Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước
Trang 1BO Y TE
TRUONG DAI HOC DUOC HA NOI
PHAM THI GIANG
NGHIEN CUU BAO CHE VIEN NEN GLIPIZID GIAI PHONG KEO DAI DAN
COT THAN NUOC
KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Trang 2BO Y TE
TRUONG DAI HOC DUOC HA NOI
PHAM THI GIANG
NGHIEN CUU BAO CHE VIEN NEN GLIPIZID GIAI PHONG KEO DAI DAN
COT THAN NUOC
KHOA LUAN TOT NGHIEP DUOC SI
Người hướng dan:
ThS Nguyễn Duy Thư
KS- DS Nguyễn Thị Việt Hương Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp dược
Trang 3LỜI CÁM ƠN
Với lòng cảm ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới những người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận:
TS Nguyễn Ngọc Chiến ThS Nguyễn Duy Thư
KS DS Nguyễn Thị Việt Hương
Em cũng chân thành cảm ơn:
Các thầy cô trong Ban giám hiệu, phòng Đảo tạo cùng đồn thể các thầy cơ cán bộ môn và cán bộ các phòng ban trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình dạy dỗ em trong quá trình học tập tại nhà trường
Các thầy cô và kỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp Dược, bộ môn Bào chế trường Đại hoc Dược Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận này
Em xin chân thành cảm ơn
Hà Nội, ngày 06 tháng 5 năm 2012 Sinh viên
Trang 4MỤC LỤC Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị DAT VAN DE
CHUGONG 1: TONG QUAN 1.1 SƠ LƯỢC VẺ GLIPIZID
1.1.1 Công thức cấu tạO - - c0 HH TH TY nh cày 2
1.1.2 Tính chất lí hóa . c2 122111121113 2111 1111 111 11 k2 2
1.1.3 Dược động học cSSnnnnnnns* 2 1.1.4 Tác dụng dược lý nen 3
1.1.5 Chỉ định, chống chỉ định, cách dùng và liều dùng 3 1.1.6 Tương tác thuỐc cc cọ HH SH Y SH TH cv nh như nh vết 5 1.1.7 Quá liều và XỬ tÍ -cc QC SH SH SH TY cv nh nh cư 5
1.1.8 Phương pháp định lượng - 5 1.1.9 Một số dạng bào chế glipizid trên thị trường - -< 6
12 SƠ LƯỢC VỀ THUỐC TDKD
Trang 51.3.1 Hệ thâm thấu glipizid - - - - - HS SH SH nha 12 1.3.2 Hệ cốt glipizid - - -c- c2 H TH TY TH Tnhh cv rưg 13
1.3.3 HPTR glipizid - -c c2 211221112111 11 1 1k1 ky cv trrưkt 13
CHƯƠNG 2: ĐÔI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị - L ch se 14
2.2 Nội dung nghiên cứu . . -ccccc 22s sài 14 2.3 Phương pháp thực nghiệm -. -<- 15
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KÉT QUÁ VÀ BÀN LUẬN
3.1 Xây dựng đường chuẩn biểu diễn mối quan hệ giữa nồng độ glipizid và mật độ QUATE eee EEE EEE EEE DESDE EEE Ee eee EEE EEE EERE EES 20
3.2 Xây dựng công thức bào chế viên nén glipizid GPKD 10mg 23
3.3 Khảo sát một số tính chất của hạt và viên glipizid GPKD 10mg 34
Trang 6DANH MUC CAC KY HIEU, CAC CHU VIET TAT CT EC GPKD HPMC HPTR HP-B- CD MCC PVP SKD TDKD USP Công thức Ethylcellulose Giải phóng kéo đài Hydropropyl methylcellulose Hệ phân tán rắn Hydropropyl-B- Cyclodextrin Cellulose vi tinh thé Polyvinylacetat D6 tan glipizid Sinh kha dung Tac dung kéo dai
Trang 7DANH MUC CAC BANG
Trang Bang 1.1 Các dạng bào chế của glipizid trên thị trường 6 Bảng 1.2 D6 tan HPTR glipizid trong nước cất ở 25°C 13 Bang 3.1 Độ hấp thụ đo tại 223nm và nồng độ dung dich glipizid trong 21
môi trường đệm phosphat pH 6,8
Bảng32 — % giải phóng dược chất từ viên Glucotrol XL trong môi 22 trường đệm phosphat pH 6,8 Bảng 3.3 Công thức viên nén glipizid GPKD có các loại HPMC khác 23 nhau Bảng 3.4 % được chất giải phóng từ viên nén glipizid GPKD với các 23 loại HPMC khác nhau (n=6) Bảng 3.5 Công thức viên nén pglipizid GPKD có tỷ lệ HPMC K4M 25 khác nhau Bảng 3.6 % dược chất giải phóng từ viên nén glipizid GPKD có tỷ lệ 25 HPMC 4M khác nhau (n=6) Bảng 3.7 Công thức glipizid GPKD có tỷ lệ polyme HPMC K4M : 27 100LV khác nhau
Bảng 3.8 % được chất giải phóng từ viên nén glipizid GPKD có tỷ lệ 2 27 loại polyme khác nhau (n=6)
Bảng 3.9 % được chất giải phóng từ viên glipizid GPKD có các lượng 29 tá dược dính khác nhau (n=6)
Bang 3.10 Độ cứng các viên nén glip1zid GPKD có lực dập khác nhau 31 Bang 3.11 % duoc chat gidi phong tir vién glipizid GPKD có luc dap 31
vién nén khac nhau (n=6)
Trang 8Bảng 3.13 Bảng 3.14 Bảng 3.15 Bảng 3.16
% được chất giải phóng từ viên nén glipizid GPKD có tỉ lệ tá
được trơn khác nhau (n=6)
Trang 9DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐƠ THỊ
Trang Hình 1.1 Đồ thị nồng độ được chất trong máu của các dạng thuốc 7 Hình 3.1 Đỉnh hấp thụ cực đại của glipizid trong đệm phosphat pH 6,8 20 Hình 3.2 Đường chuẩn glipizid trong môi trường pH 6,8 ở bước sóng 21
223nm
Hình 3.3 Đồ thị giải phóng Glucotrol XL trong môi trường đệm 22 phosphat pH 6,8
Hinh 3.4 6 thi gidi phong dược chất từ viên nén glipizid GPKD có 24
loại HPMC khắc nhau theo thời gian (n=6)
Hinh 3.5 Đồ thị giải phóng được chất từ viên nén glipizid GPKD có 26
khối lượng polyme HPMC K4M khác nhau theo thời gian
(n=6)
Hinh 3.6 Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén glipizid GPKD có tỷ 28
lệ 2 polyme khác nhau theo thời gian (n=6)
Hình 3.7 Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén glipizid GPKD có 30
nông độ tá được dính khác nhau theo thời gian (n=6)
Hinh 3.8 — Đồ thị giải phóng được chất từ viên nén glipizid GPKD có 31
lực dập viên khác nhau theo thời gian (n=6)
Hinh 3.9 — Đồ thị giải phóng được chất từ viên nén glipizid GPKD có tỉ 33
lệ tá dược trơn khác nhau theo thời gian (n=6)
Hinh 3.10 Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén glipizid GPKD thử 34
