Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo dài
Trang 1Nguyễn Đại Đồng
NGHIÊN CỨU BAO CHE VIEN NEN GLICLAZID
GIAI PHONG KEO DAI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
Trang 2
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
Nguyễn Đại Đồng
NGHIÊN CỨỬU BẢO CHÉ VIÊN NEN GLICLAZ1D GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
Chuyên ngành : Công nghệ Dược phẩm và Bào chế
Mã số : 60.73.01
Hướng dẫn khoa học: TS Phạm Thị Minh Huệ
Trang 4LOI CAM ON
Nhân dịp hoàn thành luận văn tốt nghiệp của mình, tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới:
T.S Phạm Thị Minh Huệ
Người đã hướng dẫn tận tình cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận
văn, giúp tôi có những phương pháp nghiên cứu và làm việc hiệu quả nhất Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thây cô, các anh chị kĩ thuật viên và
các bạn sinh viên trong bộ môn Bảo Chế của Đại học Dược Hà Nội đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận văn của mình
Nhân dịp này tôi cũng muốn bày tỏ lòng cảm ơn chân thành tới các thây cô giảng viên và các thầy cô trong bộ phận hành chính nhà trường, những người đã đóng góp công sức và nhiệt huyết của mình để đào tạo nên lớp học tro chúng tôi
Sau cùng, tôi xin chúc tập thể trường Đại học Dược Hà Nội ngày cảng
vững mạnh, liên tục phát triển, khẳng định vị thế của mình trong sự nghiệp đào tạo những dược sĩ tương lai cho đất nước
Hà Nói, Tháng 12/2008
Trang 5LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC
DANH MUC VIET TAT DANH MUC CAC BANG DANH MUC CAC HINH DAT VAN DE
CHUONG 1 TONG QUAN
1.1 Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài
1.1.1 Khái niệm thuốc TDKD 1.1.2 Phân loại thuốc TDKD
1.1.3 Ưu nhược điểm của thuốc TDKD
Trang 61.2.9 Tác dụng không mong muốn
1.2.10 Một số chế phâm có chứa gliclazid trên thi trường Việt Nam
1.3 Một số nghiên cứu về dạng bào chế glielazid 1.3.1 Hệ phân tán ran gliclazid- beta- cyclodextrin
1.3.2 Hệ cốt thân nước 1.3.3 Hệ cốt sơ nước
1.3.4 Viên nang mềm 1.3.5 Hệ vi nang, vi cầu
CHƯƠNG 2 NỘI DUNG, ĐÓI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP,
NGUYÊN VẬT LIỆU THIẾT BỊ
2.1 Nội dung
2.2 Đối tượng nghiên cứu
2.3 Nguyên vật liệu thiết bị 2.3.1 Nguyên liệu
2.3.2 Thiết bị nghiên cứu
2.4 Phương pháp nghiên cứu
2.4.1 Phương pháp bào chế viên nén gliclazid 30 mg GPKD
2.4.2 Phương pháp đánh giá 2.4.2.1 Đánh giá hạt 2.4.2.2 Đánh giá viên
2.4.3 Phương pháp bố trí thí nghiệm tối ưu hoá công thức
CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM VÀ KÉT QUÁ NGHIÊN CỨU
3.1 Quét phố tìm bước sóng hấp thụ cực đại, xây dựng đường chuẩn dung dịch øliclazid trong môi trường đệm phosphat pH 7,4
Trang 7E6
3.3.2 Khao sát tốc độ giải phóng được chất từ viên nén bào chế với gôm xanthan
3.3.3 Khảo sát lựa chọn lực dập viên thông qua lực gây vỡ viên
3.3.4 Khảo sát tốc độ giải phóng được chất từ viên nén bào chế với gôm
xanthan va HPMC E6
3.3.5 Xây dựng công thức viên nén gliclazid 30mg TDKD
3.3.6 Đánh giá ảnh hướng của các biến độc lập đến khả năng giải phóng được chất khỏi viên
3.3.7 Lựa chọn công thức tối ưu
3.4 Khảo sát một số tính chất của viên gliclazid 30 mø TDKPD và đề xuất tiêu chuẩn
3.4.1 Khảo sát một số tính chất của hạt 3.4.2 Khảo sát một số tính chất của viên 3.4.3 Đề xuất tiêu chuẩn viên
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN
4.1 Về lựa chọn phương pháp bào chế viên nén øliclazid 30 mg TDKD 4.2 Về lựa chọn tá dược kiểm soát giải phóng dược chất
Trang 8CAC KY HIEU VIET TAT
AUC Diện tích dưới đường cong BDM Bình định mức Cụ, Nông độ đỉnh CMC Carboxy methyl cellulose CT Công thức EC Ethylcellulose Et96 Ethanol 96% FTIR Fourier Transform Infrared GPDC Giải phóng dược chất
GPKD Giải phóng kéo dài
HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose KDGP Kéo dài giải phóng
KSGP Kiểm soát giải phóng
KLV Khối lượng viên
M Mẻ
MgSt Magnesi stearat MH Mã hóa
PVA Poly vinyl alcol
Trang 93 Bảng 3.1: Hiệu số hấp thụ và nồng độ dung dịch gliclazid trong môi trường
đệm phosphat pH 7,4 28 4 Bảng 3.2: % gliclazid giải phóng từ viên nén Diamicron MR 30mg theo thời gian 30 3 Bảng 3.3: Các công thức khảo sát có tỷ lệ HPMC E6 khác nhau
6 Bảng 3.4: % dược chất giải phóng từ viên có tý lệ HPMC E6 khác nhau 7 Bảng 3.5: Các công thức khảo sát có tỷ lệ gôm xanthan khác nhau
8 Bảng 3.6: % dược chất giải phóng từ viên có tỷ lệ gôm xanthan khac nhau 9, Bảng 3.7: % dược chất giải phóng từ viên tương ứng với ba mẻ của CTS 10 Bảng 3.8: Các công thức kết hợp hai tá dược gôm xanthan và HPMC E6 11 Bảng 3.9: Các công thức kết hợp giữa 2,5% gôm xanthan và HPMC E6
12 Bảng 3.10: % được chất giải phóng từ viên bào chế với 2,5% gôm xanthan va
HPMC E6 có các ty lệ khác nhau
13 Bảng 3.11: Các công thức kết hợp 5% gôm xanthan và HPMC E6
14 Bảng 3.12: % dược chất giải phóng từ viên bào chế với 5% gôm xanthan và
HPMC E6 có các tỷ lệ khác nhau
15 Bảng 3.13: Các công thức kết hợp 7,5% gôm xanthan và HPMC E6
