CÔNG NGHIỆP DƯỢC VÀ BÁO CHẾ Ngày nay, gánh nặng bệnh lý tim mạch đang ngày càng gia tăng. Các bệnh lý tim mạch đã cướp đi mạng sống khoảng 17,5 triệu người trên toàn Thế giới mỗi năm, để lại những hậu quả nặng nề cho mỗi cá nhân, cho gia đình và cho toàn xã hội. Trong bệnh tim mạch thì tăng huyết áp là loại bệnh phổ biến nhất và tỷ lệ dân số mắc bệnh này cũng gia tăng rất rõ. Theo thống kê của Viện Tim mạch quốc gia, số ca mắc bệnh tăng huyết áp ở Việt Nam tăng rất nhanh, năm 1960 toàn dân chỉ có khoảng 1% dân số tăng huyết áp, đến năm 2008 con số này lên 25,5% và hiện ở mức khoảng 30% ở người trưởng thành. Do đó, tỷ lệ các biến chứng của tăng huyết áp như: tai biến mạch máu não, suy tim, suy thận, nhồi máu cơ tim… cũng ngày càng gia tăng. Tại các bệnh viện trong cả nước, tăng huyết áp chiếm tỉ lệ tử vong cao nhất trong các bệnh về tim mạch và chiếm 90% các nguyên nhân vào điều trị. Điều đó cho thấy nhu cầu về thuốc chữa cao huyết áp là rất lớn 10. Felodipin là một thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, là một trong những thuốc được ưu tiên lựa chọn bởi những ưu điểm riêng như: có tính chọn lọc cao trên mạch, thời gian bán thải dài, liều dùng thấp, dùng trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn định, hiện đang được sử dụng rất phổ biến trong và ngoài nước. Mặc dù hấp thu gần như hoàn toàn qua đường tiêu hoá, thời gian bán thải dài (11 25 giờ) và tính thấm tốt, nhưng felodipin có độ tan trong nước rất thấp, và bị chuyển hóa qua gan lần đầu nên các dạng viên quy ước thường có sinh khả dụng không cao (1520%). Dạng thuốc giải phóng kéo dài có một số ưu điểm như điều chỉnh hàm lượng thuốc trong máu trong khoảng điều trị, tránh nồng độ cao vượt quá nồng độ tối thiểu gây độc hoặc thấp hơn nồng độ tối thiểu có hiệu quả điều trị. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về dạng giải phóng kéo dài (GPKD) của felodipin. Tuy nhiên, ở Việt Nam dạng bào chế này vẫn chưa được nghiên cứu và đưa vào sản xuất. Trên thị trường Việt Nam có nhiều sản phẩm GPKD của felodipin ví dụ như Plendil ER của Astrazeneca, Renedil ER của Sanofiaventis, Felodipin 2 stada retard của Stada nhưng hầu hết đều là thuốc ngoại nhập hoặc sản xuất liên doanh với giá thành cao, đây cũng là một trở ngại cho việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân khi mà thu nhập của người dân Việt Nam còn thấp. Do đó, để góp phần nghiên cứu dạng bào chế mới nâng cao hiệu quả điều trị và giảm bớt chi phí cho bệnh nhân, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài” với những mục tiêu cụ thể sau: 1. Lựa chọn xây dựng được hệ phân tán rắn làm tăng độ tan và tăng tốc độ hòa tan felodipin. 2. Xây dựng được viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước từ hệ phân tán rắn.