Trang 10DAT VAN DE
Tiểu đường là bệnh mãn tính xuất hiện khi nồng độ glucose trong máu vượt quá ngưỡng cho phép (3,9- 6,4 mmol/I) Khi đó glucose sẽ được đào thải qua nước tiểu gây bệnh tiêu đường, gây các biến chứng nguy hiểm khác như suy thận, bệnh võng mạc, hoại thư, nhiễm khuẩn, toan ceton Người bệnh phải dùng thuốc cả đời và tuân theo qui định
nghiêm ngặt của pháp đồ điều trị Mục tiêu điều trị bệnh tiểu đường là kiểm soát glucose
huyết trong khoảng nồng độ cho phép trong 24 giờ Các biện pháp điều trị là dùng thuốc tiêm insulin, dùng thuốc dạng uống có cơ chế kiểm soát đường huyết và sự phối hợp với lỗi sống khoa học quan trọng là chế độ ăn và vận động hợp lý [2], [5]
Glipizid là thuốc chống đái tháo đường typ II thuộc nhóm sulfonylure Tac dung chủ
yếu là kích thích tế bào B tuyến tụy giải phóng ¡insulin, do đó thuốc chỉ có tác dụng ở
người bệnh mà tụy vẫn còn khả năng sản xuất insulin Ngoài ra, thuốc tăng số lượng
receptor cua insulin ở các tế bào, đặc biệt là tế bào mỡ, hồng cầu, bạch cầu đơn nhân; do
đó làm tăng tác dụng của insulin Ức chế nhẹ tác dụng của glucagon [2], [3], [5]
Glipizid bao chế đưới dạng GPKD sẽ làm tăng SKD của thuốc, làm giảm tác dụng
không mong muốn, thuận tiện sử dụng, do đó làm tăng hiệu quả điều trị bệnh Vì thế
chúng tôi chọn đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài đạng cốt
thân nước” với các mục tiêu sau:
I Đánh giá ảnh hưởng của tá được đến khả năng giải phóng glipizidi từ viên nén GPKD
Trang 11CHƯƠNG 1 TÔNG QUAN 1.1 Sơ lược về glipizid
1.1.1 Công thức cầu tạo O 6 OS 4 Ì : ° “TOL N ‘ + Công thức phán tứ: C;iH;N:OaŠ
+ Phan tu luong: 445,536 g/mol
+ Tén khoa hoc: N-(4-[N-(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl]phenethyl)-5- methylpyrazin- 2 carboxamid [5], [23]
1.1.2 Tinh chất lý hóa
+ Ly tinh:
Bột kết tinh màu trăng hoặc gần trắng, nóng chảy 208- 209°C , thuc té gan nhu khong tan trong nước (37,2mg/L ), rất ít tan trong ethanol Tan ít trong methylclorid, aceton, methanol , hòa tan tốt trong dung dịch kiêm và dimethylformanid [25], [23]
+ Hóa tính:
pK, = 5,9; có tính acid yếu
chỉ số logP=2,5 [25], [23]
1.1.3 Duoc dong hoc
Trang 12dùng liều nhắc lại, thể tích phân bố Vạ=lllít (sau khi tiêm tĩnh mạch) Thuốc được
chuyền hóa mạnh ở gan thành những sản phẩm không còn hoạt tính Thuốc chưa biến đổi
và các chất chuyên hóa đảo thải chủ yếu qua nước tiêu (10%) [2], [5]
1.1.4 Tác dụng dược lý:
- Glipizid là thuốc thuộc nhóm hạ đường huyết sulfonylure thế hệ II
- Cơ chế, tác dụng của glipizid là:
+ Kích thích trực tiếp tế bào B-đảo Langerhan của tuyến tụy tăng tiết insulin làm giảm nông độ glucose mau
+ Tăng số lượng receptor của insulin ở các tế bào, đặc biệt là tế bào mỡ, hồng cầu, bạch
cầu đơn nhân; do đó làm tang tac dung cua insulin
+ Uc ché nhe tac dung cua glucagon
+ Thuốc không có tác dụng khi cơ thê không còn khả năng tiết insulin
-Tác dụng không mong muốn thường gặp: hạ đường huyết quá mức, rối loạn tiêu hóa,
vàng da ứ mật, mỏi cơ, dị cảm, chóng mặt, rỗi loạn tâm thần, rối loạn tạo máu L2], [5], [5] 1.1.5 Chi dinh, chong chỉ định, cách dùng và liều dùng 1.1.5.1 Chi định: Điều trị đái tháo đường typ II (không phụ thuộc vào insulin) [5], [18] 1.1.5.2 Chống chỉ định
Đái tháo đường typ I, có thai, người suy gan thận nặng, hôn mê hay tiền hôn mê do đái tháo đường, có tiền sử đị ứng với sulfonamid và các sulfonylure khác [5], [18]
1.1.5.3 Cách dùng, liễu dùng Cách dùng:
Uống một lần vào buổi sáng khoảng 30 phút trước bữa ăn 15 - 20 mg/ ngày có thể kiểm soát thỏa đáng nồng độ glucose trong máu suốt ngày
Trang 13Dựa trên kết quả kiểm tra glucose trong máu và nước tiêu và phải tùy theo từng người
bệnh Người bệnh phải được giám sát chặt chẽ để xác định được liều tối thiêu glipizid có
hiệu quả và để phát hiện thất bại tiên phát hay thứ phát của thuốc Nếu liều lượng thích
hợp không được thực hiện đúng, hạ glucose huyết có thé xảy ra
Liêu khởi đầu ở người bệnh chưa được điểu trị:
Liều khởi đầu ở người lớn là 5 mg mỗi ngày; ở người cao tuổi hoặc người có bệnh gan là 2,5 mg mỗi ngày Liều khởi đầu phải thấp để đảm bảo an toàn cho người suy yếu, suy dinh dưỡng hoặc cao tuổi, hoặc chức năng thận, gan kém, vì nhiều khả năng có nguy cơ hạ glucose huyết Liều lượng tiếp theo phải được điều chỉnh theo tính dung nạp thuốc và đáp ứng điều trị của người bệnh; liều lượng điều chỉnh thường tăng mỗi ngày 2,5 đến 5 mg cách từng đợt ít nhất vài ngày (thường 3 đến 7 ngày)
Liêu duy trì:
Một số trường hợp có thể được điều trị kết quả với chế độ uống thuốc 1 lần mỗi ngày,
trong khi một số khác lại đáp ứng tốt hơn với chế độ điều trị chia làm nhiều lần Tổng
liều hàng ngày trên 15 mg thường phải chia làm nhiều lần Người bệnh đang dung insulin:
Như với các thuốc hạ glucose huyết loại sulfonylure khác, nhiều người bị bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin ôn định đang điều trị insulin có thê chuyển an toàn sang điều trị bằng glipizid Khi chuyên từ insulin sang glipizid, có thể theo hướng dẫn chung sau đây:
Đối với người có nhu cầu insulin hàng ngày 20 đơn vị hoặc ít hơn, có thể ngừng insulin
và bắt đầu điều trị glipizid với liều thông thường Cần vài ngày để điều chỉnh liều
glipizid
Đối với người có nhu cầu insulin hàng ngày lớn hon 20 đơn vị, phải giảm 50% liều