16 Bảng 3.14: % được chất giải phóng từ viên bào chế với 7,5% gôm xanthan và HPMC E6 có các tỷ lệ khác nhau
17 Bảng 3.15: Biến độc lập và khoảng biến thiên
18 Bảng 3.16: Các công thức thực nghiệm
19 Bảng 3.17: % dược chất giải phóng từ viên bào chế với các CT thực nghiệm 20 Bảng 3.18: So sánh % giải phóng dược chất từ viên nén bào chế theo CT tối ưu và mô hình dự đoán lý thuyết
Trang 10ưu và viên so sánh Diamicron MR 30mg 22 23 24 25 26 21 28 29 30 31 32 33 Bảng 3.20 Bảng 3.21 Bảng 3.22: Bảng 3.23: Bảng 3.24: Bảng 3.25: Bảng 3.26: Bảng 3.27: Bảng 3.28: Bảng 3.29: Bảng 3.30: Bảng 3.31:
: Ty lệ bột mịn của các công thức khảo sát : Kết quả khảo sát độ âm
Kết quả khảo sát độ trơn chảy của cốm Khối lượng riêng biểu kiến của cốm Chỉ số nén của cốm
Kết quả thử độ mài mòn
Kết quả khảo sát độ cứng của viên Khối lượng trung bình viên của các mẻ
% dược chất giải phóng từ viên của các mẻ M1, M2, M3 Giá tri so sánh f,
Kết quả định lượng viên của các mẻ M1, M2, M3
Trang 113 Hình 2.1: Các giai đoạn bào chế viên nén gliclazid 30mg GPKD bằng phương pháp xát hạt ướt 21 4 Hình 3.1: Đinh hấp thụ cực đại của gliclazid trong đệm phosphat pH 7,4 27 5 Hình 3.2: Đồ thị tương quan phụ thuộc giữa hiệu số hấp thụ và nồng độ dung
dich gliclazid trong môi trường đệm phosphat pH 7,4 29 6 Hình 3.3: Tương quan giữa % giải phóng gliclazid từ viên Diamicron MR 30mg và thời gian (g1ờ) 30 7 Hình 3.4: So sánh tốc độ giải phóng dược chất từ viên bào chế theo CT5 vàCT5TB 37 8 Hình 3.5: Tương quan giữa % giải phóng gliclazid từ viên bào chế với các công thức CT9, CT10, CT11 và thời gian (giờ) 39 9 Hình 3.6: Tương quan giữa % giải phóng gliclazid từ viên bào chế với các công thức CT12, CT13, CT14 và thời gian (gid) 40 10 Hình 3.7: Tương quan giữa % giải phóng gliclazid từ viên bào chế với các công thức CT15, CT1ó6, CT17 và thời gian (giờ) 43 11 Hình 3.8: Tương quan giữa % giải phóng gliclazid từ viên bào chế với các công thức CT5, CT13 và thời gian (g1ờ) 47 12 Hình 3.9: Ảnh hướng của gôm xanthan và HPMC E6 tới Y1 48 13 Hình 3.10: Ảnh hưởng của gôm xanthan và HPMC E6 tới Y2 48 14 Hình 3.11: Ảnh hưởng của gôm xanthan và HPMC E6 tới Y4 49 15 Hình 3.12: Ảnh hưởng của gôm xanthan và HPMC E6 tới Y6 49 16 Hình 3.13: Ảnh hưởng của gôm xanthan và HPMC E6 tới Y10 50
18 Hình 3.14: Đồ thị giải phóng gliclazid từ viên nén bào chế theo công thức tối
Trang 12ĐẶT VẤN ĐÈ
Trên thế giới hiện nay có khoảng 190 triệu người mắc bệnh tiểu đường Tý lệ
bệnh tăng lên ở các nước phát triển là 42%, các nước đang phát triển là 170% (theo WHO đến 2025 số người mắc bệnh là 330 triệu, chiếm 6% dân số thế giới) Việt Nam
trong những năm gần đây số lượng người mắc bệnh tiểu đường đã tăng lên nhanh chóng một cách báo động, trải rộng khắp các vùng (bốn thành phố lớn là Hà Nội, TP
HCM, Huế, Hải Phòng tỷ lệ là 4%, đồng bằng, ven biển 2,2%, miền núi 2,1%, số người
mắc bệnh độ tuôi 30- 64 là 2,7%) Trong đó 80- 90% là mắc tiểu đường typ II [35]
Tiểu đường là bệnh mạn tính xuất hiện khi nồng độ glucose trong máu vượt quá ngưỡng cho phép (3,9-> 6,4 mmol/l) Khi d6 glucose sé được đào thải qua nước tiểu gây ra bệnh tiêu đường, lâu ngày sẽ dẫn đến những biến chứng nguy hại khác Người
bị bệnh tiểu đường phải dùng thuốc cả đời, nhắc lại trong ngày và tuân theo chỉ định
nghiêm ngặt của bác sĩ Mục tiêu điều trị bệnh tiểu đường là làm sao để kiểm soát ølucose huyết trong khoảng nồng độ cho phép trong 24 giờ Các biện pháp điều trị tiểu đường phố biến hiện này là dùng insulin dạng tiêm, hít, dùng thuốc dạng uống có các
cơ chế kiêm soát đường huyết khác nhau (như kích thích tuyến tụy nội tiết sản sinh ra
insulin, giảm độ thanh thải 1nsulin ở gan, han chế hấp thu glucose ở ruột, hạn chế phân giải glycogen ở gan ) Ngoài ra sự phối hợp với chế độ ăn kiêng và vận động hợp lý sẽ cho kết quả kiểm soát tốt [5]
Trang 13nước tiểu (60- 70%) ở dạng chuyên hóa và chưa chuyển hóa, 20- 30% đào thải qua phân ở dạng chuyền hóa [2]
Gliclazid bao chế đưới dang TDKD sé lam tăng SKD của thuốc, đồng thời làm
giảm tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn, tiện sử dụng, do đó làm tăng hiệu quả điều trị bệnh Các dạng thuốc TDKD của øliclaz1d trên thị trường hiện nay hoàn toàn là nhập ngoại Dược điển Viêt Nam cũng chưa có chuyên luận riêng của dạng thuốc này
Vì vậy chúng tôi chọn đề tài “ Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo
dài ”` với mục tiêu sau:
1 Xây dựng công thức bào chế viên nén gliclazid 30 mg GPKD 12 giờ
2 Đánh giá ảnh hưởng của tá dược đến khả năng giải phóng gliclazid từ viên nén GPKD
Trang 14CHƯƠNG 1 TONG QUAN
1.1 Sơ lược về thuốc TDKD 1.1.1 Khái niệm về thuốc TDKD
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng dược chất từ dạng thuốc và từ đó kéo dài quá trình hấp thu nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu ở vùng điều trị trong một thời gian nhất định, phù hợp với mục đích thiết kế dựa trên đặc điểm của bệnh Sử dụng thuốc TDKD có lợi ích là duy trì liên tục tác
