình 3.5: Đô thị độ hòa tan của glielazid từ CT6 trong 2 môi trường - ®

Hình 3.6: Đô thị độ hòa tan của giiclazid từ các CT chứa lượng Avieel khác nhau - - at

Hình 3.7: Đô thị độ hòa tan của glielazid từ các CT chứa lượng Aerosil khác nhau - 28

Hình 3.8: Đô thị độ hòa tan của giielazid từ các CT chứa lượng MgSt khác nhau - - 29 Hình 3.9: Đô thị độ hòa tan của gliclazid từ các CT có lực đập viên khác nhau - - - - 30

Hình 3.10: Đô thị độ hòa tan của gliclazid lô 50 viên và lô 2500 viên của CT II và

viên ĐC - - i +> * i ~ 4

Hình 3.11: Đô thị độ hòa tan của gliclazid viên ĐC và CTtỗiwu - - - °°

Hình 3.12: Đồ thị độ hòa tan của gliclazid mẫu sau bao ché, mau sau 3 tháng ở điều -SF

Trang 7

-MỤC LỤC Trang bìa phụ Lời cảm ơn Chú thích chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ đồ thị

DẬT VĂN ĐỀ con g0 04L G5 E0410G60G014335ÿ.00)01E 0320003832388 |

CHUONG I: TONG QUAN

1.1 Sơ lược về thuốc tác đụng kếo Ha cocaeeaseeieeseasasoreeeedaderrieodadiiceeolesaieakislkee050e4 2 LH, EM Bi TH ago go 0assasgseng6ssse 2 L1 tiến hối Huac TƯẾ ác cỹangdqgttrggGitoGttarggessgesoresa 2 1.1.3 Ưu nhược điểm của thuốc TDKD - - - << + << << << << s2 2 1.1.4 Các hệ giải phóng kéo dài - - - - +5 << 223211 2S 2c ssea 3 1⁄4 Sài qidaiev2 BH HN Ă¡¿seaadeddỎdeeiaiidaeiavasgieseoaoasekesgossesusysylissaal 6 11, ng 0 nude t ad eaaGadadatơatfgtqugugagee¿sel 6 be: ID HÏŸxgoivarrrveeertscevaoogbdaarasevoieGENWXGEEi0iboeSEEGRIDRGIGIIENGNCvSSGUGklirlrzugg0x/nn 6 LÊ Ông gghĩ nguoi gang 20i6000106000604662036G004G0G160053300000080 7 1.2.4 Tác dụng dược lý cQĂ HH nh nợ, 7 1.215; D0 GỌNồ HH dưng i0 ccccnttiobc00654 G5 c004066490006660042ã49695605G 0443618855 33:86 7 OEE ri 7

RT Ống HN NÊN ess eccsncconacacuereinuceweunanswuniececnasncesssccicaupauicgwosiiiias 7

TH “TRÊN:HGÚÊ Láont D6625 GD GGGGGGSISEGIGÀEGSGGEIGSGGGOHHEEEGSGISWSSEISGGĐA 8

1.2.9 Liều dùng và cách dùng - - SSĂ S211 § TT HN Ea HH ng ng ca nanneransdeanaaessaaonesane 8

12711:1% đừng KHÔHE B000 HÔNG oto ca b6 c0 30605341082/(3382esxssevesi § 1.2.12.Một số chế phẩm có chứa gliclazide trên thị trường Việt Nam: 9 1.3 Mộtsố nghiên cứu về dạng bào In ca c“g“aỷa-anaanaaaassasa-ae 9

I.3.1 Hệ phân tán rắn - - + + c3 1126211111311 101 5111111 5 1 k2 9

Trang 8

LDS TRG CORSO TGC nce seevesvenenncexvncsenweasunscuupevandsneaeesseaveneceurtamnens II

BF ih "EMCI NN sect yc seein ia 12 C535, GW siete SCR vos ockcceesniciconxciccmmmamumann mmm 12

CHUONG II: NOI DUNG, DOI TUONG, PHUONG PHAP, NGUYEN VAT LIEU

VA THIET BI

2.1 Nguyên vật liệu thiết bị - cc cà S2 S1 seeve 14

711 TNHUẾNVvVẬ HỘ(:.ee.e dc ti(G200600092770/0QQ(GI010 01 gợi 14 515 Thiết ng NEÙNsoeeeyoaesdddbtrdonddirbovioddindeodriosvaSeedeoB 14 22> NỘI ND ::cccccueaoiceceeccctoieeii0265005626666640644 G555 cán ssaadiassdgdàtbiiubsi8(6:Zs4gb 15

SZ Efmmyenglitcfu e.eeeSeeeseenesennsveexrsesseseasseeisiss de 15

ZA Phương SAAD HOD CO aise ocasisruwastesvorasnzasencas tenses cannasssisdssascteseeeceene 15

2.4.1 Phương pháp bào chế viên nén gliclazid 30 mg GPKD 15

2.4.2 Phương pháp xây dựng đường chuẩn - - - +5 <<< <5 l6 ES BERG TH 00 THỂ ago cằ CC coi Gv Gi-ccatay@ 17 2.4.4 Phương pháp bố trí thí nghiệm và tối ưu hóa công thức 20

CHƯƠNG III: THUC NGHIEM VA KET QUA 3.1 Quét pho tim bước sóng cực đại, xây dựng đường chuẩn dung dịch gliclazid trong môi trường dung dịch HCI pH 1.2 và đệm phosphat pH 6.8 21

3.1.1 Quét phô tìm bước sóng hấp thụ cực đại . -‹‹- - - 21

3.1.2 Đường chuẩn gliclazid trong môi trường dung dịch HCI pH 1,2 và đệm pbospbni pH E eeeeeernrrresrrreesessrssssesrrrsrsssssdieoasrssssssssssems 21 3.2 Khảo sát độ hòa tan glielazid từ viên đối chiếu Diamieron MR 30mg 22

3.3 Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng glielazid 23

3.3.1 Đánh giá ảnh hưởng tỉ lệ polyme I và polyme ÏI 24

3.3.2 Đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ Avicel và lactose -.- 26

333 TĐãnh giá ảnh hưHgW GDH AEOBIÌ, e.cvcccccccvkeeceeriereskediessasvdvasea 27 3.3.4 Đánh giá ảnh hưởng của magnesi stearaf - 28

Trang 9

3.4 3.5 3.6

HH ie BEING re crsxcte rine smiciniornuirnaniemannn ea 32

Đánh giá độ ôn dimh 02.cccceeecssecceeecseeeeccsecsuecceueeeeeeseceneeeeunes 36

Khảo sát một số tính chất của viên nén gliclazid GPKD và đề xuất tiêu chuẩn 38

3.6.1 Khảo sát một số tính chất của hạt -¿- - 5c 5c S << cees 38

3.6.2 Khảo sát một số tính chất của viên ‹- -ccc ccS S1: 39

3.6.3 De xudt tidu Chuan Vien cccccccecececcecececcecececeecececeecececeeseneces 40

Trang 10

DAT VAN DE

Tiểu đường là một bệnh mạn tính gây ra bởi sự thiểu hụt tương đối hoặc tuyệt đối

insulin dẫn đến các rối loạn chuyên hóa hydrat carbon Bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng đường huyết mạn tính và các rồi loạn chuyền hóa Tiểu đường được chia thành hai loại: tiểu đường typ 1 phụ thuộc insulin và tiêu đường typ 2 không phụ thuộc insulin