Trang 14theo phụ thuộc vào đáp ứng của từng người bệnh Cần vài ngày để điều chỉnh liều
glipizid
Trong thời gian giảm insulin, người bệnh phải thử nước tiểu tim đường và ceton ít nhất 3 lần hàng ngày
Cũng như với các sulfonylure khác, một số người bệnh điều trị đơn độc bằng glipizid không đạt được hiệu quả tốt, có thể phối hợp với biguanid Trong trường hợp này, liều ølipizid được giữ như trước, liều biguanid nên được bắt đầu thấp, rồi tăng dần tới mức đạt
hoặc phục hồi hiệu quả [5]
1.1.6 Tương tác thuốc
Tác nhân làm giảm tác dụng: Các thuốc chẹn bêta, cholestyramin, hydantoin, rifamicin,
lợi tiểu thiazid, tác nhân kiềm hóa nước tiểu
Tác nhân làm tăng tác dụng: Đôi kháng thụ thé H;, thuốc chống đông máu uống, androgen, fluconazol, salicylat, gemfibrozil, sulfonamid, các thuốc chống trầm cảm 3 vòng, probenecid, ức chế MAO, methyldopa, digitalis glycozid, các tác nhân acid hóa nước tiểu, thuốc chống viêm không steroid
Tác nhân làm tăng độc tính: Cimetidin làm tăng tác dụng hạ đường huyết
Alcol: Tác dụng như disulfiram gây đỏ bừng, đau đầu, buồn nôn, nôn, ra mô hôi, nhịp tim
nhanh [5]
1.1.7 Quá liều và xử trí
Triệu chứng: Đường huyết thấp, đau nhói môi và lưỡi, buồn nôn, ngáp, lú lẫn, kích động, nhịp tim nhanh, ra mô hôi, co giật, sững sờ, hôn mê
Điều trị tốt nhất là ding glucose (uống cho trường hợp hạ đường huyết nhẹ, tiêm nếu nang hon) [5]
Trang 15Theo USP 34: Định lượng glipizid bằng phương pháp HPLC như sau: + Pha động:
Dung dịch đệm phosphat pH 6: 2,84g NaH;POx hòa tan trong 1000ml nước cất, điều chỉnh pH 6,00+0,05
Thành phân pha động: Đệm phosphat pH 6: Acetonitril: Methanol= 70: 20: 10
+ Mẫu chuẩn glipizid: Cân chính xác một lượng glipizid RS hòa tan trong methanol, mang siêu âm 5 phút, sao cho dung dịch có nồng độ 1 mg/ml Hut 10ml dung dich nay cho vào bình định mức 100ml, thêm vào 20ml acetonitril và 60ml đệm phosphat pH 6 Mang siêu âm 5 phút, điều chỉnh vừa đủ 100ml bang dung dịch đệm phosphat pH 6, lắc, thu được đung địch có nồng độ 0,1 mg/mI
+ Mẫu thử glipizid: Làm tương tự mẫu chuẩn với bột nguyên liệu glipizid
+ Tiễn hành: Tiêm riêng rẽ 10 ul mẫu chuẩn và mẫu thử vào cột, tính kết quả dựa vào
điện tích pIc thu được [25]
1.1.9 Một số dạng bào chế của glipizid trên thị trường
Bảng 1.1: Các dạng bào chế của glipizid trên thị trường „ Hàm lượng Tên biệt dược Nhà sản xuât Dạng bào chê (mg) Glucotrol 5; 10 Vién nén Pfizer Glucotrol XL 2,5; 5; 10 Vién GPKD
Dibizide Micro Labs 5, 10 Vién nén
Glipid Young-II pharm 5 Vién nén Két hop glipizid 2,5 và | Metaglip Bristol- Myers Squibb Vién nén metformin.HCl 250
1.2 Sơ lược về thuốc TDKD 1.2.1 Khái niệm về thuốc TDKD
Trang 16ở vùng điều trị trong một thời gian nhất định, phù hợp với mục đích thiết kế dựa trên đặc điểm của bệnh Sử dụng thuốc TDKD có lợi ích là duy trì liên tục tác dụng điều trị, giảm
số lần dùng thuốc, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1] ?oCp A fk -.~> > ‡ (giờ)
A Thuốc quy ước B Thuốc nhắc lại
C Dạng giải phóng có kiểm soát D Dạng giải phóng kéo dài
Hình 1.1:Ð th n ngd d cch ttrong máuc qcácd ng thu c[1]
1.2.2 Phân loại thuốc TDKD
Hiện nay phân loại chưa thông nhất và rõ ràng
Căn cứ vào cơ chế và mục đích giải phóng có thê có các loại sau: Thuốc giải phóng kéo dài, thuốc giải phóng có kiểm soát, thuốc giải phóng theo chương trình, thuốc giải phóng
nhac lại, thuốc giải phóng tại đích Sự phân loại này chỉ tương đối [1] 1.2.3 Ưu nhược điểm của thuốc TDKD
1.2.3.1 Ưu điểm
- Duy trì nồng độ được chất trong máu ở vùng điều trị trong thời gian nhất định, nên tăng hiệu quả điều trị, giảm tác dụng không mong muốn
- Giảm số lần dùng thuốc so với dạng quy ước, thuận tiện trong sử dụng, giúp việc tuân thủ chế độ điều trị của người bệnh tốt hơn, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị bệnh nhất
là bệnh mạn tính
- Giám được lượng thuốc dùng trong cả đợt điều trị, do đó giá thành một liều thuốc
thường cao hơn dạng quy ước nhưng giá thành của cả liệu trình điều trị lại giảm
Trang 171.2.3.2 Nhược điểm
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hoặc dị ứng thì thường nặng,
khó xử lí, khó đào thải thuốc ra khỏi cơ thể
- Đòi hỏi kĩ thuật bào chế phức tạp, chính xác Khi uống, quá trình giải phóng dược chất
trong đường tiêu hóa lại phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố Do đó nếu sai sót trong kỹ thuật
bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thê dẫn đến những thất
bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu
- Chỉ có một số dược chất bào chế được đưới dạng thuốc TDKD, đặc biệt đối với những
dược chất mà liều tác dụng gần với liều gây độc thì không nên bào chế dang TDKD [1], [18]
1.2.4 Các hệ giải phóng kéo dài
1.2.4.1 Hệ cốt
s Cốt hòa tan
- Câu tạo: Dược chất được phối hợp với một hoặc một số polyme thân nước đóng vai trò
là cốt mang thuốc Sau khi uống, cốt sẽ được hòa tan từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất
- Tá dược tạo cốt: Các tá dược có phân tử lượng lớn, trương nở và hòa tan trong nước như alginat, gôm xanthan, gôm adragant, Carbopol, MC, HPC, HPMC,