dụng điều trị, giảm số lần dùng thuốc, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [6]
Hình 1.1: Đồ thị nông độ dược chất trong mau cua cac dang thuốc
A- Dạng thuốc quy ước C- Dạng thuốc có kiểm soát
B- Dạng thuốc nhắc lại D- Dạng giải phóng kéo dài
1.1.2 Phân loại thuốc TDKD
Hiện nay cách phân biệt chưa thống nhất và rõ ràng Căn cứ vào cơ chế và mục
Trang 15do đó tăng hiệu quả điều trị, giảm sự giao động nồng độ thuốc trong máu (hiện tượng đỉnh đáy) do đó làm giảm tác dụng không mong muốn (ở nông độ thấp hơn nông độ tối thiểu có tác dụng thuốc sẽ không có tác dụng, ở nồng độ cao hơn nông độ tối thiêu gây độc sẽ dẫn đến ngộ độc, tăng tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn )
- Do TDKD nên giảm được số lần dùng thuốc so với dạng quy ước, hạn chế được việc quên thuốc, tiện sử dụng, tuân thủ tốt chế độ điều trị của người bệnh, góp phần nâng cao hiệu quả chữa bệnh đặc biệt đối với các bệnh mạn tính, kinh niên phải dùng
thuốc dài ngày
- Nâng cao SKD do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để hơn Trong nhiều trường hợp tập trung nồng độ thuốc cao ở nơi điều trị, phát huy tối đa tác dụng của thuốc
- Giảm được lượng thuốc dùng trong cả đợt điều trị, tuy giá thành một liều đơn
cao hơn dạng quy ước nhưng giá thành của cả liệu trình điều trị lại giảm, tiết kiệm được nguyên liệu sản xuất, chỉ phí chữa bệnh [6], [7], [11]
1.1.3.2 Hạn chế
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc,
dị ứng thì thường là nặng, khó xử lý, khó đào thải thuốc ra khỏi cơ thể
- Dạng TDKD đòi hỏi kỹ thuật bào chế phức tạp, chính xác Khi uống, quá trình
giải phóng dược chất lại chịu nhiều yếu tố tác động trong đường tiêu hoá do đó nếu có
sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với thiết kế ban đầu
- Chỉ có một số ít dược chất bào chế được đưới dạng thuốc TDKD, đặc biệt đối
Trang 16- Là đạng thuốc hiệu quả điều trị tốt nhưng cũng rất nguy hiểm nếu sử dụng sai
phương pháp (thuốc điều trị tiêu đường, huyết áp, tim mạch .) do đó đòi hỏi phải
được chỉ định từ những người có chuyên môn, kiến thức, am hiểu một cách kỹ càng và sự tuân thủ đặc biệt nghiêm ngặt của bệnh nhân điều trị [6], [7], [11]
1.1.4 Các hệ giải phóng kéo dài 1.1.4.1 Hệ màng bao
* Màng bao hoà tan * Mang bao khuyéch tan
1.1.4.2 Hệ thẩm thấu 1.1.4.3 Hệ cốt
* Cốt hòa tan (Cốt thân nước)
- Câu tạo: Dược chat được phối hợp với một hoặc một sỐ polyme thân nước đóng vai trò là cốt mang thuốc Sau khi uống, cốt sẽ được hòa tan từ từ trong đường tiêu hóa
để kéo đài sự giải phóng được chất (hình 1.2)
- Các tá dược tạo cốt: Gồm các tá dược có phân tử lượng lớn, trương nở và hòa tan trong nước như alginat, gôm xanthan, gôm adragant, carbopol, MC, CMC, HPC, HPMC
Dược chất phân tán trong cốt
Thời điểm ban đầu Thời điểm t
Trang 17khuyếch tán qua lớp gel thắm vào bên trong cốt hoà tan dược chất và cốt, sau đó dung
dịch khuyếch tán ra bên ngoài qua lớp gel do chênh lệch nồng độ Dược chất được giải
phóng, đồng thời lớp gel cũng bị hòa tan dần vào môi trường
- Phương pháp bào chế: Dược chất đem trộn với tá được, dùng một phần nước hoặc dung môi hữu cơ có khả năng hoà tan polyme làm tá dược dính, xát hạt ướt, say, dập viên hoặc đóng nang
- Ưu điểm: Kỹ thuật bào chế đơn giản hơn vì sự giải phóng dược chất ít phụ
thuộc vào lực nén mà phụ thuộc nhiều vào bản chất polyme và vào tỷ lệ dược chất- tá dược nên khi bào chế các dạng thuốc đễ đạt tiêu chuẩn mong muốn hơn
- Nhược điểm: Hệ không đạt được sự giải phóng theo động học bậc không nên khó ước lượng và đánh giá xây dựng công thức Mặt khác cốt hoà tan phụ thuộc nhiều vào yếu tô ngoại môi trong đường tiêu hoá như pH, hệ men khó kiểm soát được quá trình giải phóng dược chất [6], [11]
* Cốt ăn mòn (Cốt sơ nước)
- Cầu tạo: Dược chất được phối hợp với tá được là sáp hay chất béo đóng vai trò
là cốt mang thuốc Sau khi uống, cốt sẽ được ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất
- Các tá dược tạo cốt: Là các sắp và tá dược béo (như alcol béo, các acid béo và este của chúng, dầu hydrogen hóa ), các polyme ăn mòn theo pH (như Eudragit, CAP )
Trang 18- Phương pháp bào chế: Có thể phối hợp tá dược sơ nước với dược chất, xát hạt,
dập viên Với tá được béo có thể đun chảy rồi phối hợp với dược chất, để nguội, xát hạt hoặc cũng có thê tạo hạt theo phương pháp đông tụ Một số tá được cũng có thể tạo hạt bằng dung môi hữu cơ thích hợp
- Ưu điểm: Tá dược rẻ tiền, dễ kiếm, phương pháp bào chế đơn giản
- Nhược điểm: Quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào môi trường tiêu hóa (pH, hệ men ), động học giải phóng tương tự các dạng cốt khác Do vậy để điều chỉnh sự giải phóng của hệ người ta có thể thêm vào cốt một số tá được thân nước
[6], [11]
* Cot khuyéch tan
- Cấu tạo: Dược chất được phân tán vào một cốt trơ, xốp, không tan trong mơi
trường tiêu hố, đóng vai trò là bộ khung mang thuốc Khi uống, dược chất giải phóng