Bệnh tiểu đường hiện nay đang có xu hướng tăng nhanh ở các nước trên thế giới, đặc biệt những nước đang phát triển Ở Việt nam trong những năm gần đây, số lượng ca tiéu đường tăng nhanh một cách báo động, trải rộng khắp các vùng Phần lớn bệnh nhân mắc chứng tiêu đường typ 2 và tỷ lệ người bệnh tăng cao liên quan trực tiếp với lối sống hiện

đại

Gliclazid là một trong những thuốc được dùng rộng rãi điều trị tiêu đường typ 2 Tác dụng của gliclazid kích thích tế bào beta tuyến tụy tiết ra insulin và làm tăng tính nhạy cảm của insulin với receptor màng tế bào Do đó gliclazid chỉ có tác dụng ở người bệnh

vẫn còn khả năng sản xuất insulin

Gliclazid bao ché đưới dang GPKD sẽ làm tăng sinh khả dụng của thuốc, đồng thời

làm giảm tác dụng không mong muốn và kết quả làm tăng hiệu quả điều trị bệnh Hiện

nay trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về viên nén glielazid GPKD, tuy

nhiên ở Việt Nam số lượng các bài nghiên cứu về vấn đề này còn ít, vì vậy chúng tôi thực

hiện đề tài : “ Nghiên cứu bào chế viên nén giiclazid giải phóng kéo dài” với mục tiêu

sau:

1 Xây dựng công thức bào chế viên nén gliclazid 30 mg GPKD 12 giờ

Trang 11

CHƯƠNG I TÓNG QUAN

1.1 Sơ lược về thuốc giải phóng kéo dài

1.1.1 Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài

e Thuốc GPKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo thời gian điều trị, giảm só lần dùng thuốc cho người bệnh giảm tác dụng không mong muốn nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [9] e Theo dược điền Mỹ, thuốc GPKD ít nhất phải giảm được nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh

Hình 1.1 Đô thị nông độ được chất trong máu của các dạng thuốc

A-Dạng thuốc quy ước C-Dạng thuốc có kiểm soát B-Dạng thuốc nhắc lại D-Dạng giải phóng kéo dài 1.1.2 Phân loại thuốc GPKD

e Thuốc tác dụng kéo dài có thê chia thành các loại sau: thuốc giải phóng kéo dài, thuốc giải phóng có kiểm soát, thuốc giải phóng theo chương trình, thuốc giải phóng nhắc lại, thuốc giải phóng tại đích Tuy nhiên sự phân loại này chỉ mang tính chất tương đối [9]

Trang 12

1.1.3.1 Ưu điểm

e© Duy trì nòng độ dược chất trong máu ở vùng điều trị giảm tác dụng không mong

muôn

Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh Nâng cao sinh khả dụng của thuốc

Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị và giảm giá thành điều trị [4] [9] 1.1.3.2 Nhược điểm

1.1.4

Nếu có hiện tượng ngộ độc tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì

không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thê được

Đòi hỏi kĩ thuật bào chế cao

Quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa phụ thuộc vào nhiều yếu tố : Mgt 85 @ duge chat mdi duge bao ché dang GPKD [4], [6] [9] its

Các hệ giải phóng kéo dài

1.1.4.1 Hệ tác dụng kéo dài giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán

Hệ màng bao khuếch tán: Bao được chất bởi một màng polyme không tan trong

dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuyếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng

được chất [9]

Hệ cốt trơ khuếch tán:

Cấu tạo: Dược chất được phân tán vào một cót trơ xóp không tan trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc Sau khi uống, thuốc được giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài

Tá dược: Polyme không tan trong nước như ethyl cellulose, polyvinylclorid, polyme methyl methacrylate

Phương pháp bào chế: Chủ yếu sử dụng phương pháp tạo hạt ướt Một số trường

Trang 13

oe

+

Cơ chế giải phóng được chất: Cốt thấm môi trường khuếch tán và hòa tan lớp

dược chất bè mặt Sau đó, nhờ có hệ thống vi mao quản, môi trường thấm sâu vào cốt và hòa tan lớp được chất bên trong Dược chất được hòa tan sẽ khuếch tán từ cốt ra địch tiêu hóa do có sự chênh lệch nòng độ

Ưu điểm: Kỹ thuật bào chế đơn giản hơn so với các hệ GPKD khác Quá trình giải

phóng dược chất ít phụ thuộc vào môi trường tiêu hóa Có thé bao ché cho được chất có khói lượng phân tử lớn

Nhược điểm: Khó đạt sự giải phóng hằng định bậc không Sự giải phóng được chất phụ thuộc nhiều vào lực dập viên và phương pháp tạo hạt [6] [9] [14]

1.1.4.2 Hệ tác dụng kéo dài giải phóng được chất theo cơ chế hòa tan

Mang bao hoa tan: Duge chat duoc bao béi mét màng hòa tan chậm hoặc ăn mòn

dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc [6]

Cất thân nước :

Cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước đóng vai trò như một cốt mang thuốc Sau khi uống cốt sẽ hòa tan trong đường tiêu hóa đẻ kéo dai sự giải phóng được chất

Tá được tạo cốt là polyme có phân tử lượng lớn, trương nở và hòa tan trong nước: algimmat, gôm adragant., gôm xanthan CMC, HPMC

Phương pháp bào chế: Sử dụng phương pháp tạo hạt ướt Dược chất được trộn đều

với tá dược, nhào âm khối bột bằng dung môi xát hạt, xát hạt ướt, sây Trộn hạt tạo được với tá được trơn đem đập viên nén

Cơ chế giải phóng đựơc chất: Ban đầu cốt thắm nước và hòa tan được chất bề mặt

Trang 14

+_ Ưu điểm: Kĩ thuật bào chế đơn giản và thuốc đễ đạt tiêu chuẩn mong muốn vì khả năng giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào bản chất polyme và tỷ lệ được

chất- tá dược

+ Nhược điểm: Dược chất giải phóng không tuân theo động học bậc không, nên khó ước lượng đánh giá và xây dựng công thức [6], [9], [14]

+ Cấu tạo: Phối hợp dược chất với các loại sáp (sáp ong, sáp Carnauba ), dầu thực vat hydrogen hda, cac acid béo (acid stearic), cae alcol béo cao (alcol cetylic, stearylic), Eudragit đóng vai trò như một cốt mang thuốc Sau khi uống, các tá dược này bị phân giải dần do men hoặc phân ly theo bậc thang pH, viên được ăn mòn từ ngoài vào trong và giải phóng dược chất từ từ

+ Bào chế: Viên được bào chế theo phương pháp tạo hạt bằng cách đun chảy tá dược, thêm bột được chất trộn đều rồi xát hạt qua rây hoặc phun lạnh, hoặc xát hạt ướt hay đập thăng với Eudragit

+ Ưu điểm: Kĩ thuật bào chế đơn giản

+ Nhược điểm: Cốt ăn mòn nhờ men tiêu hóa khó đánh giá tốc độ giải phóng invitro

Cốt ăn mòn phụ thuộc nhiều vào môi trường hệ tiêu hóa như: hệ men tiêu hóa,

pH [6], [9] [14]