- Cơ chế giải phóng dược chất: Lúc đầu cốt thâm nước hòa tan được chất ở bề mặt, giải phóng lượng được chất ban đầu Polyme hút nước, trương nở tạo thành hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình giải phóng dược chất Môi trường hòa tan tiếp tục khuếch tán qua lớp gel thắm vào bên trong cốt hòa tan được chất và cốt, sau đó dung dịch được chất khuếch tán ra bên ngoài qua lớp gel do chênh lệch nồng độ Dược chất được giải phóng, đồng thời lớp gel cũng bị hòa tan dần vào môi trường
- Phương pháp bào chế: Dược chất trộn với tá dược, xát hạt ướt, sấy, dập viên hoặc đóng
nang
- Ưu điểm: Kĩ thuật bào chế đơn giản hơn vì giải phóng ít phụ thuộc vào lực dập mà chủ
yếu phụ thuộc nhiều vào bản chất và tỉ lệ polyme nên khi bào chế dạng thuốc dễ đạt tiêu
Trang 18- Nhược điểm: Hệ khó đạt giải phóng theo động học bậc 0, mặt khác cốt hòa tan phụ
thuộc nhiều yếu tố môi trường trong đường tiêu hóa như pH, men, nhu động ruột khó
kiểm soát quá trình giải phóng dược chất [1], [27], [15] [8]
s Cốt ăn mòn (Cốt sơ nước)
- Câu tạo: Dược chất phối hợp với tá dược là sáp, hoặc chất béo đóng vai trò cốt mang thuốc Sau khi uống, cốt sẽ được ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài giải phóng
dược chất
- Tá dược tạo cốt: Sáp và chất béo như alcol béo, acid béo và este của chúng, dầu hydrogen hóa , các polyme ăn mòn theo pH như Eudragit, CAP,
- Cơ chế giải phóng dược chất: Sau khi uống, cốt sẽ bị hệ men thủy phân hoặc dịch tiêu
hóa và ăn mòn trong đường tiêu hóa, chủ yếu ở ruột non, từ đó giải phóng dược chất
- Phương pháp bào chế: Phối hợp tả dược sơ nước với dược chất, xát hạt, dập viên Với tá được béo có thể đun chảy roi phối hợp dược chất, để nguội, xát hạt hoặc có thể tạo hạt
theo phương pháp đông tụ
- Ưu điểm: Tá được rẻ tiền, dễ kiếm, kĩ thuật đơn giản
- Nhược điểm: Quá trình giải phóng phụ thuộc nhiều vào yếu tố môi trường tiêu hóa (pH,
hệ men, ), động học khó đạt bậc 0 [1]
s Cốt khuếch tán
- Cấu tạo: Dược chất phân tán vào một cốt trơ, xốp, không tan trong môi trường tiêu hóa,
vai trò cốt mang thuốc Sau khi uống, được chất được giải phóng từ từ từ cốt ra dịch tiêu hóa, cốt đào thải nguyên vẹn ra ngoài
- Tá được tạo cốt: Tá được không tan trong nước như ethyl cellulose, polyvinylclorid, polyme methyl methacrylat Hoặc tá dược vô cơ như calcisulfat, dicalciphosphat, calci cacbonat
- Cơ chế giải phóng được chất: Cốt thắm môi trường khuếch tán, hòa tan lớp được chất trên bề mặt Sau đó môi trường tiếp tục thắm sâu vào trong cốt qua hệ thông vi mao quan của cốt hòa tan các lớp dược chất sâu trong cốt Dung dịch dược chất sẽ khuếch tán từ cốt ra ngoài do chênh lệch nông độ và cốt đào thải nguyên vẹn ra ngoài
Trang 1910
- Ưu điểm: Kĩ thuật đơn giản, quá trình giải phóng được chất ít phụ thuộc vào môi trường đường tiêu hóa
- Nhược điểm: Khó đạt được giải phóng động học bậc 0 Sự giải phóng dược chất phụ
thuộc nhiều yếu tô đặc biệt là phương pháp tạo hạt và lực dập viên [1] s Cốt trao đổi ion
- Cấu tạo: Nhựa trao đổi ion đóng vai trò cốt mang thuốc trơ và không tan trong môi
trường tiêu hóa Dược chất ion hóa được gan vào nhựa có chức năng trao đôi ion
- Cơ chế giải phóng được chất: Khi uống, thuốc sẽ được giải phóng ra bằng cách trao đổi với các ion trong dịch tiêu hóa:
- Phương pháp bào chế: Trộn nhựa trao đỗi ion với dung dịch thuốc, hoặc cho dung dịch dược chất chạy qua cột trao đôi ion có chứa nhựa Cuối cùng đem rửa sạch, say khô rồi
đóng nang hay dập viên
- Ưu điểm: Thích hợp với dược chất dễ bị thủy phân hoặc thủy phân bởi hệ men trong
đường tiêu hóa vì thuốc được gan với nhựa Một số che dấu được mùi vị của thuốc
- Nhược điểm: Quá trình giải phóng không đạt bậc 0, phụ thuộc nhiều yếu tố như pH, nông độ ion, [1]
1.2.4.2 Hệ tham thấu
- Cấu tạo: Dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao ngoài viên một
màng bán thấm có miệng giải phóng được chất
-Cơ chế giải phóng dược chất: Sau khi uống, nước đi qua màng hòa tan được chất tạo nên 1 áp suất thắm thấu cao hơn áp suất ngoài màng, đây dung dịch được chất đi qua miệng ra mơi trường bên ngồi
- Phương pháp bào chế: Viên nén thấm thấu được bào chế và bao màng như viên nén quy ước Sau đó khoan miệng giải phóng trên màng bằng laze hoặc bằng kim
- Ưu điểm: Dễ đạt được tốc độ giải phóng hằng định, sự giải phóng ít phụ thuộc vào các yếu tố ngoại môi, có thể áp đụng cho các dược chất dùng ở liều lớn
- Nhược điểm: Bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao [1], [14], [12], [271
Trang 2011
- Cầu tạo: Dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc ăn mòn dan trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc
- Cơ chế giải phóng được chất: Sau khi uống, dịch tiêu hóa hòa tan chậm hoặc ăn mòn màng bao, dược chất giải phóng từ từ [1]
“se Mang bao khuéch tan
- Câu tạo: Bao được chất bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng được chất
- Cơ chế giải phóng dược chất: Sau khi uống, nước từ môi trường thắm vào màng, màng hút nước, trương nở sau đó là hòa tan được chất trong hệ Kế tiếp dược chất phân bố bão hòa trong màng rồi khuếch tán ra mơi trường bên ngồi
- Ưu điểm: Sự giải phóng được chất không bị ảnh hưởng bởi điều kiện môi trường giải phóng như pH, sự bài tiết dịch tiêu hóa
- Nhược điểm: Do sự trương nở của màng ở các điều kiện khác nhau có thể khác nhau
làm cho bề dầy màng thay đối, kích thước và mật độ lỗ xốp của màng thay đôi, dẫn đến
hệ số khuếch tán của được chất cũng không phải luôn luôn đồng nhất, do vậy tốc độ giải phóng được chất không phải bao giờ cũng được duy trì ở mức hăng định [1]