bằng cách khuyếch tán từ từ từ cốt ra dịch tiêu hoá và cốt được đào thải nguyên vẹn ra
ngoài
- Các tá dược dùng làm cốt: Là các tá được không tan trong nước như EC, polyvinylclorid, polyme methyl methacrylate Đôi khi người ta còn sử dụng một số tá dược vô cơ như calcIsulfat, dicalciphosphat, calcIcacbornat
- Cơ chế giải phóng được chat: Cét thắm môi trường khuyếch tán, hòa tan lớp
dược chất trên bề mặt Sau đó dung môi tiếp tục thẫm sâu vào trong cốt qua hệ thống v1 mao quan của cốt hoà tan các lớp được chất sâu trong cốt Dung dịch được chất sẽ khuyéch tán từ cốt ra địch tiéu hoa do gradient nồng độ và cốt bị đào thải nguyên vẹn
ra ngoai
Trang 19phóng dược chất ít phụ thuộc vào môi trường đường tiêu hoá Dạng bào chế này áp dụng cho cả những dược chất có khối lượng phân tử lớn
- Nhược điểm: Khó đạt được sự giải phóng hằng định theo động học bậc không Sự giải phóng dược chất của hệ phụ thuộc vào quá nhiều yếu tố, đặc biệt là phương pháp tạo hạt và lực dập viên [6], [11]
* Cốt trao đổi ion
- Câu tạo: Nhựa trao đổi ion đóng vai trò là cốt mang thuốc trơ và không tan trong môi trường tiêu hóa Trong dạng thuốc này, dược chất ion hóa được gan vào nhựa có chức năng trao đổi ion
- Cơ chế giải phóng được chất: Khi uống, thuốc sẽ được giải phóng ra bằng cách
trao đôi với các ion trong dịch tiêu hóa:
Nhựat)-Thuốcf) + Xf) -> Nhựa-X?) + Thuốc t)
Nhựa?)-Thuốc”) + Xf) -> Nhựa?)-X£) + Thuốc #
- Phương pháp bào chế: Trộn nhựa trao đổi (thường có chứa nhóm sulfonic) với dung dịch thuốc (thường chứa nhóm amin), hoặc cho dung dịch dược chất chạy qua cột trao đôi ion có chứa nhựa Cuối cùng đem rửa sạch, sấy khô rồi đóng nang hay dập viên
- Ưu điểm: Tăng độ ôn định của các dược chất dễ bị thủy phân hoặc thuỷ phân
bởi hệ men vì thuốc được gắn vào nhựa, một số trường hợp có thể che dấu được mùi vị
của thuốc
Trang 201.2 Gliclazid 1.2.1 Công thức hóa học a ? o So H H CH;
- Công thức phân tử: C¡zH;¡NzOsS
- Khối lượng phân tử: 323.41
- Tên khoa học: I-(3 Azabicyclo[3.3.0]-oct-3-y])-3-(p- tolylsulfonyl) ure [2], [13], [34]
1.2.2 Tính chất
- Gliclazid 6 dang tinh thé trắng hoặc bột kết tinh trăng, không mùi, không vị, tan
tốt trong chloroform, dicloromethan, tan vira trong aceton, tan it trong alcol, hầu như
không tan trong nước [29], [34] 1.2.3 Tác dụng dược lý
- Tác dụng chủ yếu của gliclazid là kích thích tế bào beta tuyến tụy giải phóng ra insulin Vì vậy thuốc chỉ có tác dụng ở người bệnh mà tụy vẫn còn khả năng sản xuất insulin Ngoai ra gliclazid còn làm tăng thêm lượng 1nsulin do làm giảm độ thanh thải hormon này ở gan Nhờ làm tăng tiết insulin, đến lượt hormon này kích thích các mô, tế bào tiêu thụ glucose làm giảm glucose huyết do đó có tác dụng điều trị đối với người
bị bệnh tiểu đường [2], [22], [29]
1.2.4 Dược động học
- Gliclazid hap thu dé dang qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ đỉnh trong huyết
Trang 21dùng ở dạng TDKD, đạt nồng độ đỉnh sau 6 giờ, nồng độ khá hằng định trong máu
trong khoảng 24h Thời gian bán thải của gliclazid từ 10- 12h
- Thuốc liên kết với protein mạnh (85- 94%), và chuyển hóa ở gan thành sản phẩm không còn hoạt tính Thuốc đào thải 10- 20% dạng đã chuyển hóa qua phân,
còn 60- 70% dạng chưa biến đổi và dạng đã biến đổi đào thải qua đường nước tiểu
[2] [20] [26]
1.2.5 Chi dinh va chéng chi dinh
- Chỉ định: Đái đường không phụ thuộc insulin (typ2) mà chế độ ăn kiêng đơn thuần không kiểm soát được glucose huyết Hay dùng cho những bệnh nhân cao tuôi bị đái đường
- Chống chỉ đinh: Đái đường phụ thuộc insulin (typ1), hôn mê hay tiền hôn mê do đái tháo đường, suy gan, suy thận nặng, có tiền sử dị ứng với sulfonyl ure và các sulfonyl khác, nhiễm khuẩn nặng, chấn thương nặng, hoặc sau phẫu thuật lớn, không dùng phối hợp với miconazol viên uống [2], [29]
1.2.0 Thận trọng
- Khi dùng gliclazid phải kết hợp với chế độ ăn kiêng, điều đó sẽ giúp cho thuốc
phát huy tác dụng tốt hơn trong việc làm giảm đường huyết Trong trường hợp suy gan, suy thận phải giảm liều, điều chỉnh liều tuỳ vào sự tăng giảm lượng đường trong máu [2], [29]
1.2.7 Liều lượng và cách dùng
- Tùy vào lượng đường trong máu: Với dạng quy ước thường dùng là 80 mg/ngày, tối đa 320 mg/ngày, bắt đầu 40- 80 mg rồi tăng dần nếu cần Đa số trường hợp dùng 160 mg/ngày, uống trong bữa ăn sáng [2], [29]
- Với viên nén TDKD 30 mg (Diamicron MR 30 mg): Viên 24 giờ, thường dùng
từ I- 4 viên/1lần/ngày tùy đáp ứng đường huyết, uống trong bữa ăn bữa sáng [18],
Trang 2211
1.2.8 Tương tác thuốc
Sự phối hợp glielazid với một số thuốc có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng hạ đường huyết:
- Các thuốc làm tăng tác dụng hạ đường huyết của gliclazid: NSAID (đặc biệt là
aspirin), sulfamid kháng khuẩn, coumarin, thuốc chống đông máu, thuốc chẹn Beta,
diazepam, tetracyclin, cloramphenicol, clofibrat, miconazol viên Ngoài ra uống rượu cũng làm tăng tác dụng hạ đường huyết
- Các thuốc làm giảm tác dụng hạ đường huyết của gliclazid: Bacbituric,