1.1.4.3 Hệ tác dụng kéo dài giải phóng được chất theo cơ chế trao đối ion

+ Là một đạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đôi ion đóng vai trò chất mang

thuốc Khi bào chế, các được chất dạng ton hóa được gắn với nhựa trao đôi ion

Sau khi uống thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đôi với các ion có

trong dịch tiêu hóa

+ Cấu tạo: Nhựa trao đổi ion đóng vai trò là cốt mang thuốc trơ và không tan trong

nước Dược chất ion hóa gắn vào nhựa có chức năng trao đổi ion Trộn nhựa trao

Trang 15

+ Cơ chế giải phóng dược chất: Dược chất được giải phóng bằng cách trao đôi với

các ion trong dịch tiêu hóa:

Nhựa ”)- Thuốc °'+ X) -> Nhựa” - Xf?+ Thuốc Nhựa °)- Thuốc ??+ Y °) -> Nhựa °)- Y °'+ Thuốc °”

+ Ưu điểm: Đối với dược chất dễ bị phân hủy bởi hệ men tiêu hóa, hệ trao đổi ion làm tăng độ ôn định được chất Trong một số trường hợp có thể che dấu được mùi vị khó chịu của thuốc

+ Nhược điểm: Quá trình giải phóng dược chất không hằng định theo động học bậc không và phụ thuộc vào điều kiện ngoại môi như pH nòng độ ion nồng độ điện

giải [6] [9] [14]

1.1.4.4 Hệ giải phóng được chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu

+ Dược chất và các chất tạo áp suất thầm thấu được dập thành viên, sau đó bao ngoài

viên một màng bán thấm có miệng giải phóng được chất Sau khi uống, nước đi

qua màng hòa tan dược chất và các chất điện ly tạo nên một áp suất thâm thấu cao hơn áp suất ngoài, đây dung dịch hoặc hỗn dịch dược chất đi qua miệng ra môi trường bên ngoài [9]

1.2 Đại cương về Glielazid

1.2.1 Công thức hóa học

e _ Công thức phân tử: C¡zH;¡N:O›S

e© Khối lượng phân tử: 323.41

e_ Tên khoa học : I-(3 Azabicyclo[3.3.0]-ote-3-yl)-3-(p-tolylsufuonyl) ure [1], [12], [16]

1.2.2 Độ tan

e Rat it tan trong nude

Trang 16

1.2.4

1.2.5

1.2.6

1.2.7

Hoi tan trong aceton

Khó tan trong ethanol [1], [12], [15] Hóa tính

Gliclazid có pKa= 5.98 => tính acid yếu

Nhân azabicyclo (3.3.0) oct-3-yl có tính base mạnh

Dễ bị thủy phân trong môi trường kiềm giải phóng ammoniac

Acid hóa giải phóng khí CO2 [I] [12] [16] Tác dụng dược lý

Tác dụng chủ yếu của glielazid là kích thích tế bào beta tuyến tụy giải phóng ra insulin Vì vậy thuốc chỉ có tác dụng ở người bệnh mà tụy vẫn còn khả năng sản xuất insulin Ngoài ra gliclazid còn làm tăng thêm lượng insulin do làm giảm độ thanh thải hormone này ở gan Nhờ làm tăng tiết insulin, đến lượt hormone này kích thích các mô, tế bào tiêu thụ glucose làm giảm glucose huyết do đó có tác dụng điều trị đối với người bệnh tiêu đường [2] [11]

Dược động học

Gliclazid hấp thu đễ đàng qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống 2-4 giờ đối với dạng quy ước Đối với dạng GPKD, thuốc đạt nồng độ đỉnh sau 6h, nòng độ khá hằng định trong máu trong khoảng 24 giờ Thời gian bán thai cua gliclazid là 10-12 giờ

Thuốc liên kết với protein mạnh (85-94%) và chuyên hóa ở gan thành sản phẩm

không còn hoạt tính

Thuốc đào thải 10-20% dạng đã chuyên hóa qua phân còn 60-70% dạng chưa biến đổi và biến đổi qua nước tiêu [2] [11]

Chỉ định

Pai thao đường không phụ thuộc insulin (typ 2) mà chế độ ăn kiêng đơn thuần khơng kiểm sốt được glucose huyết Hay dùng cho bệnh nhân cao tuôi bị đái tháo đường [2] [11]

Trang 17

se Đái tháo đường phụ thuộc insulin (typ 1), hon mé hay tiền hôn mê do đái tháo đường suy gan, suy thận nặng, có tiền sử dị ứng với sulfonyl ure và các sulfonyl khác, nhiễm khuẩn nặng chấn thương nặng hoặc sau phẫu thuật lớn, không dùng phối hợp với mieonazol viên uống [2] [1 1]

1.2.8 Than trong

e Dùng gliclazid phải duy trì chế độ ăn kiêng Trong trường hợp phối hợp thuốc với

thuốc tăng hay hạ đường huyết, suy gan suy thận phải điều chỉnh liều thích hợp

[2] L1]

1.2.9 Liều dùng và cách dùng

e© Tùy vào lượng đường trong máu: Với dạng quy ước thường dùng là 80 mg/ngay, tối đa 320mg/ngày, bắt đầu từ 40-80mg rồi tăng dần nếu cần Đa số trường hợp dùng 160 mg/ngày, uống trong bữa ăn sáng

® Với viên nén GPKD 30 mg (Diamicron MR 30mg): viên 24g1ờ, thường dùng từ I-4 viên/1lần/ngày tùy đáp ứng đường huyết, uống trong bữa ăn sáng [2], [11]

1.2.10 Tương tác thuốc

e Sự phối hợp glielazid với một số thuốc có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng hạ đường huyết:

e Thuốc làm tăng nguy cơ hạ đường huyết: miconazole, phenylbutazone, rượu, thuốc

che beta, fluconazole, thuốc ức chế men chuyên

e Thuốc làm tăng đường huyết: Danazol, chlorpromazine, glucocoticoid va tetracosatide, thuốc giống giao cảm beta [2], [11]

1.2.11 Tác dụng khơng mong muốn e© Hạ đường huyết

e© Rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, khó tiêu tiêu chảy, táo bón

e Nồi ban ngoài đa, niêm mạc: ngứa phát ban, nỗi mề đay, hiếm khi viêm da có bóng

nước

Máu (rất hiếm): thiếu máu, giảm bạch cầu giảm tiêu cầu

Trang 18

1.2.12 Một số chế phẩm có chứa giiclazid trên thị trường Việt Nam: 13, 1.5.1 Bang 1.1: Mot số chế phẩm dạng viên nén chứa gliclazid có trên thị trường Đạng z ý Tên biệt dược Hãng sản xuât Hàm lượng bào chê

Diabrezide" Molteni, Italia 80 mg

Diabezidum*® Jelfa, Jelenia Gora Ha Lan 80 mg

Zedenol* ICA Pharmaceuticals 80 mg Vién Novadiad Nova argentia, Italia 80 mg quy ước Glumeron CTDP Hau Giang 80 mg Glimaron CTDP Trung uong | 80 mg Diamicron`MR Servier, Phap 30 mg