B GIÁO D C VẨ ẨO T O TR NGă IăH CăD B YT CăHÀăN I LÊăQU CăHUY NGHIÊNăC UăBÀOăCH ăVIÊNăNÉNă FELODIPINăGI IăPHịNGăKÉOăDÀIă LU NăV NăTH CăS D HÀăN Iăậ 2014 CăH C B GIÁO D C VẨ ẨO T O TR NGă IăH CăD B YT CăHÀăN I LÊăQU CăHUY NGHIÊNăC UăBÀOăCH ăVIÊNăNÉNă FELODIPINăGI IăPHịNGăKÉOăDÀIă ` LU NăV NăTH CăS ăD CăH C CHUYÊN NGẨNH μ CÔNG NGHI P D BẨO CH Mẩ S : 60 72 04 02 Ng ih C PH M & ng d n khoa h cμ TS Nguy n Th ThanhăDuyên ThS.ăHoƠngăV nă c HÀăN Iăậ 2014 L IăC Mă N Tôi xin trân tr ng bày t lòng bi t n sâu s c đ n : TS.ăNguy năTh ăThanhăDuyên ThS.ăHoƠngăV nă Là nh ng ng c i th y đư t n tình h ng d n, đ ng viên ng h tơi su t q trình th c hi n đ tài Tôi c ng xin chân thành c m n t iμ - Tồn th th y anh ch k thu t viên b môn Công nghi p D c đư nhi t tình giúp đ tơi su t q trình th c hi n nghiên c u đ hoàn thành đ tài - Ban giám hi u, phòng đào t o, th y giáo tr ng ih cD N i đư dìu d t tơi su t q trình h c t p rèn luy n gh nhà tr c Hà ng Cu i cùng, xin bày t lòng bi t n sâu s c t i gia đình, b n bè ln bên c nh ng h đ ng viên Hà N i, ngày 14 tháng 10 n m 2014 Ds Lê Qu c Huy B NGăCÁCăCH ăVI TăT T ANN : M ng th n kinh nhân t o CT : Công th c DC : D DSC : Phân tích nhi t vi sai FDP : Felodipin GPDC : Gi i phóng d GPKD : Gi i phóng kéo dài HHVL : H n h p v t lý HPLC : S c kí l ng hi u n ng cao HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose HPTR : H phân tán r n KLPT : Kh i l KQD : K t qu d đoán NaLS : Natri lauryl sulfat PEG : Polyethylenglycol PLX : Poloxamer PVP : Polyvinyl pyrolidon SEM : Kính hi n vi n t quét STT : S th t TDT : Tá d USP : D V C : Viên đ i chi u v/p/p : Vòng/phút/phút c ch t c ch t ng phân t c tr n c n M M CL C TăV Nă CH NGă1:ăăăT NGăQUAN 1.1 Felodipin 1.1.1 Cơng th c hố h c 1.1.2 Tính ch t lí hố 1.1.3 D c đ ng h c 1.1.4 Tác d ng d c lí 1.1.5 M t s ch ph m ch a felodipin có th tr ng 1.1.6 nh tính, đ nh l ng 1.2 H phân tán r n 1.2.1 Khái ni m 1.2.2 u nh c m c a h phân tán r n 1.2.3 C ch làm t ng đ tan t c đ hòa tan d c ch t c a h phân tán r n 1.2.4 Ch t mang h phân tán r n 1.2.5 Các cách bào ch h phân tán r n 1.2.6 n đ nh c a HPTR 1.2.7 M t s nghiên c u v h phân tán r n ch a felodipin 1.3 i c ng v thu c gi i phóng kéo dài 12 1.3.1 Khái ni m 12 1.3.2 u nh c m c a d ng thu c GPKD 12 1.3.3 C u t o c a h GPKD c ch gi i phóng d c ch t 13 1.3.4 H c t thân n c 13 1.3.5 Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) 15 1.3.6 M t s nghiên c u v viên nén felodipin gi i phóng kéo dài 17 CH NGă2:ă IăT NGăVÀăPH NGăPHÁPăNGHIÊNăC U 23 2.1 Nguyên li u thi t b 23 2.1.1 Nguyên li u hóa ch t 23 2.1.2 Thi t b nghiên c u 23 2.1.3 Felodipin chu n viên đ i chi uμ 24 2.2 Ph ng pháp th c nghi m 24 2.2.1 Các ph ng pháp bào ch 24 2.2.2 Các ph ng pháp đánh giá ch tiêu ch t l ng 26 2.2.3 Các ph ng pháp khác 31 CH NGă3:ăTH CăNGHI M,ăK TăQU 33 3.1 Kh o sát l i m t s tiêu chí đánh giá ch t l ng 33 3.1.1 nh l ng d c ch t b ng ph ng pháp đo đ h p th UV 33 3.1.2 nh l ng d c ch t b ng ph ng pháp HPLC 