1.3 Một số nghiên cứu về dạng bào chế glipizid
1.3.1 Hệ thâm thấu glipizid
v K Verma và cộng sự [29] đã nghiên cứu hệ thâm thấu glipizid như sau:
Dập viên nén glip1zid với các tá dược PVP, tromethamin, mamrfol, Natri clorid Sau đó
bao viên nén với chất bao cellulose acetat, chất hóa dẻo PVP, triacetin, PEG 400, dung
môi methanol, đicloromethan
- Nghiên cứu chỉ ra rằng nồng độ tromethamin ảnh hưởng lớn tới giải phóng glipizid, tác giả sử dụng các nồng độ tromethamin 0; 25; 48,61% nhận thấy khi sử
dụng nồng độ 48,61% thu được đồ thị giải phóng glipizid tốt nhất, điều này là do
tromethamin đã tạo vi môi trường là yếu tố tăng độ tan glipizid
Trang 2112
nhiều hơn vì trong quá trình nước thấm qua mang bao thi PVP để lại hệ thống lỗ xốp giúp sự giải phóng glipizid
Y Gan và cộng sự [12] đã nghiên cứu hệ thâm thấu glipizid tìm được công thức
viên nén bơm thâm thấu kiêm soát giải phóng glipizid 14h 1.3.2 Hệ cốt glipizid
v Jamzad và cộng sự [16] đã nghiên cứu hệ cốt như sau:
Sử dụng các tá dược kiểm soát giải phóng dược chất từ cốt như HPMC K15M, HPMC K100M, PEO 4000000 và các tá dược độn dập viên nén
Nghiên cứu đánh giá được ảnh hưởng của các loại polyme tới giải phóng glip1zid từ viên nén: Sự giải phóng được chất giảm dần theo các polyme K100LV > K15M > K4M
Tìm được công thức tối ưu cho tốc độ giải phóng glipizid gan giống viên
Glucotrol XL ( sử dụng kết hợp 2 loại polyme 35mg HPMC KI5M và 55mg K100LV)
Jolly M Sankalia và cộng sự [17] đã nghiên cứu bào chế viên nén gilipizid giải phóng kéo dài theo cơ chế cốt
Đánh giá được ảnh hưởng của các loại tá dược tới giải phóng được chất:
Ảnh hưởng của tá được polyme kiểm soát giải phóng: Sử dụng các polyme khác nhau (EC, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M, Xanthan), nghién ctru chi ra khả năng kiểm soát giải phóng glipizid của từng loại polyme: Sự giải phóng dược chất giảm dân theo các polyme K4M > K15M > K100M Nông độ xanthan, EC càng cao thì lớp gel càng chặt chẽ làm giảm giải phong glipizid
Ảnh hưởng của tá dược độn: Đánh giá ảnh hưởng của tá được Starch 1500 và MCC tới tốc độ giải phóng glipizid từ hệ cốt Starch và MCC làm tăng nhanh giải phóng glipizid điều này do đặc tính rã vốn có của chúng
Tìm được công thức có tốc độ giải phóng glipizid gần giống viên Giytop RS 2,5 Cong thirc M-19:10mg glipizid: 40mg MCC: 70mg xanthan: 2mg Mg stearat: 1mg
Trang 2213
- Công thức M-24: 10mg glipizid: 25mg K4M: 15mg Starch: 70mg xanthan: 2mg Mg stearat: 1mg Aerosil
e Thiét ké duoc phương pháp sử dụng thie hoa tan in vitro thay thé in vivo trong danh gia trong duong sinh hoc
1.3.3 Hé phan tan ran (HPTR) glipizid
Ritesh và cộng sự [2l] đã nghiên cứu HPTR glipizid và Hydropropyl-B-Cyclodextrin (HP-B-Cyclodextrin) như sau:
Tạo hệ phân tán rắn được chất và polyme theo các tỷ lệ được chất: polyme là 1:1, 1:2, 2:1 theo phương pháp bốc hơi dung môi: Hòa tan 500 mg glipizid trong 10ml dung dịch NaOH 0,1N và thêm lượng theo tỷ lệ của HP-B-CD, bốc hơi dung môi ở 60°C trong lò vi sóng, thu được nguyên liệu, mang sấy ở 40C trong 3 giờ Sau khi sấy để trong bình hút âm qua đêm, sau đó nghiền và rây qua rây 100
Độ tan của glipiziđ trong nước cất ở 25°C cho bởi bảng sau Bảng 1.2: Độ tan HPTR giipizid trong nước cất ở 25°C [21] Tỷ lệ được chât:polyme 1:1 1:2 2:1 Se 42,6 mg/ml 37,2 mg/ml 52,6 mg/ml
Đánh giá ảnh hưởng của nhiệt độ, nông độ polyme tới độ tan glipizid thu được kết quả
Trang 2314 CHƯƠNG 2 ĐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 2.1.1 Nguyên liệu STT Nguyên liệu và hóa chất Nguôn gốc Tiêu chuân 1 Glipizid An D6 USP 2 HPMC K4M My TCNSX 3 HPMC K15M My TCNSX 4 HPMC K100M My TCNSX 5 HPMC K100LV My TCNSX 6 Lactose monohydrat Trung Quốc TCNSX 7 PVP K30 Trung Quéc TCNSX
8 Ethanol 96% Việt Nam TCCS
9 Magnesi stearat Trung Quốc TCNSX
10 Aerosil Trung Quôc TCNSX 11 NaOH Trung Quéc TCNSX 12 KH;PO¿ Trung Quốc TCNSX 2.1.2 Thiết bị > May dập viên quay tròn ZPW21A (Trung Quốc) VV VV VV VV
WV May dập viên Pye Unicam
Can kĩ thuật Sartorius Te 31025 (Đức) Cân ham am Precisa XM 60 (Thụy Điền) Máy đo độ cứng PTB-51 IE (Đức)
Máy đo quang Hitachi U-1900 (Nhật Bản)
Máy thử hòa tan tự động Vakel —Varian VK 7010 (Mỹ ) Máy đo pH Sartorius TE 412 (Đức)
Chau siéu 4m Ultrasonic LC 60H
Trang 2415
> Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GWF (Đức)
> Bình định mic, ray, pipet 2.2 2.3 2.3.1 >, s
Nội dung nghiên cứu
Khảo sát ảnh hưởng các loại tá dược đến sự giải phóng glipizid từ viên nén GPKD Khảo sát ảnh hưởng 1 số yếu tố trong quá trình bào chế đến sự giải phóng glipizid từ viên nén GPKD Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén bào chế được Phương pháp thực nghiệm Phương pháp xây dựng đường chuẩn Quét phổ hấp thụ:
Pha dung dịch chuẩn có nồng độ 10 pg /ml trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 Quét phô dung dịch chuẩn này trên máy đo quang phố hấp thụ UV- VIS trong khoảng bước sóng 200- 450nm Xác định bước sóng tại đó xuất hiện đỉnh hấp thụ cực đại
¢
2.3.2
Xây dựng đường chuẩn glipizid trong môi trường đệm phosphat 6,8
Cân chính xác khoảng 100mg glipizid hòa tan với khoảng 20ml methanol rồi cho vào bình định mức 100ml, thêm đệm pH 6,8 đến vạch
Pha loãng dung dịch trên bằng dung dịch đệm phosphat pH 6,8 thành các