DiamicronŠ Servier, Pháp 80 mg

Diaprel “MR Servier, Ha Lan 30 mg Diaprel* Servier, Ha Lan 80 mg Azukon*MR Torrent Phar.Ltd 80 mg Vién 80 mg gliclazid GPKD Azukon Torrent Phar.Ltd 500 mg metformin Emicron* Global pharma, An Độ 30 mg Một số nghiên cứu về dạng bào chế gliclazid Hệ phân tán rắn

e Hệ phân tán ran gliclazid — PEG 4000

+ Moreshwar P.Patil và cộng sự [23] đã tiến hành nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn gliclazid - PEG 4000 Dun chảy PEG 4000 ở nhiệt độ 70°C sau đó cho

gliclazid, trộn thành hỗn hợp đồng nhất và được làm lạnh nhanh tạo thành hệ phân

tán rắn

Trang 19

10

và đệm phosphat pH 7.4 đề đánh giá khả năng hòa tan gliclazid Kết quả cho thấy:

Hệ phân tan gliclazid-PEG 4000 cải thiện độ tan của dược chat

e Hé phan tan ran gliclazid — betacyclodextrin

+ P.York và cộng sự [28] đã nghiên cứu hệ phân tán ran gliclazid-betacyclodextrin như sau: Gliclazid được hòa tan trong methanol betacyclodextrin hòa tan trong

nước Phối hợp hai dung dịch với nhau khấy trộn ở nhiét d6 25°C + 2 trong khoảng

48 giờ đẻ tạo phức lọc nhanh qua màng lọc 0.22 pm lấy tủa Rửa tủa bằng methanol lạnh thu được phức gliclazid-betacyclodextrin Kết quả thu được hệ phân tán rắn có cấu trúc một phân tử gliclazid gắn với hai phân tử betacyclodextrin và có độ tan tốt hơn so với gliclazid nguyên liệu ban dau

1.3.2 Hệ cot than n ức | |

® Cao Thị ảo [8] đã tiên hành nghiên cứu bào chê viên nén gliclazid 30mg giải phóng kéo dài với hai polyme thân nước (tác giả không công bố tên polyme) cộng thêm một số tá dược magnesi stearat, Aerosil Ditab, lactose dùng phương pháp dập thăng Sử dụng phần mềm design-Expert 6.06 thiết kế công thức và INForm v3.3 tối ưu hóa công thức Kết quả: Đưa ra hai công thức tối ưu có khả năng giải phóng kéo đài tương đương Diamicron MR

e Nguyễn Đại Đồng [6] khảo sát tốc độ giải phóng gliclazid từ viên chứa HPMC E6

và gôm xanthan; từ đó đưa ra công thức bào chế viên nén giải phóng kéo dài gliclazid 30 mg với tá được kiêm soát giải phóng là HPMC E6 và gôm xanthan, cùng tá dược khác: Lactose, Aerosil, magnesi stearat, dùng phương pháp tạo hạt

ướt Khảo sát một số tính chất, đưa ra công thức bào chế viên nén gliclazid 30 mg

GPKD va đề xuất tiêu chuẩn bán thành phẩm và thành phẩm

e Bùi Hồng Giang [7] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid 80mg GPKD với tá dược kiểm soát giải phóng HPMC E6 và tá được lactose, magnesi stearat, talc, dùng dung môi xát hạt là ctl2nol 96% Kết quả thực nghiệm:

Trang 20

11

+ Tá dược trơn magnesi stearat và talc cũng có ảnh hưởng làm chậm quá trình giải phóng được chất nhưng không nhiều

Sir dung phan mém MODDE 5.0 va INFORM đề đưa ra công thức tối ưu cho viên Xinghua JIN và cộng sự [27] tiên hành nghiên cứu bào chê viên nén gliclazid 30 mg GPKD với polyme kiêm soát giải phóng: HPMC KI1S§M và natri alginat Sử dụng phần mềm D-optimize đề tìm công thức tối ưu với 3 biến đầu vào: khối lượng HPMC KI5M khối lượng natri alginat, khối lượng lactose và biến đầu ra: phần trăm gliclazid giải phóng tại thời điểm 3 giờ 6 giờ, 9 giờ và 12 giờ (thử độ hòa tan) Kết quả cho thấy: % giải phóng gliclazid của công thức tối ưu phù hợp với tiêu chuân tác giả đưa ra

1.3.3 Hệ cất sơ nước

Enose và cộng sự [18] đã tiến hành nghiên cứu viên nén chứa đồng thời glielazid §0 mg và metformin 500 mg với tá duge Eudragit NE30D, colloidal anhydride silica, calci hydro phosphat, PVP, magnesi stearat bang phuong pháp xát hạt ướt

Tiến hành thử độ hòa tan trong môi trường đệm 7.4: tốc độ cánh khuấy 50

vòng/phút, định lượng bằng phương pháp HPLC Kết quả cho thấy:

Hàm lượng Eudragit trong viên từ 9% đến 13.45% thì viên đạt tiêu chuẩn quy định

về viên nén gliclazid trong được điền Ấn Độ

Hàm lượng Eudragit càng tăng thì tốc độ giải phóng dược chất giảm Nếu hàm lượng vượt quá 13,45% sẽ khó dập viên vì các hạt dính và khó sáy khô đến độ âm thích hợp

Trang 21

12

+ Công thức tối ưu : Với công thức chứa 8 mg keltone và 14.10 mg Eudragit, viên

đáp ứng đầy đủ các yêu cầu viên nén glielazid GPKD

1.3.4 Viên nang mém

e Hong SS và cộng sự [20] tiến hành bào chế viên nang mềm giliclazid từ tá dược PEG 400, PEG 4000, Tween20, glycerin với vỏ nang gelatin Viên nang mềm và

viên đối chiếu Diamicron được đánh giá invitro: thử nghiệm độ hòa tan ở pH 1.2:

4,0; 7.2 và invivo: thử nghiệm trên 14 người Hàn Quốc tình nguyện khỏe mạnh Kết quả thu được như sau:

+ Trong môi trường pH 7.2 viên nang và viên Diamicron có tốc độ giải phóng dược chất như nhau Nhưng ở pH 1.2 và 4.0 viên nang mềm giải phóng được chất nhanh hơn

+ Viên nang và viên nén Diamicron có các thông số invivo (AUC, Cmax) không khác nhau, nhưng thời gian đạt Cmax của viên nang ngắn hơn Như vậy viên nang giải phóng nhanh hơn trong môi trường acid dạ dày

1.3.5 Hé vi nang, vi cau

e S.K Prajapati và cộng sự [24] đã tiến hành bào chế viên nang gliclazid giải phóng kéo dài như sau: Natri alginat kết hợp với polyme natri CMC, Carbopol 934P va HPMC lần lượt theo các tỷ lệ 1:1, 5:1, 9:1, sau đó phối hợp với glielazid Sử dụng dung dich CaCl, dé tao vi nang Kết quả cho thấy:

+ Ty lệ vi nang hóa đạt khoảng 65-80% so với lượng lý thuyết, trong đó tỷ lệ nang hóa cao nhất là công thức kết hợp natri alginat và natri CMC và thời gian tốt nhất

cho sự tạo vi nang là 1Š phút Kích thước hạt phụ thuộc vào kích thước đầu nhỏ

giọt và độ nhớt của dung dịch polyme Dùng phô SEM cho thấy vi nang có dạng

hình cầu, bề mặt thô nhám

Trang 22

13

là do tính chất kháng acid của natri alginat và gliclazid là acid yếu nên sẽ tan nhiều trong môi trường pH cao hơn