corticoid, thuốc lợi tiểu, thuốc tránh thai dạng uống [ 2] [29] 1.2.9 Tác dụng không mong muốn
Tác dụng không mong muốn thường nhẹ và thoáng qua:
- Hay gặp: Đau đầu, chóng mặt, rỗi loạn tiêu hóa, buồn nôn, da phát ban
- it gap: Rối loạn máu có hồi phục (giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, thiếu máu), phản ứng da, niêm mạc, tái xanh da, lơ mơ, vã mồ hôi, tăng tần số tim [2], [29]
1.2.10 Một số chế phẩm có chứa giiclazid trên thị trường Việt Nam
Trang 23Bảng 1.1: Một số chế phẩm dạng viên nén chứa gliclazid có trên thị trường Dạng bào , nề Tên biệt dược Hãng sản xuât Hàm lượng che
Diabrezide ®9 Molteni, Italia 80 mg
R) Jelfa, Jelenia Gora Diabezidum 80 mg Ha Lan Zedenol “ ICA Pharmaceuticals 80 mg Vién quy : ; „ Novadiad Nova argentia, Italia 80 mg ước z Diabetsul An Độ 80 mg
Glumeron CTDP Hau Giang 80 mg
Glimaron CTCP Trung Uong I 80 mg
Zanycrone CTDP Ha Tay 80 mg Diamicron “MR Servier, Phap 30 mg Diamicron” Servier, Phap 80 mg Azukon“’MR Torrent Phar.Ltd 80 mg
R Gliclazid: 80 mg Vién Azukon"’M Torrent Phar.Ltd
Metformin: 500 mg TDKD z
Diaprel OS) Servier, Ha Lan 80 mg Diaprel “’MR Servier, Ha Lan 30 mg Global pharma Emicron™ P 30 mg An Độ
1.3 Một số nghiên cứu về dạng bào chế glielazid 1.3.1 Hệ phân tán rắn giiclazid- beta-cyclodextrin
Trang 2413
- Gliclazid hòa tan trong metanol, beta-cyclodextrin hòa tan trong nước Phối hợp
hai dung dịch với nhau, kết hợp với khuấy trộn ở nhiệt độ phòng (25°C+2) trong 48 giờ
để tạo phức, lọc nhanh qua màng lọc 0,22 micromet lay tủa, rửa tủa bằng dung dịch methanol lạnh thu được phức gliclazid- beta-cyclodextrin
- Dùng phương pháp HPLC, phân tích nhiệt, phố chiếu xạ tia X cho thấy hệ phân
tán rắn có cầu trúc một phân tử gliclazid gắn với hai phân tử beta- cyclodextrin Nhờ đó hệ phân tán rắn có khả năng tan tốt trong nước hơn so với gliclazid nguyên liệu [15]
1.3.2 Hé cét than nuéc
*T.W.Hermamn và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào ché vién nén gliclazid TDKD với tá dược kéo dài giải phóng là Kollidone SR, HPMC, maltodextrin cùng các
tá dược khác là lactose, talc, magnesi stearat Kết quá nghiên cứu cho thấy:
- Dược chất giải phóng chậm, sau 8 giờ giải phóng được 70%
- Thay HPMC bằng maltodextrin cùng tỷ lệ, % được chất giải phóng là chậm hơn so với công thức có HPMC
- Thay đổi độ dài mạch maltodextrin thì tốc độ giải phóng cũng thay đối
- Tăng tỷ lệ Kollidon SR cũng làm chậm sự giải phóng được chất ra khỏi viên [33]
*Lê Quang Nghiệm, V6 Thuy Cam, Dang Văn Giáp đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid 30 mg giải phóng kéo đài với một số polyme thân nước cộng thêm một số tá dược magnesi stearat, Aerosil, dùng phương pháp dập thắng Thiết kế công thức bằng cách ding phan mém design- Expert v6.06, phần mềm INForm v3.4 cho kết quả sau:
- Đánh giá được ảnh hưởng của polyme và Aerosil tới quá trình giải phóng dược
Trang 25- Xác định công thức tối ưu cho viên nén gliclazid 30mg TDKD có sự giải phóng
dược chất trong những điều kiện nhất định là tương đương với viên đối chiếu
Diamicron [9], [10]
*Bùi Hồng Giang đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid 80mg
TDKD với tá dược kéo dài giải phóng là HPMC E6 và các tả dược lactose, magnesI stearat, talc, dùng đung môi xát hạt là ethanol 96% Két qua cho thay:
- HPMC ảnh hưởng tất lớn đến quá trình giải phóng được chất Trong công thức, lượng HPMC càng tăng thì quá trình giải phóng dược chất càng chậm
- Tả dược tron magnesi stearat va talc cũng có ảnh hưởng làm chậm quả trình giải
phóng dược chất nhưng không nhiều như HPMC
- Lực gây vỡ viên càng lớn thì tốc độ giải phóng dược chất càng chậm, nhưng chỉ
ảnh hưởng đến quá trình giải phóng dược chất trong những giờ đầu
- Đã tìm ra công thức tối ưu trong phạm vi nghiên cứu cho viên nén TDKD gliclazid 80 mg (‘mg dụng phần mềm MODDE 5.0 và INFORM 3.1) [3]
1.3.3 Hệ cỗt sơ nước
*Enose và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu viên nén phối hợp gliclazid và metformin voi tá dược là Eudragit NE30D, colloidal anhydrid silica, calci hydro phosphat, PVP, magnesi stearat bằng phương pháp xát hạt ướt Viên được đánh giá theo quy định của dược điển Ấn Độ Thử độ hòa tan trong môi trường đệm pH7,4, tốc
độ cánh khuấy 50 v/phút, t?= 37C +2, định lượng bằng HPLC Kết quả cho thấy:
- Lượng Eudragit NE30D có trong viên nếu từ 9% đến 13,45% thì viên đạt tiêu
chuẩn quy định về viên nén gliclazid trong dược điển Ân Độ
- Khi lượng Eudragit NE30D càng lớn thì tốc độ giải phóng dược chất càng
chậm Nếu dùng hàm lượng lớn hơn 13,45% viên sẽ không tạo thành do các hạt dính
Trang 2615
1.3.4 Vién nang mém
*Hong và cộng sự đã bào chế thành công viên nang mềm gliclazid tir ta duoc 14 PEG400, PEG4000, Tween20, glycerin, với vỏ nang là gelatin Viên được so sánh SKD invitro va 1nvIivo với viên Diamicron:
- Invitro: Tiến hành thử nghiệm hòa tan ở pH 1,2; 4,0; 7,2