34 3.2 Kh o sát l a ch n h phân tán r n làm t ng đ tan, đ hòa tan c a felodipin 37 3.2.1 H phân tán r n bào ch theo ph ng pháp dung môi 37 3.2.2 H phân tán r n bào ch theo ph ng pháp nóng ch y 40 3.2.3 B c đ u đ xu t tiêu chu n ch t l ng đánh giá đ n đ nh h phân tán r n 45 3.3 Nghiên c u bào ch viên nén felodipin gi i phóng kéo dài t h phân tán r n 49 3.3.1 ánh giá viên đ i chi u Plendil® 49 3.3.2 Xây d ng công th c c b n viên nén felodipin gi i phóng kéo dài 50 3.3.3 ng d ng quy ho ch th c nghi m t i u hóa cơng th c viên nén felodipin gi i phóng kéo dài 58 3.3.4 Kh o sát nh h ng c a màng bao đ n kh n ng gi i phóng felodipin 62 3.3.5 B c đ u đánh giá đ n đ nh c a viên nén felodipin 5mg gi i phóng kéo dài 64 CH NGă4ă:ăBÀNăLU N 67 4.1 V nghiên c u h phân tán r n c a felodipin 67 4.2 V nghiên c u bào ch viên nén felodipin gi i phóng kéo dài 69 K TăLU NăVÀă ăXU T 71 5.1 K t lu n 71 5.1.1 bào ch đ c h phân tán r n làm t ng đ tan đ hòa tan cho felodipin 71 5.1.2 bào ch đ c viên nén felodipin 5mg gi i phóng kéo dài t h phân tán r n 71 5.2 xu t 72 DANHăM CăCÁCăHỊNHăV ,ă ăTH Hình 1.1 Mơ hình h c t hịa tan n mòn 13 Hình 1.2 Cơng th c c u t o c a HPMC 15 Hình 3.1 ng chu n bi u di n m i t ng quan gi a n ng đ felodipin ban đ u dung d ch NaLS 1% pH 6,5 đ h p th UV 33 Hình 3.2 ng chu n bi u di n m i t ng quan gi a n ng đ felodipin dung d ch PLX 1% đ h p th UV 34 Hình 3.3μ th bi u di n đ ng n tính s ph thu c di n tích pic vào n ng đ dung d ch felodipin 35 Hình 3.4 % felodipin hòa tan theo th i gian t HPTR v i t l PVP K30 thay đ i FDP/PLX = 1/1,5 38 Hình 3.5 % felodipin hịa tan theo th i gian t HPTR v i t l PVP K30 thay đ i FDP/PLX = 1/3 39 Hình 3.6 % felodipin hịa tan theo th i gian t HPTR v i t l PVP K30 thay đ i FDP/PLX = 1/4,5 39 Hình 3.7 th bi u di n % felodipin hòa tan theo th i gian t HPTR (ch t mang PEG PLX) 41 Hình 3.8 th bi u di n đ hòa tan c a felodipin HPTR (ch t mang PEG 4000, PVP K30 PLX) 42 Hình 3.λ th bi u di n đ hịa tan c a felodipin HPTR (ch t mang PEG 6000, PVP K30 PLX) 44 Hình 3.10 th bi u di n đ hịa tan c a FDP HHVL, HPTR ban đ u sau th i gian b o qu n c a CT23 47 Hình 3.11 μ Ph nhi u x tia X c a FDP HPTR ban đ u sau b o qu n 48 Hình 3.12μ th bi u di n % gi i phóng felodipin t viên đ i chi u 49 Hình 3.13μ th bi u di n % gi i phóng felodipin t viên (s d ng HPMC E4M) 51 Hình 3.14μ th bi u di n % gi i phóng felodipin t viên ch a 5% HPMC E15LV t l HPMC E4M thay đ i 53 Hình 3.15μ th bi u di n % gi i phóng felodipin t viên ch a 30% HPMC E4M t l HPMC E15LV thay đ i 54 Hình 3.16μ th bi u di n % gi i phóng felodipin t viên ch a 38% c t, t l gi a HPMC E15LV HPMC E4M thay đ i 55 Hình 3.17μ th bi u di n % gi i phóng felodipin t viên thay đ i t l c t ho c thay đ i t l gi a HPMC E4M HPMC E15LV 56 Hình 3.18μ th bi u di n % gi i phóng felodipin t viên ch a 36% c t, t l gi a HPMC E15LV HPMC E4M