Trang 23

14 CHƯƠNG 2 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 2.1.1 Nguyên vật liệu Bảng 2.1: Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm

STT | Nguyên vật liệu và hóa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn 1 Gliclazid Trung Quéc TCNSX

2 Polyme | My TCNSX

3 Polyme II My TCNSX

4 Lactose Trung Quéc DDVN IV 5 Avicel pH 101 Đài Loan DĐVN IV 6 Aerosil Trung Quốc DĐVN IV 7 Magnesi stearat Trung Quéc DDVN IV 8 Methanol Trung Quốc DDVN IV 9 Kali dihydro phosphat Trung Quốc DDVN IV 10 Natri hydroxyd Trung Quốc DDVN IV

11 Nước cất Việt Nam DĐVN IV

12 Côn 96° Việt Nam DĐVN IV

13 Acid hydroclorid Trung Quốc DDVN IV

2.1.2 Thiết bị nghiên cứu e May dap vién Dye Unicam

e Cân xác định độ âm nhanh: Precisa XM 60

e_ Máy thử độ cứng, độ dày, đường kính viên Pharma test (Đức)

e Tủ sây Memmert (Duc)

e Thiét bi thir hoa tan ERWEKA DT 600 (Ditc) e May do quang UV-VIS Varian Cary 100 (Đúc)

e May do d6 tron chay ERWEKA GWF e Can ky thuat Sartorius TE31025 (Dic)

ey py

Trang 24

-2.2 2.3 2.4 2.4.1 15

Cân phan tich Mettle Toledo AB 204S (Thuy Sy)

Bình định mức rây pipet chính xác các loại Nội dung

Khảo sát lựa chọn tá dược viên nén gliclazid GPKD 12giờ

Khảo sát ảnh hưởng của lực dập viên và quy mô thí nghiệm đến tốc độ giải phóng ghiclazid ra khỏi viên nén

Xây dựng công thức tối ưu cho viên nén gliclazid dựa vào tiêu chuẩn của viên đối chiếu Diamicron MR 30mg

Khảo sát các tiêu chuẩn chất lượng viên nén gliclazid GPKD 30mg bào chế được

và đề xuất tiêu chuẩn Đối tượng nghiên cứu

Glielazid và viên nén gliclazid GPKD đưới dạng cốt trương nở và hòa tan Phương pháp nghiên cứu

Phương pháp bào chế viên nén gliclazid 30 mg GPKD

Áp dụng phương pháp xát hạt ướt:

Nghién min gliclazid nguyén liéu, ta duge, ray qua ray 0,25mm

Tron gliclazid và các ta duge: polyme *I, polyme II, Avicel, lactose theo phuong pháp đồng lượng ~

Tạo hạt: Hỗn hợp bột kép ở trên đem nhào âm với lượng dung môi thane! 96” vừa đủ (lượng dung môi thay đôi từ 3-5 ml (9 50 vién, phu thuộc vào tỷ lệ polyme l và polyme II) sau đó xát hạt qua rây Imm, hạt sấy ở nhiệt độ 50-60°C trong 15phút Sửa hạt: Hạt sau khi sấy được sửa qua rây l mm, sấy tiếp ở nhiệt độ 50-60°C đến

khi độ 4m của hạt đạt từ 2-3%

Trộn tá dược trơn: Trộn đều tá dược trơn (Aerosil va magnesi stearat) với hạt đã

sửa ở trên

Trang 25

16 Gliclazid, lactose, polyme Nghién ray 0.25mm Avicel Trộn bột kép ony † ¬- 5 Nhào âm L Xát hat qua ray Imm Say hat, 50-60°C.1h độ âm 2-3% Sửa hạt Aerosil, magnesi stearat Trộn tá dược trơn qua ray 0,125mm | Dập viên: ọ=7mm Fdap vién=1 tân t/g nén=10s

Hinh 2.1: Cac giai doan bao ché vién nén gliclazid 30mg GPKD bằng pp xát hạt ướt

2.4.2 Phương pháp xây dựng đường chuẩn

e Chuẩn bị môi trường: Đệm phosphat pH 6.8 được pha bằng cách hòa tan 6,8 g kali hydrophosphat và 0.946 g natri hydroxyd trong 1000 mÌ nước cất Dung dịch HCI pH 1.2 được pha bằng cách hòa tan 8.5 ml dung dịch acid hydroclorid 36,5 % vào

1000 ml nước cắt [1]

e Xác định bước sóng hấp thụ cực đại: Cân chính xác 100 mg gliclazid cho vào bình

Trang 26

17

A Hút chính xác 1 ml dd A cho vào bình định mức 100 ml, thêm đệm phosphat pH 6.8 đến vạch, được dd B (10 um/m]) Tiến hành quét phổ từ bước sóng 200 đến 500 nm e Xây dựng đường chuân gliclazid trong dung dịch HCI pH 1.2 hoặc đệm phosphat 6.8 + Cân chính xác khoảng 100 mg gliclazid, hòa tan với khoảng 60 ml methanol, thêm methanol vira du 100 ml + Pha loãng dung dich trên thành các dung dịch có nồng độ lần lượt là : 4, 8, 12, 16, 20 pg/ml + Tiến hành đo quang ở bước sóng hấp thụ cực đại và xây dựng đường chuẩn bằng phan mềm Excel + Sử dụng công thức sau đê tính toán nồng độ dung dịch gliclazid cần định lượng: C= Dy * Ca / Da

Cn Cx: Lan lugt là nồng độ dd chuẩn glielazid và dd cần định lượng

De Dx: 1an lot 1a mat d6 quang cua dd chuan va dd can dinh lượng

2.4.3 Phương pháp đánh giá 2.4.3.1 Đánh giá hạt

® Kích thước hạt: Dùng các rây có kích cỡ khác nhau (0.125 mm; 0.25 mm; 0,8

mm) Mẫu hạt đem cân xác định khối lượng rồi lần lượt rây qua các rây theo thứ tự kích thước rây nhỏ dần Cân những phần được giữ lại trên rây, từ đó tinh ra phan

nu, phân bồ trong các Seite kich thuée [1] 3 5 )

® Đơ đm : Dùng cân xác định độ âm nhanh (Sartorius) Cân 299-mg hạt, cho vào đĩa

cân và dàn mỏng đặt ở nhiệt độ 105C theo đõi và đọc kết qua [1]

¢ Dé tron chay: Danh gia d6 tron chay cua hat dua vao thdi gian hat chay qua phéu

Trang 27

18 v: Tốc độ chảy (8/3)

œ: Góc giữa đường thăng biều diễn sự phụ thuộc của khối lượng hạt chảy theo

thời gian và trục hoành (trục biêu diễn thời gian) [1] [4]

e Khối lượng riêng biểu kiến: Cân một lượng hạt xác định cho vào ống đong, sau đó

rung lắc cho đến thẻ tích của khối hạt không đổi V(ml) Khối lượng riêng biểu kiến được tính theo công thức:

d=m/V d: Khối lượng riêng biểu kiến (g/ml) m: Khối lượng hạt (g)

V: Thể tích biểu kiến của hat (ml) [1], [4]

I = (d-do) / d*100% = (Vp — V) / Vo* 100%

do, Vạ: lần lượt là khối lượng riêng và thẻ tích tại thời điểm trước khi rung lắc d, V: Lần lượt là khối lượng riêng biểu kiến, thé tích biểu kiến tại thời điểm sau khi rung lắc