dung dich co nông độ lần lượt là 1,5; 2; 4; 8; 12; 16; 20 ug /ml
Đo mật độ quang D các dung dịch trên ở bước sóng 223nm
Xây dựng phương trình hồi quy thực nghiệm, vẽ đồ thị tương quan giữa mật độ quang và nồng độ dược chất
Phương pháp bào chế viên nén glipizid 10mg giải phóng kéo dài
Phương pháp xát hạt ướt mỗi mẻ 200 viên
- Nghiền mịn glipizid nguyên liệu, tá được, rây qua rây 125 - Trộn bột kép theo phương pháp đồng lượng
Trang 2516
- Sửa hạt: kiểm tra hàm âm (2- 3%), sau đó sửa hạt qua rây 1000
- Dập viên: Tá dược trơn rây qua rây 125 Hạt sau khi sửa đem trộn với tá được trơn Dập viên bằng chày cối có đường kính 7mm bằng máy dập viên quay tròn đảm bảo độ cứng viên 7- 9kP (trừ CT 8.3 va CT 8.4 dap bang may
Pye Unicam) Khối lượng viên lí thuyết là 173mg
2.3.3 Phương pháp đánh giá một số tiêu chuẩn viên nén k Đánh giá hạt
- Độ ẩm: Dùng cân xác định độ âm nhanh Cân khoảng 1g cốm, cho vào đĩa cân, đặt
nhiệt độ 105C, theo đõi và đọc kết quả
- Độ trơn chảy: Tốc độ chảy của cm đã trộn tá dược trơn đo trên máy đó
ERWEKA GWF với đường kính lỗ phễu 9mm Tốc độ trơn chảy được tính theo công
thức:
V= tan a
V: Tốc độ chảy (g/s)
ø: Góc giữa đường thắng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng hạt chảy
theo thời gian và trục hoành ( trục thời gian) “ Danh gia vién
- Định lượng: Sử dụng phương pháp đo quang tại bước sóng 223nm, so sánh mật độ quang của mẫu thử và mẫu chuẩn đề tính hàm lượng glipizid trong viên
v Mẫu thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên, nghiền thành bột Cân chính xác một lượng bột tương ứng khoảng 25 mg glip1zid cho vào bình định mức 25 ml, thêm khoảng 20ml methanol và đem siêu âm khoảng 15 phút Bồ sung
methanol đến vạch và lọc qua giấy lọc Bỏ 2ml địch lọc đầu, sau đó hút 1ml địch lọc cho vào bình định mức 100 ml, thêm đệm phosphat pH 6,8 đến vạch, lắc đều
v Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 100 mg glipizid chuẩn, cho vào bình định mức 100 ml, thêm khoảng 80ml methanol, siêu âm 15 phút, bố sung methanol đến
vạch, lắc đều Lẫy 1 ml cho vào bình định mức 100 ml, thêm dung dịch đệm phosphat pH 6,8 đến vạch, lắc đêu
Trang 2617 0%G = PHhŠch x 190% DchXMth Ham luong glipizid so voi ham lugng phi trên nhãn: _ %G x Tp G 10
G: Hàm lượng % glipizid trong viên
G: Hàm lượng % glipizid trong viên so với hàm lượng ghi trên nhãn mạ, mạu: Lần lượt là khối lượng mẫu thử và mẫu chuẩn
Dạ, Dạy: lần lượt là độ hấp thụ của mẫu thử và mẫu chuẩn
- Đánh giá tốc độ giải phóng được chất từ viên
Tiến hành trên máy thử hòa tan So sánh với mẫu chuẩn từ đó tính ra lượng dược chất
giải phóng sau mỗi giờ + Điều kiện: Máy cánh khuấy Tốc độ quay: 100 vòng/phút Môi trường: 900ml đệm phosphat pH 6,8 Nhiệt độ: 37°C+ 0,5 Thời gian lấy mẫu: Cách 1 giờ lấy mẫu một lần bằng máy tự động + Tiến hành:
Mẫu thử: Cân chính xác khối lượng viên và thử độ giải phóng được chất từ viên theo các
điều kiện mô tả ở trên
Mẫu chuẩn: Dung dịch glipizid 10 ug /ml trong đệm phosphat pH 6,8
Trang 2718 Lượng được chất giải phóng sau 1 giờ (mẫu thứ 1): M¡ =C; x 900 (ng) Lượng được chất giải phóng sau 2 giờ (mẫu thứ 2): M, =C, x 10+ C, x 900 (ug) Lượng được chất giải phóng sau n giờ: Cj x 10+ 4+ €,,x 10 + Ếạ x (810 — 1ũn] 1000 Mạ =M¿ + (mg) % glipizid giai phong: M, x H = n “ hp = x 10 * ma, x 6G OM Trong do:
Ca, Dạ, Mạ, Hạ: nồng độ glipizid, độ hấp thụ D„ ”, lượng glipizid giải phóng, %
glipizid giải phóng của dung dịch rút tại thời điểm n
Co; Dex: nồng độ glip1zid, độ hấp thụ Du” của dung dịch chuẩn
%G là hàm lượng glip1z1d trong viên viên nén
m.„„ mạ lần lượt là khối lượng viên và khối lượng trung bình viên
So sánh hai đồ thị giải phóng được chất iw viro băng chỉ số f› Chỉ số f› thể hiện sự giống
nhau giữa 2 đồ thị giải phóng được chất và được tính theo công thức sau: 2 = san] ) Tế 1 fp = 50x Ig = > TF hon Trong đó:
n: Số điểm lấy mẫu thử
Trang 2819
Giá trị f, = 50 dén 100 thi 2 đồ thị được coi là giống nhau Nếu f; = 100 hai đồ thi
được coi là giỗng nhau hoàn toàn, nếu f; = 50 thì 2 đồ thị có sự sai khác trung bình
tại mỗi thời điểm là 10% [13]
- Thử độ cứng: Đo độ cứng trên máy đo độ cứng ERWEKA, tiến hành thử 20 viên/ 1 CT
- Thứ độ mài mỏn: Thực hiện trên máy đo độ mài mòn PHARMATEST Cân một
lượng chính xác khoảng 7g viên nén (m¡) cho vào máy quay 100 vòng, sau đó làm sạch
bụi, cân khối lượng còn lại (m;) Tính độ mài mòn X(%) theo công thức:
x=“””L””? x 100% mM
Trang 2920
CHUONG 3: THUC NGHIEM, KET QUA VA BAN LUẬN
3.1 Xây dựng đường chuẩn biểu diễn mối quan hệ giữa nông độ glipizid và mật độ quang
3.1.1 Phố hấp thụ của dung dich glipizid
Tiến hành theo phương pháp quét phố đã nêu ở mục 2.3.1, thu được phố hấp thụ của ølip1zid như hình 3.1
sei aD
Hình 3.1: Đỉnh hấp thụ cực đại của glipizid trong đệm phosphat pH 6,8
Nhận xét: Hình dạng pho cho thấy glipizid hấp thụ cực đại tại bước sóng 223nm và 275,5 nm trong môi trường đệm pH 6,8 Do đó, có thể sử đụng phương pháp đo quang ở bước sóng 223nm để định lượng glipizid, áp dụng trong khảo sát và đánh giá tốc độ hòa tan của viên nén glip1zid GPKD trong đệm phosphat pH 6,8