thay đ i 57 Hình 3.1λμ th bi u di n s nh h ng c a HPMC E4M HPMC E15LV đ n gi i phóng d c ch t t viên th c nghi m t i th i m 2h, 6h, 10h 60 Hình 3.20 th bi u di n % gi i phóng felodipin t viên tr n viên bao 63 Hình 3.21 μ th bi u di n % gi i phóng felodipin t viên nén ban đ u sau tháng b o qu n 66 DANHăM CăCÁCăB NG B ng 1.1μ M t s ch ph m ch a felodipin có th tr ng B ng 1.2 M t s nghiên c u v HPTR c a felodipin 11 B ng 1.3 M t s nghiên c u v viên nén felodipin GPKD 22 B ng 2.1μ Nguyên li u hóa ch t 23 B ng 2.2μ Thi t b nghiên c u 23 B ng 2.3μ Yêu c u gi i phóng d c ch t t viên felodipin gi i phóng kéo dài 30 B ng 3.1 h p th quang c a m u chu n b c sóng = 363,2 nm 33 B ng 3.2 h p th quang c a m u chu n b c sóng = 361,4 nm 34 B ng 3.3μ Di n tích pic th i gian l u c a m u xác đ nh đ đ c hi u 35 B ng 3.4μ Di n tích pic th i gian l u c a m u xác đ nh kho ng n tính 35 B ng 3.5μ Di n tích pic th i gian l u c a m u xác đ nh đ xác 36 B ng 3.6μ Di n tích pic đ thu h i c a dung d ch felodipin 10µg/ml 36 B ng 3.7 % felodipin hịa tan t HPTR có t l PVP khác 37 B ng 3.8 % felodipin hòa tan t HPTR (ch t mang PEG 4000, PEG 6000 k t h p v i PLX) 41 B ng 3.λ Cơng th c % felodipin hịa tan t HPTR (ch t mang PEG 4000, PVP K30 PLX) 42 B ng 3.10 Cơng th c % felodipin hịa tan t HPTR (ch t mang PEG 6000, PVP K30 PLX) 43 B ng 3.11 K t qu kh o sát đ xu t yêu c u đánh giá ch t l ng c a HPTR đư bào ch (n=6, ) 45 B ng 3.12 Hàm l ng, đ tan FDP HPTR ban đ u sau b o qu n 46 B ng 3.13 % FDP gi i phóng t HHVL, HPTR ban đ u sau b o qu n 47 B ng 3.14μ % Gi i phóng felodipin c a viên đ i chi u (n=12, ) 49 B ng 3.15μ Tóm t t đ ng h c gi i phóng viên đ i chi u 50 B ng 3.16μ Công th c viên nén felodipin v i t l HPMC E4M khác 51 B ng 3.17μ % Gi i phóng felodipin t viên th c nghi m (n=3, ) 51 B ng 3.18μ Công th c viên nén felodipin v i t l HPMC E4M k t h p v i HPMC E15LV 52 B ng 3.19μ % Gi i phóng felodipin t viên th c nghi m k t h p HPMC E4M v i HPMC E15LV (n=3, ) 52 B ng 3.20μ Công th c viên nén felodipin k t h p HPMC E4M v i HPMC E15LV có t l thay đ i 53 B ng 3.21μ % Gi i phóng felodipin t viên th c nghi m k t h p thay đ i t l c a HPMC E15LV v i HPMC E4M (n=3, )) 54 B ng 3.22μ Công th c viên nén felodipin v i t l khác c a HPMC E4M HPMC E15LV gi nguyên t ng c t 55 B ng 3.23μ % Gi i phóng felodipin t viên th c nghi m (n=3, ) 55 B ng 3.24μ Công th c viên nén felodipin v i t l khác c a HPMC E4M HPMC E15LV gi nguyên t ng c t 56 B ng 3.25μ % Gi i phóng felodipin t viên th c nghi m (n=3, ) 56 B ng 3.26μ Công th c viên nén felodipin v i t l khác c a HPMC E4M HPMC E15LV 57 B ng 3.27μ % Gi i phóng felodipin t viên th c nghi m (n=3, ) 57 B ng 3.28μ Kí hi u m c c a bi n đ u vào 58 B ng 3.29: Kí hi u yêu c u c a bi n đ u 58 B ng 3.30μ % gi i phóng d c ch t kh i viên nén bào ch theo công th c thi t k 58 B ng 3.31μ B ng h s c a ph ng trình h i