2.4.3.2 Đánh giá viên

e Định lượng: Sử dụng phương pháp đo quang, so sánh mật độ quang của mẫu thử và mẫu chuẩn đề tính hàm lượng gliclazid trong viên

+ Mẫu thử : Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên, nghiền thành bột Lấy một lượng bột chứa khoảng 100 mg gliclazid cho vào bình định mức 100ml, thêm khoảng 50 ml methanol va dem siéu 4m khoảng 30 phút Bồ sung methanol đến

vạch và lọc qua giấy lọc Bỏ 2ml dịch lọc đầu, lấy Iml địch lọc cho vào bình định mức 100 ml, thêm đệm pH 6,8 đến vạch

Trang 28

19 + Hàm lượng %% gliclazid trong viên so với hàm lượng gliclazid ghi trên nhãn được tính theo công thức: m.„, m,„, 100% A,,.m.30 G=K G: Hàm lượng % gliclazid trong viên so với hàm lượng ghi trên nhãn K: hệ số pha loãng

mụ„y: khối lượng trung bình viên

m mạ: Lần lượt là khối lượng mẫu thử và mẫu chuẩn A, Aq: lan luot là độ hấp thụ của mẫu thử và mẫu chuân

e_ Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên

Tiến hành trên máy thử độ hòa tan ERWEKA DT600 Đo độ hấp thụ của các dung dich tại bước sóng À2=225nm So sánh mẫu thử và mẫu chuẩn từ đó tính ra lượng

được chất giải phóng sau mỗi giờ + Điều kiện:

Máy cánh khuấy ERWEKA DT600 với tốc độ quay: 100 + 1 vòng/phút

Môi trường: 1 giờ đầu trong 900ml dung dich HCI pH 1.2

7 giờ sau trong 900ml đệm phosphat pH 6,8

Nhiệt độ : 37 +0,5”C

Thời gian lây mẫu: Cách mỗi giờ lẫy mẫu một lan, 8 mau

+ Mẫu thử: Cân chính xác từng viên và thử độ hòa tan trong điều kiện như trên + Mau chuân: Pha như phần định lượng với dung môi pha loãng lần lượt là dung dịch

HCI pH 1,2 va dém phosphat pH 6,8

+ Mau trang: Dung dich acid hydrocloric pH 1,2 va dém phosphat pH 6,8

Trang 29

20

+ Cách tính kết quả: Nông độ gliclazid trong mẫu thứ n được tính theo các bước sau: *Tinh nong d6 cua dung dich: C,, = Cg, * A,*100/Ag,

*Duoc chat giai phong trong 1 gid dau: M; = C)*0.9 (mg) *Dược chất giải phóng trong các giờ sau:

Mạ = C¡?0.9 + C;*0.01+ +Cn.¡#0.01+Cn#0.9 (mg) *Hàm lượng phân trăm gliclazid giải phóng:

Hạ = (M;/D) * 100 (%) Trong đó:

Cạ A; Mạ H, là nồng độ giiclazid, độ hấp thụ ánh sáng lượng gliclazid giải phóng, hàm lượng gliclazid giải phóng của dung dịch rút tại thời điểm n giờ

Co, Ach la nông độ gliclazid, dé hap thụ ánh sáng của dung dịch chuẩn

D là hàm lượng gliclazid trung bình của viên nén e Độ đông đều khối lượng viên: Theo DĐVN IV [1]

2.4.4 Phương pháp bố trí thí nghiệm và tối ưu hóa công thức

e Bố trí thí nghiệm tối ưu hóa công thức theo phương pháp mạng đơn hình với sự trợ

giúp của phần mềm MODDE 5.0

® So sánh hai đồ thị giải phóng dược chất invitro bằng chỉ số f› Chỉ số f› thể hiện sự giống nhau giữa 2 đồ thị giải phóng dược chất và được tính theo công thức sau:

: 2 jos

f; -ellIx}Š& -T,) | 0 n

t=]

Trong do:

n: Số điểm lấy mẫu thử

R; T¿ % dược chất giải phóng tại thời điểm t của mẫu đối chiếu, mẫu thử

Giá trị f› = 50 đến 100 thì 2 đồ thị được coi là giống nhau Nếu f› = 100 hai đồ thị

được coi là giống nhau hoàn toàn, nếu f; = 50 thì 2 đồ thị có sự sai khác trung bình

Trang 30

21

CHUONG 3: THUC NGHIEM VA KET QUA NGHIEN CỨU

3.1 Quét phố tìm bước sóng cực đại, xây dựng đường chuan dung dich gliclazid trong môi trường dung địch HCI pH 1,2 và đệm phosphat pH 6,8

3.1.1 Quét phổ tìm bước sóng hấp thụ cực đại

e Tiến hành quét phô UV-VIS dung dịch glielazid có nồng độ 10 uum/ml trong môi

trường đệm phosphat pH 6,8 từ bước sóng 200 nm đến 500 nm Dung dịch đệm PH

6,8 Kết quả cho 1 bước sóng cực đại 2„;v=225 nm

e Tương tự với môi trường dung dịch acid hydroclorid pH 1,2 Kết quả cho 1 bước sóng cực dai Amax= 229nm

3.1.2 Duong chuan gliclazid trong méi trwong dung dich HCI pH 1,2 và đệm phosphat pH 6,8

e Đường chuẩn biểu thị mdi twong quan tuyén tinh giita néng dé gliclazid chuan với do hap thụ tại bước sóng cực đại

© Đo mật độ quang của 5 dung dịch gliclazid có nồng độ lần lượt: 4ug/ml 8 pg/ml, 12 pg/ml, 16 pg/ml, 20 ug/ml trong dung dịch acid HCI pH 1.2 tại bước sóng 229 nm và trong môi trường đệm phosphat pH 6.8 tại bước sóng 225 nm Kết quả được trình bày trong bảng 3.1 và hình 3.1 tương ứng, bảng 3.2 và hình 3.2 tương ứng :

Trang 31

Hình 3.1: Đà thị biểu dién méi tuong quan giita mật độ quang và nông độ dung dich gliclazid trong moi trường dung dịch HCI pH 1,2 : Ra ‘ihn 55/50 ụ>0904x +00† S 08 - o ‹© 06 - 0 & 0.4 - = 0.2 - 0 ¬ - a : 2 16 20 Nong do ug/ml

Hinh 3.2: Dé thi biểu điễn mối tương quan giữa mật độ quang và nông độ dung địch giiclazid trong môi trường đệm phosphat pH 6,8

e Nhận xét: Kết quả trên cho thấy mật độ quang phụ thuộc tuyến tính vào nồng độ dung dịch glielazid trong mỗi môi trường trong khoảng nồng độ từ 4 ug/ml đến 20 ug/ml Vì vậy có thể sử dụng phương pháp đo quang tại bước sóng 229 nm đối với môi trường dung dịch HCI pH 1.2 và tại bước sóng 225 nm đối với môi trường đệm phosphat pH 6.8 để định lượng hàm lượng giliclazid trong viên nén và thử độ hòa

tan

3.2 Khảo sát độ hòa tan gliclazid từ viên đối chiếu Diamieron MR 30mg

Trang 32

3.3

23

e Định lượng: Hàm lượng gliclazid của viên đối chiếu Diamicron MR so với ham lượng ghi trên nhãn = 98.26 %