- Invivo: Tiến hành nghiên cứu trên 14 người Hàn Quốc tình nguyện khoẻ mạnh Kết quả thu được:
- Trong môi trường pH 7,2 cho thấy viên nang và viên Diamicron có tốc độ giải phóng dược chất như nhau Tuy nhiên trong môi trường pH 1,2 và 4,0 dược chất từ viên nang giải phóng nhanh hơn so với viên Diamicron
- Các thông số invivo (AUC, C„„„) cho thấy viên nang và viên Diamicron không khác nhau Tuy nhiên thời gian đạt nồng độ đỉnh của viên nang nhỏ hơn Điều đó giải thích do được chất giải phóng từ viên nang nhanh hơn so với viên Diamicron trong dạ
day [24]
1.3.5 Hé vi nang, vi cau
*S.K.Prajapati và cộng sự đã nghiên cứu bào ché vi nang gliclazid, tién hanh phân tích kích cỡ và bề mặt hạt, đánh gia thử nghiệm giải phóng trên 1nvifro va invivo như sau:
- Tá được kéo dài giải phóng là natri alginat kết hợp với các polyme natri CMC, carbopol 934P và HPMC lần lượt theo các tỷ lệ 1:1, 5:1, 9:1 Hỗn hợp các polyme
được hòa tan trong nước tạo thành dung dịch gel Dung dịch polyme này đem trộn với
gliclazid theo tỷ lệ 1:1 tạo thành dạng phân tán rồi nhỏ giọt vào dung địch calci clorid
(10%) Quá trình tạo gel do tiếp xúc giữa alginat và Ca*” hình thành các liên kết chéo
của các chuỗi polyme, vi nang được tạo thành Vi nang được gạn và rửa bằng nước cất nhiều lần, sau đó đem sấy khô ở 45°C trong 12 giờ
Vi nang với các công thức khác nhau được đưa ra đánh giá với những kết quả
Trang 27- Phân tích tỷ lệ vi nang hóa bằng cách chiết trong methanol, đo quang ở bước sóng 229nm cho thấy đạt khoảng từ 65- 80% so với lượng lý thuyết Tỷ lệ vi nang hóa cao nhất được tìm thấy ở công thức kết hợp natri alginat và natri CMC và không phụ thuộc vào tý lệ phối hợp các polyme khác nhau Đã tìm ra thời gian tốt nhất cho sự tạo thành vi nang là 15 phút (thời gian phản ứng lưu hoá)
- Phân tích kích cỡ hạt bằng hệ thống rây trên máy rung lắc trong vòng 15 phút
theo dược điển Anh, ding phé SEM để phân tích cấu trúc hình học và hình dạng bề
mặt, phố FTIR để phân tích sự tương tác hóa học giữa gliclazid và các tá được Kết quả cho thấy vi nang có dạng hình cầu, bề mặt thô, nhám, có các rãnh nứt gãy Đã đưa ra kết luận là không có sự ảnh hướng của loại polyme hay tỉ lệ phối hợp polyme tới kích thước hạt, mà chỉ có kích thước đầu nhỏ giọt và độ nhớt của dung dịch polyme ảnh hưởng tới kích thước hạt Mặt khác hình ảnh FTIR cho thấy không có sự tương tác hóa học giữa gliclazid với các tá dược
- Đánh giá % dược chất giải phóng qua màng của vi nang ở pH7,4 và pHI,2 sau 6
giờ cho thấy lượng dược chất còn lại ở vi nang lần lượt là 12-32% và 35-68% Điều
này cho thẫy ở pH càng cao thì gliclazid giải phóng càng nhiều
- Đánh giá độ hòa tan 1nvifro trong hai môi trường pH7,4 và pHI,2, thời gian đánh giá là 16 giờ Độ hòa tan phụ thuộc vào cấu trúc lớp vỏ bao của vi nang Trong môi trường pH 7,4 thứ tự tăng tỷ lệ giải phóng với các vi nang có kết hợp khác nhau là natri alginat- carbopol 934P< natri alginat- natri CMC< natri alginat- HPMC Cong
thức natri alginat- natri CMC và natri alginat- carbopol 934P (tỉ lệ 9:1) được tìm thấy
có tốc độ giải phóng dược chất là chậm và trải đều trong 16 giờ phù hợp với mục đích
Trang 2817
- Nghiên cứu invivo trên chuột bạch mắc bệnh tiểu đường cũng được thực hiện
với hai công thức vi nang thử độ hòa tan ở trên Kết quả cho thấy hiệu quả giảm đường huyết trên chuột là có ý nghĩa và duy trì hiệu quả đó trong khoảng thời gian là 2 — 20 210
Những thử nghiệm trên cho thấy vi nang được tạo thành bởi sự kết hợp giữa
natri aginat và Na CMC, carbopol 934P, HPMC bằng phương pháp trên có thể được dùng để nghiên cứu bào chế đạng TDKD của gliclazid [31]
* Trong nghiên cứu khác F.K.Glowka và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu SKD hai dạng chế phẩm trên thị trường chứa gliclazid:
- Viên quy ước: Diabezid 80mg (Jelfa, Balan), Diabrezide 80mg (Moltenni, Italia)
- Vién nén kéo dai Diaprel 80mg (Servier, Ba Lan)
Quá trình tiến hành:
- In vitro: Thử nghiệm hòa tan trong môi trường HCI 0,1M với thiết bị cánh
khuấy Mẫu được định lượng bằng phương pháp đo UV ở bước sóng 230nm
- In vivo: Thử trên người tình nguyện khoẻ mạnh 27- 30 tuổi, lẫy máu ở các thời
điểm khác nhau theo quy định, xử lý và phân tích mẫu
Kết quả thu được:
- Viên quy ước rã rất nhanh (8 phút), trong 15 phút đầu giải phóng 40% dược chất, sau 4 giờ giải phóng được trên 70% Do đó nồng độ gliclazid trong huyết tương
tăng nhanh và chỉ khoảng 5 giờ sau khi uống, thuốc đạt nồng độ đỉnh (3,5mg/]) duy trì
trong 4-6 giờ, sau đó nồng độ thuốc trong huyết tương giảm nhanh chóng
Trang 29CHUONG 2 NOI DUNG, DOI TUQNG, PHUONG PHAP, NGUYEN VAT LIEU THIET BI 2.1 Nội dung - Khảo sát, lựa chọn tá dược và phương pháp bào chế viên nén gliclazid 30mg GPKD 12 giờ - Khảo sát, đánh giá ảnh hưởng của tá dược đến tốc độ giải phóng gliclazid ra khỏi viên nén
- Lựa chọn công thức tối ưu cho viên nén gliclazid 30mg GPKD 12 giờ dựa vào tiêu chuẩn viên đối chiếu Diamicron MR 30mg