quy 59 B ng 3.32μ K t qu ki m soát m t s ch tiêu ch t l ng trình bào ch viên nén felodipin 5mg gi i phóng kéo dài đ xu t yêu c u ch t l ng 61 B ng 3.33: % gi i phóng FDP t viên bào ch theo cơng th c t i u (n=12, ) 61 B ng 3.34μ L c gây v viên % felodipin gi i phóng t viên tr n viên bao 63 B ng 3.35μ Tóm t t đ ng h c gi i phóng viên t i u m 64 B ng 3.36μ M t s ch tiêu c a viên nén FDP th i m ban đ u sau b o qu n 65 B ng 3.37μ Hàm l ng % FDP gi i phóng t viên nén ban đ u sau tháng b o qu n 66 TăV Nă Ngày nay, gánh n ng b nh lý tim m ch ngày gia t ng Các b nh lý tim m ch đư c p m ng s ng kho ng 17,5 tri u ng i toàn Th gi i m i n m, đ l i nh ng h u qu n ng n cho m i cá nhân, cho gia đình cho tồn xư h i Trong b nh tim m ch t ng huy t áp lo i b nh ph bi n nh t t l dân s m c b nh c ng gia t ng r t rõ Theo th ng kê c a Vi n Tim m ch qu c gia, s ca m c b nh t ng huy t áp Vi t Nam t ng r t nhanh, n m 1λ60 tồn dân ch có kho ng 1% dân s t ng huy t áp, đ n n m 2008 s lên 25,5% hi n m c kho ng 30% ng i tr ng thành Do đó, t l bi n ch ng c a t ng huy t áp nh μ tai bi n m ch máu nưo, suy tim, suy th n, nh i máu c timầ c ng ngày gia t ng T i b nh vi n c n c, t ng huy t áp chi m t l t vong cao nh t b nh v tim m ch chi m λ0% nguyên nhân vào u tr i u cho th y nhu c u v thu c ch a cao huy t áp r t l n [10] Felodipin m t thu c h huy t áp thu c nhóm ch n kênh calci, m t nh ng thu c đ c u tiên l a ch n b i nh ng u m riêng nh μ có tính ch n l c cao m ch, th i gian bán th i dài, li u dùng th p, dùng u tr t ng huy t áp đau th t ng c n đ nh, hi n đ n c M c dù h p thu g n nh c s d ng r t ph bi n hoàn toàn qua đ ng tiêu hoá, th i gian bán th i dài (11 - 25 gi ) tính th m t t, nh ng felodipin có đ tan n b chuy n hóa qua gan l n đ u nên d ng viên quy c th c r t th p, ng có sinh kh d ng khơng cao (15-20%) D ng thu c gi i phóng kéo dài có m t s u ch nh hàm l v u m nh ng thu c máu kho ng u tr , tránh n ng đ cao t n ng đ t i thi u gây đ c ho c th p h n n ng đ t i thi u có hi u qu u tr Trên th gi i đư có nhi u nghiên c u v d ng gi i phóng kéo dài (GPKD) c a felodipin Tuy nhiên, Vi t Nam d ng bào ch v n ch a đ đ a vào s n xu t Trên th tr c nghiên c u ng Vi t Nam có nhi u s n ph m GPKD c a felodipin ví d nh Plendil ER c a Astrazeneca, Renedil ER c a Sanofi-aventis, Felodipin ... viên nén felodipin 5mg gi i phóng kéo dài 64 CH NGă4ă:ăBÀNăLU N 67 4.1 V nghiên c u h phân tán r n c a felodipin 67 4.2 V nghiên c u bào ch viên nén felodipin gi i phóng kéo. .. 3.3 Nghiên c u bào ch viên nén felodipin gi i phóng kéo dài t h phân tán r n 49 3.3.1 ánh giá viên đ i chi u Plendil® 49 3.3.2 Xây d ng công th c c b n viên nén felodipin gi i phóng kéo. .. nén felodipin 5mg gi i phóng kéo dài đ xu t yêu c u ch t l ng 61 B ng 3.33: % gi i phóng FDP t viên bào ch theo công th c t i u (n=12, ) 61 B ng 3.34μ L c gây v viên % felodipin gi i phóng