Bảng 3.3: % gliclazid giải phóng từ viên nén Diamicron MR theo thời gian t(h) l 2 3 4 5 6 7 8 % GP | 19,17 | 49.23 | 65,89 | 73.62 | 82.63 | 88.19 | 96,75 | 97,68 s 120 Ñ 9 100 \ 5 = 80 TM oy Ae © = a= 40 —@—Vién DC , 8 s 20 | 9 Š 0 100 200 300 400 500 600 ` t (phút)

Hivk 3.3 - Dé thị độ hòa tan của giiclazid từ viên Diamieron MR

e Nhận xét: Kết quả trên cho thấy viên Diamieron MR 30 mg giải phóng được chất

nhanh trong 3 giờ đầu là 65-66% các giờ sau được chất giải phóng chậm dan va

sau 8h được chất đã giải phóng Điều này được giải thích do viên Diamicron MR

sử dụng 2 loại tá dược kéo dài HPMC có độ nhớt thấp và HPMC có độ nhớt cao Cơ chế của nó là kết hợp 2 cơ chế hòa tan và khuếch tán HPMC có độ nhớt thấp sẽ tan trước tạo thành các lỗ xốp giải phóng dược chất HPMC có độ nhớt cao tan rất chậm nó tạo thành khối gel kiểm soát giải phóng dược chất bằng cơ chế khuếch tán Càng về sau khi polyme trương nở càng nhiều dẫn đến bề dày lớp khuếch tán tăng lên và lượng được chất giải phóng ra khỏi viên trong mỗi giờ sau là ít hơn và nhỏ hơn so với giờ đầu

Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng gliclazid

Trang 33

24

với độ nhớt khác nhau được sử dụng làm tá dược kiểm soát giải phóng dược chất Tuy nhiên do yêu cầu của nhà tài trợ nên chúng tôi tạm thời không tiết lộ tên của 2 loại polyme này và kí hiệu polyme có độ nhớt cao hon 1a polyme I, va polyme có

độ nhớt thấp là polyme II Tá dược độn là Avicel và tá được tạo kênh là lactose

Dung môi dùng để xát hạt là cồn 96” và xát hạt qua rây l mm Tá dược trơn là magnesi stearat và Aerosil Dự kiến lực đập viên ban-đầu 1,5 tấn và thời gian nén

10s

3.3.1 Đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ polyme Ï và polyme H

e Đề xác định tỷ lệ polyme I và polyme II, chúng tôi tiến hành khảo sát các CT có tỷ lệ polyme I / polyme II khác nhau trong khi đó các thành phần và yếu tố khác không thay đổi như bảng thiết kế công thức sau:

Bảng 3.4: Các công thức khảo sát có tỷ lệ 2 polyme khác nhau (mg/viên) Gliclazid — THẾ Avicel | Lactose | Aerosil | MgSt CTI 30 40 0 10 79 0.4 0.8 CT2 30 30 10 10 79 0.4 0.8 C13 30 20 20 10 79 0.4 0.8 C14 30 10 30 10 79 0.4 0.8 CTS 30 0 40 10 79 0.4 0.8

Tạo hạt, dập viên với, sau đó tiên hành định lượng và thử độ hòa tan Đây là bước

khảo sát sơ bộ do đó chúng tôi thử độ hòa tan trong 6 giờ với môi trường đệm phosphat pH 6.8 Kết quả được thê hiện qua bảng 3.5 và hình 3.4

Trang 34

25 _ 120 - ~ 100 = —>—CT1 S 80 | > ——CïT2 = 60 Bo ——c3 5 40 —x—CI4 = „ 203 —mCT5 Bb 0 =@—vien DC ề 0 50 100 150 200 250 300 350 400 t( phút )

Hình 3.4: Đô thị độ hòa tan của gliclazid từ các CT trên trong l môi trường e Nhận xét: Tỷ lệ polyme I / polyme II càng tăng thì tốc độ giải phóng dược chất

càng giảm và ngược lại Đường cong giải phóng dược chất của viên đối chiếu

Diamicron MR nam giita CT 4 va CT 5

e Giải thích: Giống như mô hình giải phóng viên Diamicron MR, polyme I có độ nhớt cao tan chậm và trương nở tạo thành gel Lớp gel này trương nở và trở thành hàng rào khuếch tán được chất do đó làm giảm tốc độ giải phóng được chất Càng tăng khối lượng polyme I thì tốc độ giải phóng được chất càng giảm và ngược lại Polyme II có độ nhớt thấp, đễ dàng tan trong nước làm tăng tốc độ giải phóng được chất Tăng khối lượng polyme II thì tốc độ giải phóng dược chất càng tăng và

ngược lại

Tién hanh xat hat, đập viên, sau đó định lượng và thử độ hòa tan trong 900 ml dung

dich HCI pH 1,2 trong 1 giờ đầu và đệm phosphat pH 6.8 trong 7 giờ tiếp theo (các công thức tiếp theo cũng tiến hành tương tự) So sánh đường cong giải phóng được chất CT 6 với viên đối chiếu Diamicron MR theo hình 3.5

Trang 35

Hình 3.5: Đô thị độ hòa tan của glielazid từ CT6 trong 2 môi trường Bảng 3.7: % dược chất giải phóng từ viên CT6 và viên đối chiếu % eliclazid giải phóng theo thời gian (3%) t(h) lh 2h 3h 4h 5h 6h Th 8h Viên ĐC | 19.17 | 49.23 | 65,89 | 73,62 | 82,63 | 88,19 | 96,75 | 97.68 CT 6 17,05 | 49,57 | 62,22 | 68,96 | 84,64 | 93.7 | 98.25 | 102,7 f 71.85

e Nhận xét: Từ giá trị f› = 71.85 (>50) cho thấy tốc độ giải phóng được chất từ viên nén bào chế theo công thức 6 và viên đối chiếu là tương đương nhau Do đó, chúng tôi sử dụng tỷ lệ polyme 1/ polyme II = 7.5 / 32.5 trong các CT đề đánh giá ảnh hưởng: lực dập viên tỷ lệ Avicel và lactose khối lượng magnesi stearat và Aerosil 3.3.2 Đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ Avicel và lactose

e Để đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ Avicel và lactose, chúng tôi bào chế các công thức chứa tỷ lệ lactose và Avicel khác nhau ty lé polyme | / polyme II = 7,5 / 32,5 cac

thành phần và yếu tố khác không thay đôi như bảng thiết kế công thức sau:

Trang 36

27

Kết quả được hàm lượng và thử độ hòa tan thể hiện trong bảng 3.9 và hình 3.6: Bang3.9: Hàm lượng giiclazid của các công thức khảo sát tỷ lệ Avicel và lactose CT7 CT8 CT9 C110 Hàm lượng (%) 98.31 101,73 96,04 96.79 —120 s “<3 5 100 : 2 sử —( mg ene = as “| 0 mg Avicel 2 ¡ ~—=40mg cảng 5 20 =<=50 mg Avicel 5 | ==viên ĐC 0 100 200 300 400 500 t (phút)