- Khảo sát các chỉ tiêu chất lượng viên nén gliclazid GPKD 30 mg và đề xuất tiêu
chuẩn
2.2 Đối tượng nghiên cứu
Bào chế và đề xuất tiêu chuẩn viên nén gliclazid giải phóng kéo dài dưới dạng cốt hòa tan
2.3 Nguyên vật liệu thiết bị 2.3.1 Nguyên liệu
Trang 30Bảng 2.1]: Nguyên vật liệu nghiên cứu 19
STT | Nguyên vật liệu và hóa chất Nguôn gốc Tiêu chuẩn
1 Gliclazid Trung Quốc CP 2000 2 HPMC E6 Trung Quốc BP 2000 3 Gôm xanthan Trung Quốc BP 2000 4 Lactose Trung Quéc Eu Ph 2000 5 Talc Trung Quéc BP 1998 6 Magnesi stearat Pháp USP24 7 Ethanol Việt nam DDVN III
8 Methanol Trung Quéc Tinh khiét héa hoc
9 Kali dihydro phosphate Trung Quéc Tỉnh khiêt hóa học
10 Natri hydroxyd Trung Quốc Tinh khiét hóa học 11 Acetonitrile Mecrk (Đức) HPLC
12 Nước cất Trung Quốc DĐVN II
2.3.2 Thiết bị nghiên cứu
- Máy dập viên tâm sai Trung Quốc
- Cân xác định độ âm nhanh Sartorius (Đúc)
- Cân phân tích Precise XB220A, cân kỹ thuật Sartorius (Duc)
- Máy đo độ cứng ERWEKA
- Tu say Heraeus
- May siéu 42m ULTRASONIC LC60H
- Máy đo quang phố UV- VIS U1800- SPETROPHOTOMETER (Pháp) - May do PH WTW Series Inolab/ PH730
- Máy thử hòa tan ERWEKA DT600 (Đức )
- Máy thử độ mài mòn, độ bở PHARMATEST PTET 20E
Trang 312.4 Phương pháp nghiên cứu
2.4.1 Phương pháp bào chế viên nén giiclazid 30 my GPKD
Áp dụng phương pháp xát hạt ướt
- Nghiền mịn gliclazid nguyên liệu, tá được, rây qua rây 0,25 mm - Trộn bột kép theo phương pháp đồng lượng
- Tạo hạt: Hỗn hợp bột kép ở trên đem nhào ầm với lượng vừa đủ dung môi (ethanol 96%), sau đó xát hạt qua rây lmm, hạt được sây ở nhiệt độ 50- 60°C trong 15 phút
- Sửa hạt: Hạt được sửa qua rây 0,8mm, say tiép ở nhiệt độ 50- 60°C đến khi độ âm của cốm đạt từ 2- 3%
- Dập viên: Tá dược trơn được rây qua rây 0,18 mm Hạt sau khi sấy đạt độ âm đem trộn với tá dược trơn Dập viên bằng chày cối có đường kính ¿7 mm Khối lượng
viên lý thuyết là 152,25 mg
Trang 332.4.2 Phương pháp đánh giá 2.4.2.1 Đánh giá hạt
* Kích thước hạt: Dùng các rây có kích cỡ khác nhau (0,25; 0,5; 0,8 mm) Mẫu hạt đem cân xác định khối lượng rồi lần lượt rây qua các rây có kích thước mắt rây nhỏ dần Những phần giữ lại trên rây đem cân, tính ra tỷ lệ phần trăm so với khối lượng
mẫu cân ban đầu, phần cuối cùng qua rây tính ra % bột mịn [1]
* Độ ẩm: Dùng cân xác định độ âm nhanh (Sartorius MA 30) Cân khoảng 5g
cốm, nghiền, cho vào đĩa cân, đặt nhiệt độ 105C, theo dõi và đọc kết quả
* Độ trơn chảy: Tốc độ chảy của cốm đã trộn tá được trơn được đo trên may do
ERWEKA GWF véi đường kính lỗ phễu 9 mm Tốc độ trơn chảy được tính theo công
thức:
v= tago v : Téc d6 chay (g/s)
a: Góc giữa đường thắng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng hạt chảy theo thời gian và trục hoành (trục biểu diễn thời gian)
* Khối lượng riêng biểu kiến: Khôi lượng riêng biểu kiến của cốm đã trộn tá được trơn được đo trên máy đo ERWEKA SVM Cân một lượng cốm (g) cho vào ống đong, rung đến thê tích không đổi V (ml) Khối lượng riêng biểu kiến được tính theo công thức:
d=m/V
d : Khối lượng riêng biểu kiến (g/mI)
m: Khối lượng cém dong (g)
V: Thể tích biểu kiến của hạt (ml)
* Chỉ số nén: Chỉ số nén được tính theo công thức sau I = (d- dạ)/d * 100% = (Vọ- V)/Vọ * 100%
dọ, Vọạ: Lần lượt là khối lượng riêng biểu kiến, thể tích biểu kiến tại thời điểm
Trang 3423
d, V: Lần lượt là khối lượng riêng biểu kiến, thể tích biểu kiến tại thời điểm
sau khi rung lắc [17] 2.4.2.2 Đánh giá viên
* Định lượng: Sử dụng phương pháp HPLC So sánh píc của mẫu thử với píc của mẫu chuẩn đề tính hàm lượng gliclazid trong viên [14]
+ Điều kiện:
Cột chạy: Cột thép không gỉ RP8 (250mm x 4mm, 5um)
Pha động: Acetomrtril: H;O: Triethylammn: Trifluoacetic (45: 55: 0,1: 0,1)
Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút
Detector tử ngoại: À= 235 nm
Thể tích tiêm: 20 ul
+ Tiến hành:
VY Mau thir: Can 20 viên , tính khối lượng trung bình viên, nghiền thành bột Lấy
một lượng bột chứa khoảng 0,4 g gliclazid cho vào bình định mức 100ml, thêm 90ml acetomitril, siêu âm 1 giờ, bổ xung acetonitril đến vạch, lắc đều Lọc, bỏ
20ml dịch lọc đầu, lấy 5ml cho vào bình định mức 100ml, thêm hỗn hợp
acetonitril và nước cất (2:3) đến vạch, lắc đều, lọc qua màng 0,45 um
v Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 20mg gliclazid cho vào bình định mức
100ml, thêm 5ml acetonitril hòa tan hết được chất, thêm hỗn hợp acetonitril và
nước cất (2:3) đến vạch, lọc qua màng 0,45 um
v Mẫu điều kiện: Hòa tan 5mg gliclazid và 15mg 1-(3-Azabicyclo[3.3.0]-oct-3- y])-3-(o- tolylsulfonyl) ure trong 25 ml acetonitril, thêm nước cất tới 50ml Pha loãng dung dịch này 20 lần với hỗn hợp acetonitril: nước cất (45:55) Phương pháp định lượng được chấp nhận khi nhân tố phân giải giữa các píc trong sắc ký
đồ của dung dịch này là ít hơn 1,8
Trang 35Gg = 2m: %.100
m.A.S,,
Trong đó:
G: Hàm lượng % gliclazid trong viên S;: Diện tích píc của dung dịch thử D: Khối lượng trung bình viên S„: Diện tích píc của dung dich chuẩn
m,: Khối lượng gliclazid chuẩn A: HL % gliclazid chuẩn