Trang 3021 Bảng 3.1: Độ hấp thụ ấo tại 223nm và nông độ dung dịch glipizid trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 Nông độ | 1,5 2 4 8 12 lồ 20 (ug/ml) Độ hấp |0,11 0,131 0,26 0,448 0,68 0,878 1,106 thụ (ABS) Đô thị biêu diễn sự phụ thuộc như hình 3.2 1,2 = y= 0,053x+ 0,030 + a R? = 0,999 we 1 —— a a <> _* RF og — = 0,6 = a A 0,4 =o 0,2 =a « 0 5 10 15 20 25 Nẵng độ glipizid (mcg/ml)
Hình 3.2: Đường chuẩn glipizid trong môi trường pH 6,8 ở bước sóng 223nm
Nhận xét: Mật độ quang phụ thuộc tuyến tính vào nông độ dung dịch glipizid trong môi trường đệm pH 6,8 trong khoảng nông độ từ 1,5 ug/ml đến 20 ug/ml (RỶ > 1) Vì vậy có thể áp dụng để định lượng các mẫu hòa tan trong khoảng nồng độ đã khảo sát bằng cách
so sánh độ hấp thụ của dung dịch hòa tan với độ hấp thụ của một dung dịch chuẩn, có
Trang 3122 Bảng 3.2: % giải phóng dược chất từ viên Glucotrol XL trong môi trường đệm phosphat DH 6,8 [9] th) |0 | 1/2 3 4 5 6 8 10 12 16 % 0 100 7,54 | 16,56 | 25,05 | 33,10 | 49,55 | 65,62 | 81,95 | 104,43 Glucotrol XL kK ta o % giải phông Kb 2 Q œ © 60 40 ¿u 0 2 ag 8 10 ww 14 6 48 Thai gian (h)
Hình 3.3: Đô thị giải phóng Giucotrol XL trong môi trường dém phosphat pH 6,8
Nhận xét: Với viên Glucotrol XL 10mg khi thử hòa tan thấy rằng sau 16 giờ viên đã giải phóng hết dược chất Trong 2 giờ đầu glipizid không giải phóg là đo hệ cần thời gian để nước thấm qua lớp màng bao vào bên trong, và quá trình hòa tan dược chất Lượng giải
phóng dược chất sau mỗi giờ từ giờ thứ 4 đến giờ thứ 12 là 8,03- 8,27%, từ giờ thứ 12
đến giờ thứ 16 được chất giải phóng sau mỗi giờ đạt từ 4,55- 6,68% Điều này được giải
thích do viên Glucotrol XL sử dụng dạng bơm cơ chế đây kéo, tạo áp lực đây dược chất
ra ngoài hằng định, các giờ về sau duoc chất giải phóng giảm hắn do nồng độ được chất không còn bão hòa nữa
3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng của loại polyme HPMC tới khả năng giải phóng glipizid từ viên
Khảo sát quá trình giải phóng được chất từ viên nén ứng với các công thức (CT) CTI, CT2, CT3, CT4 có thành phần thê hiện ở bảng 3.3
Bào chế viên nén glipizid GPKD theo mục 2.3.2
Trang 3223 Công thức/ Thành phân (mg) | CT1 CT2 CT3 CT4 Glipizid 10 10 10 10 K100LV 50 K4M 50 K100M 50 K15M 50 Lactose 110 110 110 110 Mg stearat 2 2 2 2 Aerosil ] 1 1 1 PVP 5%/ ethanol 96° Vừa đủ
Tiến hành thử độ hòa tan như mô tả trong mục 2.3.3 Kết quả được trình bày ở bảng 3.4
Trang 3324 120 SP = s = 100 ‘Bo so 60 40 20 0 T 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 Thời gian (giò) =<= Glucotrol XL =#=CT1 (K100LV) =e=CT2 (K4M) =<==CT3 (K100M) =<=CT4 (K15M)
Hình 3.4: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén glipizid GPKD có loại HPMC khác nhau theo thoi gian (n=6)
Nhận xét: Từ kết quả khảo sát trên ta thay:
- Với lượng polyme thân nước cố định 50mg nếu dùng HPMC KI100LV thì dược chất sẽ bị giải phóng rất nhanh, giờ thứ 8 đã giải phóng 87,56% được chất Điều này là do HPMC K100LV có độ nhớt thấp, tạo thành lớp gel lỏng lẻo, lớp gel này bị ăn mòn rất nhanh, được chất giải phóng nhanh ra khỏi cốt, không đạt được mục tiêu thiết kế dạng thuốc
- Nếu dùng HPMC K100M thì được chất giải phóng quá chậm, đến giờ thứ 10
chỉ giải phóng được 5% Vì HPMC K100M có khối lượng phân tử và độ
nhớt cao, trong quá trình hòa tan polyme trương nở tạo thành lớp gel có độ nhớt cao đóng vai trò là hàng rào cản trở sự thấm của dung môi từ môi trường thử vào trong cốt cũng như quá trình dược chất khuếch tán từ trong cốt ra ngoài
- Nếu dùng HPMC K4M va HPMC K15M thì kết quả giải phóng tương đối
Trang 3425
phóng glipizid từ viên của công thức K4M và K15M chúng ta thấy lựa chọn K4M là phù hợp hơn
Kết luận: Căn cứ vào kết quả khảo sát trên chúng ta có thể dùng một trong hai loại
HPMC K4M hoặc HPMC KI5M để tiếp tục khảo sát, ở đây chúng tôi lựa chon HPMC
K4M để tiếp tục các nghiên cứu
3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của lượng HPMC K4M tới khả năng giải phóng dược chất từ viên nén
Khảo sát quá trình giải phóng dược chất từ viên nén ứng với các công thức có tỷ lệ HPMC K4M khác nhau (20mg, 50mg, 100mg trong một công thức viên) Các công thức
thể hiện như ở bảng 3.5
Bào chế viên nén glipizid GPKD theo mục 2.3.2
Bảng 3.5: Công thức viên nén glipizid GPKD có tỷ lệ HPMC KẠM khác nhau Công thức/ Thành phân (mg) | CT2 CT5 CT6 Glipizid 10 10 10 HPMC K4M 50 20 100 Lactose 110 140 60 Mg stearat 2 2 2 Aerosil 1 ] 1 PVP 5%/ ethanol 96” Vừa đủ
Tiến hành thử hòa tan như mô tả trong mục 2.3.3
Kết quả được trình bày trong bảng 3.6
Bảng 3.6 :% dược chất giải phóng từ viên nén giipizid GPKD có tỷ lệ HPMC 4M khác nhau (n„=6)
th) | 0 1 2 3 4 5 6 8 10 12 16
Trang 35
26 C12 0 0 7,2 11,8 | 16,5 |20,6 | 30,1 |40,4 |50,1 | 66,6 CT5 53,8 | 54,0 154,6 | 54,8 | 56 56,3 | 58,1 | 59,4 | 59,9 | 60,4 CT6 0 0 0 8,5 12,4 | 14,1 | 18,8 | 22,1 | 25,7 | 32,2 Rr Bà o 100 0 af + r ⁄9 giai phong œ = 60 40 20 4 6 8 19 12 14 16 1ã Thời gian (giơ) CT2 (50mg K4M) =+—=Glueotrol XL ==CT5 (20mg K4M) =&=CT8 (100mg K4M)
Hình 3.5: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén glipizid GPKD có khối lượng polyme HPMC KẠM khác nhau theo thời gian (n=6)
Nhận xét: Từ kết quả khảo sát trên cho thấy:
- Lượng HPMC K4M trong công thức càng tăng thì lượng glip1zid giải phóng ra càng chậm, đó là do HPMC K4M có độ nhớt cao khi hút nước trương nở tạo ra hàng rào gel ngăn cản giải phóng glipizid, khi lượng K4M càng nhiều thì lớp gel này càng dày, được chất giải phóng càng ít Với lượng K4M 20mg