Hình 3.6: Đồ thị độ hòa tan của gliclazid từ các CT chứa lượng Avicel khác nhau

e Nhận xét: Từ hình 3.6 cho thấy: lượng Avicel và lactose sử dụng có ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng được chất, tuy nhiên sự ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel và lactose không nhiều như tỷ lệ polyme I/ polyme II Công thức chita 50 mg Avicel lam giảm tốc độ giải phóng dược chất trong khi đó viên nén không chứa Avicel thi ngược lại Khi hàm lượng Avicel thay đổi từ 10 mg - 40 mg thì đường cong biểu diễn tốc độ giải phóng được chất không khác nhau Tuy nhiên với hàm lượng Avicel 30 mg độ lệch chuẩn tương đối là thấp nhất (RSD từ 1-8 h lần lượt là 8.8 %;

7,5%, 3,5 %, 5,5 %; 2,4 %; 2.1 %; 0.8%; 4.3 %) nên chúng tôi lựa chọn tỷ lệ

Avicel / lactose la 30 mg / 59 mg dé tiép tuc nghién cứu

3.3.3 Đánh giá ảnh hưởng của Aerosil

e Chúng tôi tiếp tục khảo sát ảnh hưởng Aerosil tới đường cong giải phóng được chất

Trang 37

Kết quả hàm lượng và thử độ hòa tan được thê hiện trong bảng 3.11 và hình 3.7:

Bang 3.11: Ham lượng giiclazid của các công thức khảo sat Aerosil CTII CT12 CT13 Hàm lượng (%) 101.73 100.23 98,11 120 <3 5 100 Ễ 80 —*=0.4 mg Aerosil 2 SỐ: -8=2 mg Acrosil = 40 es =3 mg Aerosil i 20 ch Ss 0 ¬ 0 100 200 300 400 500 t (phút)

Hình 3.7: Đồ thị độ hòa tan của gliclazid từ CT chứa lượng Aerosil khác nhau

e Nhận xét: Từ kết quả thí nghiệm chúng tôi nhận thấy trong 2 giờ đầu tốc độ giải phóng của 3 công thức là như nhau nhưng các giờ tiếp theo viên có CT chứa 2mg, 3mg Aerosil bị vỡ làm đôi nhanh hơn do đó tốc độ giải phóng được chất nhanh hơn Hàm lượng Aerosil 0.4 mg tiếp tục giữ nguyên đề bào chế các CT tiếp theo

e Giải thích: Aerosil là bột rất mịn và nhẹ có khả năng bám dính bề mặt tốt và thường dùng với tỷ lệ thấp (0,1 — 0.5 %) Aerosil ít ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng được

chất, tuy nhiên khi dùng với hàm lượng cao hơn nó có thể ảnh hưởng đến liên kết giữa các hạt đo đó làm viên dễ vỡ

Trang 38

29

e Tương tự Aerosil, chúng tôi khảo sát sự ảnh hưởng của magnesi stearat bằng cách

khảo sát lượng magnesi stearat thay đổi từ 0.5% đến 1.875 %

Bảng 3.13: Hàm lượng giiclazid của các công thức khảo sát MgSt (mg/viên) CT CTII CT14 Ham lugng (%) 101.73 9714 Rẻ 9 5 sp >=0.Đmg MgSt â = #-3.0mg MgSt 3 op + ~ S 0 100 200 300 400 500 t (phút) Hình 3.8: Đồ thị độ hòa tan ciia gliclazid từ CT chứa lượng MgSt khác nhau

e Nhận xét: Khi hàm lượng magnesi stearat thay đôi từ 0,8 mg đến 3.0 mg thì tốc độ giải phóng dược chất không thay đối Do đó chúng tôi vẫn tiếp tục sử dụng hàm

lượng MgSt 0.8 mg như dự kiến ban đầu

3.3.5 Đánh giá ảnh hưởng của lực dập viên

e Để khảo sát ảnh hưởng của lực dập viên, chúng tôi tiến hành bào chế các mẫu cùng

tỷ lệ thành phần (sử dụng CT 11) với lực đập viên lần lượt: 0.5 tan; 1,5 tan; 2,5 tan

Bảng 3 I4: Hàm lượng gliclazid từ các công thức khảo sát lực dập viên

Trang 39

30 120 bo ¢ = , c —=0.Š tân ;S xs t= 15 tan x 9 + Ẻ ~#==2 5stấn ~~ 0 ' T 1 ; ? 4 , 0 100 200 300 400 500 t (phút)

Hình 3.9: Đô thị độ hòa tan của giiclazid từ CT có lực dập viên khác nhau

e© Nhận xét: Lực đập viên ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng được chất của viên nén vì nó ảnh hưởng đến khả năng trương nở của polyme Khi lực đập viên 0.5 tấn thì

viên rất bở và dễ vỡ Vì vậy chúng tôi sử dụng lực dập viên 1.5 tấn để tiếp tục nghiên cứu

3.3.6 Bào chế viên nén quy mô 2500 viên

e Đề đánh giá ảnh hưởng của quy mô làm thí nghiệm chúng tôi thử nghiệm nâng cao quy mô từ 50 viên lên 2500 viên Tiến hành tạo hạt và dập viên với cùng công thức bảng 3.lẾ và dung môi xát hạt: còn 96”: lực dập viên: 1.5 tấn Tuy nhiên chúng tôi sử dụng hai loại máy dập viên khác nhau: Sử dụng máy dập viên thủ công Dye Unicam cho quy mô Š0 viên và máy dập viên quay tròn cho quy mô 2500 viên

Bảng 3.15: Công thức khảo sát quy mô bào chế: CT I1 (mg/viên) Gliclazid Polyme I Polyme II Avicel Lactose Aerosil MgSt CT11 30 7,5 32,5 30 59 0.4 0.8

Viên sau khi bào chế tiến hành định lượng, thử độ hòa tan và so sánh khả năng giải

phóng dược chất của viên nén được bào chế 2 quy mô khác nhau Kết quả thê hiện hì inh 3.10 nhu sau ề : =, wie

Ham lugng % gliclazid cua CT 11 (950 vién vad@2500 vién so voi ham lượng ghi

Trang 40

120 —=tL‹êô 50 viên E12 2500 viên —# Viên DC % giải phóng dược chất 0 100 200 300 400 500 t (phút) Hình 3.10: Đô thị độ hòa tan của gliclazid Này viên va kb 2500 vién cua CT 11 và We viên ĐC

Bảng 3 I6: %4 gliclazid giải phóng từ CT I1 lô 50 viên và viên ĐC

%4 eliclazid giải phóng theo thời gian (3%) t(h) lh 2h 3h 4h Sh 6h Th 8h Vien DC | 19.17 | 49,23 | 65,89 | 73,62 | 82,63 | 88.19 | 96.75 | 97,68 CT 11 | 20,94 | 52,04 | 63.6 | 74,84 | 85.44 | 95.46 | 100,11 | 101.8 fh 81,70

Bang 3.17: % gliclazid giai phong tte CT 11 ap viên và viên ĐC % gliclazid giải phóng theo thời gian (%) t(h) Ih| 2h 3h 4h| 5h 6h 7h 8h Vien DC | 19,17 | 49,23 | 65,89 | 73,62 | 82,63 | 88,19 | 96,75 | 97,68 2500 vien | 19,14 | 47,43 | 61,73 | 75,87| 88,0 | 98,15 | 102,82 | 104,4 f, 73.12

Định dạng
Số trang	58
Dung lượng	20,99 MB