m: Khối lượng bột cân k: Hệ số pha loãng * Đánh giá tốc độ giải phóng được chất từ viên [13]
Tiến hành trên máy thử độ hòa tan ERWEKA DTó600 (Đức) Tính hiệu số độ
hấp thụ của các dung dịch ở hai bước sóng 225 nm và 290 nm So sánh thử với chuẩn
từ đó tính ra lượng dược chất giải phóng sau mỗi giờ + Điều kiện: Máy cánh khuay ERWEKA DT600 Tốc độ quay: 100 + 1 vòng/phút Môi trường: 900ml đệm phosphat pH7,4 Nhiệt độ: 37 + 0,5°C Thời gian lẫy mẫu: Cách mỗi giờ lẫy một mẫu, 12 mẫu + Tiến hành:
> Mẫu thử: Cân chính xác khối lượng viên và thử độ giải phóng được chất từ viên theo các điều kiện mô tả ở mục trên
> Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 50 mg gliclazid chuẩn, cho vào bình định mức 25 ml, thêm 20 ml methanol, siêu âm 15 phút, bỗ sung methanol đến vạch, lắc đều Lấy 1ml dung dịch cho vào bình định mức 100 ml, thêm đệm phosphat pH 7,4 đến vạch, lắc đều
Trang 3625
> Tại mỗi thời điểm sau một giờ lấy mẫu, hút 10ml dịch hòa tan, lọc qua giấy lọc
và bù lại bằng 10 ml môi trường Đo quang tại bước sóng 225 nm và 290 nm
Tính hiệu số hấp thụ rồi đem so sánh với chuẩn
> Cách tính kết quả: Nông độ gliclazid trong mẫu thử ở lần hút thứ n được tính theo công thức:
Ve
C, — Cio +——x Cà
V
Trong đó: Cụ: Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (ug/ml)
Cio: Néng d6 chwa hiéu chinh 6 1an hit tht n (ug/ml)
Vo: Thé tich dich da hut
V: Thể tích môi trường hòa tan
C„¡: Nông độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n-1 (ug/m))
Với Co được tính theo công thức: AD
Cio = AD CK
0
AD w= Dro” - Dro”: Hiệu số độ hấp thụ của dung dịch thử
ADo= Dạ” - Dy” : Hiệu số độ hấp thụ của dung dịch chuẩn Co: Nong độ dung dịch chuẩn
K: Hệ số pha loãng
Từ đó tính được % gliclazid giải phóng từ viên sau mỗi giờ Đối với mỗi
mẫu viên bào chế theo các công thức thực nghiệm, tiến hành thử 5 viên, lấy kết quả trung bình
*- Thứ độ cứng: Thực hiện trên máy đo độ cứng ERWERKA
Trang 37Xx = họ —” 100% my,
Tiêu chuẩn: Yêu cầu dưới 1% [32]
* D6 dong đêu khối lượng viên:
Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên Cân từng viên, so sánh với khối lượng trung bình Tiêu chuẩn: Không quá 2 viên có khối lượng lệch ngoài khoảng quy định và không có viên nao chênh lệch quá gấp 2 lần độ lệch tính ra tý lệ phần trăm
(phần trăm chênh lệch khối lượng với viên nén thực nghiệm là + 7,5% ) [1] 2.4.3 Phương pháp bố trí thí nghiệm và tối ưu hóa công thức
- Bố trí thí nghiệm tối ưu hóa công thức theo phương pháp mạng đơn hình (simplex latice) với sự trợ giúp của phần mềm MODDE 5.0 So sánh hai đồ thị giải phóng dược chất invitro bằng chỉ số f; Chỉ số f; thể hiện sự giống nhau giữa hai đồ thị giải phóng dược chất được tính như sau: f, = sone [2S -}| | lai) H t=1 Trong đó:
n : Số điểm lẫy mẫu thử
R¿, Te: % dược chất giải phóng tại thời điểm t của mẫu đối chiếu, mẫu thử Giá trị f;= 50 đến 100 thì 2 đồ thị được coi là giống nhau Nếu f;= 100 hai đồ thị được
coi la gidng nhau hoan toan, néu f,= 50 thi 2 dé thi cé su sai khdc nhau trung binh tai
Trang 3827
CHUONG 3 THUC NGHIEM VA KET QUA NGHIEN CUU
3.1 Quét phố tìm bước sóng hấp thụ cực đại, xây dựng đường chuẩn dung dịch øliclazid trong môi trường đệm phosphat pH 7,4
3.1.1 Quét phố tìm bước sóng hấp thụ cực đại
Trang 39Nhận xét: Hình dạng phổ cho thấy tại bước sóng 225 nm, gliclazid trong môi trường hòa tan là đệm phosphat pH 7,4 có một đỉnh hấp thụ cực đại Do đó có thể sử dụng phương pháp đo quang ở bước sóng 225nm để định lượng giiclazid, áp dụng trong khảo sát và đánh giá tốc độ hòa tan của viên nén gliclazid GPKD với môi trường là đệm phosphat pH 7,4
3.1.2 Xây dựng đường chuẩn dung dịch giiclazid trong môi trường đệm phosphat pH 7,4
Đường chuẩn biểu thị mối tương quan tuyến tính giữa nồng độ gliclazid chuẩn với hiệu số độ hấp thụ ở hai bước sóng 225 nm và 290 nm
Tiến hành: Từ dung dịch B pha các dung dịch có nồng độ 15 ug/ml, 10 ug/ml , 5 ug/ml , 2,5 ug/ml dung mdi la dém phosphat pH 7,4 Do mat d6 quang cua 5 dung dich trên tại hai bước sóng 225 nm va 290 nm Xác định hiệu số hấp thụ (AD ) ở hai bước sóng trên của các dung dịch Kết quả được trình bày trong bảng 3.1:
Trang 4029 Hiệu số độ hấp thụ 1 y = 0.0408x + 0.0120 08 - R7 = 0.9998 0.6 - 0.4 - 0.2 - 0 | | | | 0 5 10 15 20 25 Nồng độ (mcg/ml)
Hình 3.2: Đô thị tương quan phụ thuộc giữa hiệu số hấp thụ và nông độ dung dịch ghclazid trong môi trường đệm phosphat pH 7,4
Nhận xét: Hiệu số mật độ quang phụ thuộc tuyến tính vào nồng độ dung dịch øliclazid trong môi trường pH 7,4 trong khoảng nồng độ từ 2,5 ug/ml đến 20 pg/ml (R”~ 1) Vì vậy có thể ứng dụng trong việc định lượng các mẫu hòa tan trong khoảng
nồng độ đã khảo sát bằng cách so sánh hiệu số hấp thụ của dung dịch hòa tan với hiệu
số độ hấp thụ của một dung dịch chuẩn, có nồng độ chính xác trong khoảng từ 2,5 ug/ml đến 20 ug/ml, ở bước sóng 225 nm và 290 nm
3.2 Khảo sát tốc độ giải phóng gliclazid từ viên đối chiếu Diamicron MR 30mg