(11,6%) ngay ở giờ đầu tiên glipizid đã giải phóng hơn 50%, điều này là do
Trang 3627
- Tốc độ giải phóng được chất những giờ về sau (từ sau 6h) thay đôi không được nhiều, không tăng mạnh được do HPMC trương nở tạo lớp gel ngày
càng dày, độ nhớt bề mặt cao, sự hòa tan của lớp gel vào môi trường càng
khó dẫn tới tốc độ hòa tan và khuếch tán của dược chất ra ngoài ngày càng
chậm
Kết luận: Với kết quả khảo sát trên ta có thê nhận định sơ bộ là không thể dùng đơn nhất
một tá dược HPMC K4M làm tá dược kiểm soát giải phóng dược chat dé bao chế viên
nén glipizid GPKD vi sẽ không đạt tốc độ GPDC như dự kiến Vậy cần phải nghiên cứu cách kết hợp thêm với tá dược khác để điều chỉnh tốc độ giải phóng dược chất Do đó lựa chọn HPMC K4M và phối hợp thêm HPMC K100LV (loại có độ nhớt thấp, tạo lớp gel
lỏng lẻo và đễ ăn mòn hơn) để nghiên cứu tiếp
3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của ty lé HPMC K4M: HPMC K100LV toi kha nang giải phóng dược chất
Khảo sát quá trình giải phóng được chất từ viên nén ứng với các công thức có tỷ lệ 2 loại HPMC được thể hiện như bảng 3.7
Trang 37Bảng 3.8: % dược chất giải phóng từ viên nén glipizid GPKD có tỷ lệ 2 loại polyme khác 28 nhau (n=6) t(h) 0 1 2 3 4 5 6 § 10 12 16 CT7 0 0 0 6,2 | 11,9 | 16,2 | 20,1 | 30,8 | 42,5 | 50,8 | 65,9 CT8 0 0 0 8,7 | 14,1 | 19,4 | 24,5 | 35,5 | 45,9 | 57,1 | 78,8 CT9 0 37,8 | 41,1 | 44,5 | 48,3 | 52,5 | 57,5 | 63,3 | 70,0 | 76,2 | 90,0 # 120 = 100 ề 60 40 20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 -20 Thời gian (giờ) —Glucotrol XL =#=CT7(75:25) =e —CT8(50:50) -——CT9(25:75)
Hinh 3.6: Dé thi giải phóng dược chất từ viên nén glipizid GPKD có tỷ lệ 2 polyme khác nhau theo thời gian (n=6)
Nhận xét: Từ kết quả khảo sát trên cho thấy:
- Với việc thêm vào công thức một loại HPMC có độ nhớt thấp (K100LV) thì giải phóng glipizid đã tăng nhiều được vào những giờ cuối hơn những công
thức chỉ dùng loại K4M, điều này giải thích do HPMC K100LV có khối
lượng phân tử thấp khi hòa tan tạo ra gel có độ nhớt thấp hơn lớp gel do
K4M tạo ra, lớp gel này đễ hòa tan môi trường thử hơn, ăn mòn diễn ra nhiều
hơn, bề dày gel không bị tăng nhiều như chỉ dùng K4M, dược chất và dung
Trang 3829
CT7 với lượng HPMC KI100LV là 25mg có tốc độ giải phóng dược chất
những giờ về sau (giờ thứ 12 đến thứ 16) không tăng được nhiều, điều này có thể giải thích được là do lượng K100LV ít ảnh hưởng tới kiểm soát giải phóng dược chất hơn K4M
CT9 với lượng HPMC K100LV là 75mg thì ở giờ thứ 4 đã giải phóng gần 50%, đó là do K100LV dễ hòa tan hơn mà dùng với lượng lớn cùng với đó chỉ có 25mg K4M, nên lớp gel tạo thành không kiêm soát được giải phóng
dược chất
CT§ với lượng HPMC KI100LV là 50mg và K4M 50mg thì tốc độ giải phóng dược chất tăng khá đều đặn, và tại 8h thì giải phóng được 35,5%, tại
16h giải phóng được 78,8%, lượng và tý lệ này là phù hợp để kiểm soát giải
phóng được chất, hàng rào gel tạo thành ở những giờ đầu do K4M tạo ra đã kiểm soát tốt sự giải phóng dược chất Trong quá trình hòa tan lớp gel
K100LV bắt đầu bị lỏng lẻo và tan dần do vậy duoc chất vẫn được giải
phóng đều đặn từ cốt ra ngồi mơi trường
Kết luận: Với kết quả như trên, tiếp tục dùng công thức 8 và thay đổi lượng PVP để khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính
Trang 3930 100 80 %4 øiải phóng = = 60 40 20 Ụ 2 4 6 & 10 12 14 16 18 -20 Thời gian (giờ) —Glucotrol XL =#=CT8(PVP 5%) =e=CT8.1(PVP 10%) ===CT8.2(PVFP 15%)
Hình 3.7: Đô thị giải phóng dược chất từ viên glipizid GPKD có nông độ tá được dính khác nhau theo thời gian (n=6)
Nhận xét: Từ kết quả khảo sát trên cho thấy:
- Tá được dính ảnh hưởng mạnh đến khả năng giải phóng dược chất Nồng độ PVP tăng từ 5% đến 10% làm cải thiện tính sơ nước của glipizid do đó tăng độ hòa tan glipizid từ viên GPKD Một cơ chế khác nữa đó là do trong quá
trình thử, PVP thấm dung môi và hòa tan, dé lại hệ thống lỗ xốp, điều này
tạo điều kiện thuận lợi cho sự thẫm nước từ ngoài vào trong và sự khuếch tán
dược chất từ trong cốt ra ngoài Nhưng khi PVP lên tới 15% thì giải phóng ølipizid giảm mạnh, điều này do PVP làm tăng mạnh sự liên kết giữa các tiểu phân, dẫn đến độ cứng viên tăng lên 14,68 kP so với 7-8 kP, tức là viên khó rã hơn, do đó giảm mạnh giải phóng được chất
Kết luận: Với kết quả như trên ta thấy răng công thức với lượng PVP 10% có tốc độ giải phóng gần giống viên đối chiếu, f;= 60,51 (50)
3.2.5 Khảo sát ảnh hướng của lực dập đến giải phóng dược chat
Trang 4031
Dap voi 1 tan (CT 8.3), 1.5 tan (CT 8.1), 2 tan (CT 8.4)
Bảng 3.10: Độ cứng các viên nén giipizid GPKD có lực dập khác nhau Công thức CT 8.3 CT 8.1 CT 8.4 D6 cung (kP) 6,3 kP 7kP 8,2 kP Bang 3.11: % duoc chat gidi phong tir vién glipizid GPKD co luc dap vién nén khdc nhau (n=6) t(h) 0 11 12 3 4 5 6 8 10 12 16 CT8.1 0 10 | 6,7 | 13,1 | 19,5 | 25,8 | 28,8 | 43,6 | 59,3 | 73,1 | 91,8 CT8.3 0 |0 | 6,9 | 13,3 | 19,7 | 25,9 | 28,7 | 44,1 | 59,1 | 73,3 | 92,5 CT8.4 |0 |0 |6,0 | 12,8 | 19,6 | 23 | 29,1 | 43,3 | 58,5 | 72,5 | 90,2 — tt ¬ Ứa giải phóng = c = e's) a nn ® bs = ^J mm = 14 16 18 -20
Thời gian (gid)
—+©@—-GlucotrolXL #—CT8.3(ltản) —+—CT8.4(2tắin) ——CT8.1(1,5tan)
Hình 3.8: Đô thị giải phóng dược chất từ viên glipizid GPKD có lực dập viên khác nhau theo thời gian (n=6)
Nhận xét: