Nghiên cứu bảo chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài sử dụng hệ cốt thân nước

B ộ Y TẾ B ộ GIÁO DỤC VÀ Đ ÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI • • • • NGUYÊN THỊ Cẩ M TRINH NGHIÊN CỨU BÀO CHế VIÊN NÉN DILTIAZEM GIẢI PHÓNG KÉO DÀI s DỤNG HỆ Cố T THÂN NƯỚC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ Dược PHẨM VÀ BÀO CHÉ MÃ SỐ: 607301 Nguời hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Trần Linh GS TS Võ Xuân Minh rR ^ G Đ H D vỹcĩỉA N Ọ ỉ HÀ NỘI 2010 LỜI CÁM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Nguyễn Trần Linh người thầy dành nhiều thời gian, cơng sức tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Tơi xin cảm ơn sâu sắc bảo tận tâm GS TS Võ Xn Minh q trình thực luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội cho lời khuyên quý báu tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành luận văn Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè, đồng nghiệp động viên, khích lệ tơi nhiều để đạt kết ngày hôm Hà Nội, tháng 10 năm 2010 Học viên Nguyễn Thị cẩm Trinh MỤC LỤC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIế T TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIể U DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ,7 Đ THỊ• • ĐẶT VẤN Đề CHƯƠNG I: TỐNG QUAN 11 1.1 Diltiazem hydroclorid 11 1.1.1 Công thức, tên khoa h ọ c 11 1.1.2 Tính chất lý h o 11 1.1.3 Các phương pháp định lư ợ n g 11 1.1.4 Dược động học 12 1.1.5 Tác dụng dược lự c 12 1.1.6 Độc tính 13 1.1.7 Chỉ định - Chống đ ịn h 13 1.1.8 Liều dùng 13 1.2 Đại cưong thuốc giải phóng kéo d ài .14 1.2.1 Khái niệm 14 1.2.2 Phân lo i .14 1.2.3 Ưu nhược điểm thuốc giải phóng kéo dài 14 1.2.4 Cấu tạo chế giải phóng dược chất hệ cốt giải phóng kéo dài .15 1.3 Một số nghiên cứu dạng bào chế diltiazem giải phóng kéo d i 17 1.3.1 Nghiên cứu dạng bào chế viên nén dựa tá dược thân nước 17 1.3.2 Nghiên cứu dạng bào chế viên nén dựa tá dược sơ nước 23 1.3.3 Một số nghiên cứu khác 24 1.4 Một số biệt dược diltiazem giảiphóng kéo dài thị trư òn g 28 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN C Ứ U 29 2.1 Nguyên liệu, phưong tiện nghiên u 29 2.1.1 Nguyên liệu 29 2.1.2 Phương tiện nghiên cú n 29 2.2 Phương pháp nghiên u 29 2.2.1 Phương pháp bào chế viên n én .29 2.2.2 Phương pháp đánh giá v iê n 30 2.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm 31 2.2.4 Phương pháp đánh giá động học giải phóng dược chất từ viên nén 32 2.2.4 Phương pháp đánh giá độ ổn đ ịnh 33 CHƯƠNG 3: KÉT QUẢ TH ựC NGHIỆM VÀ NHẬN X É T .34 3.1 Khảo sát mối tương quan nồng độ mật độ quang dung dịch diltiazem 34 3.1.1 Trong nước cất 34 3.1.2 Trong đệm phosphat pH ,2 35 3.1.3 Khảo sát giải phóng diltiazem hydroclorid viên đối chiếu 28 3.2 Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén diltiazem giải phóng kéo dài37 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng HPMC E15 tới tốc độ giải phóng dược ch ất 38 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng NaCMC tới tốc độ giải phóng dược chất 40 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng HPMC NaCMC tới tốc độ giải phóng dược chất 42 3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng Avicel P H I01 calci hydrophosphat tới tốc độ giải phóng dược chất 45 3.2.6 Khảo sát ảnh hưởng tá dược trơn tới tốc độ giải phóng dược chất 46 3.2.7 Chọn công thức b ản 47 3.3 Lựa chọn công thức u 48 3.3.1 Thiết kế thí nghiệm 48 3.3.2 Lựa chọn công thức u 54 3.3.3 Đánh giá động học giải phóng dược chất từ viên nén bào chế theo công thức u 55 3.4 Đe xuất quy trình bào chế tiêu chuẩn chất lượng viên diltiazem giải phóng kéo d i 56 3.4.1 Cơng thức quy trình bào chế 56 3.4.2 Đe xuất tiêu chuẩn chất lượng 58 3.5 Đánh giá độ ổn định 59 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 63 4.1 v ề việc lựa chọn phương pháp bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo d i 63 4.2 v ề việc lựa chọn đánh giá ảnh hưởng tá dược tạo c ố t 64 4.3 v ề công thức tối ưu động học giải phóng dược chất từ viên nén diltiazem giải phóng kéo d i .66 4.4 v ề việc xây dựng quy trình tiêu chuẩn chất lưọng viên diltiazem giải phóng kéo d i 67 4.5 Đánh giá độ ổn định viên nén diltiazem giải phóng kéo dài 67 KÉT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 68 TÀ I LIỆU THAM KHẢO KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIÉT TẮT BP Bristish Pharmacopoeia (Dược điển Anh) CT Công thức CTTU Công thức tối ưu DĐH Dược động học DĐVN Dược điển Việt Nam DIL Diltiazem hydroclorid EC Ethylcellulose GPKD Giải phóng kéo dài HPLC High performance liquid chromatography (Sac ký lỏng hiệu cao) HPMC Hydroxypropyl methylcellulose KSGP Kiểm sốt giải phóng LGVV Lực gây vỡ viên MgSt Magnesi stearat NaCMC Natri carboxymethylcellulose SKD Sinh khả dụng USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU BảngTrang Bảng 3.1 : Mật độ quang dung dịch DIL nước cấ t 35 Bảng 3.2: Mật độ quang dung dịch DIL đệm phosphat pH ,2 36 Bảng 3.3: Các cơng thức khảo sát có tỷ lệ HPMC khác 38 Bảng 3.4: % DIL giải phóng từ viên bào chế với HPMC E15 38 Bảng 3.5: Các công thức khảo sát có tỷ lệ NaCMC khác n h a u 40 Bảng 3.6: % DIL giải phóng từ viên bào chế với N aC M C .40 V Bảng 3.7: Các công thức khảo sát có tỷ lệ HPMC E15 NaCMC khác 42 Bảng 3.8: % DIL giải phóng từ viên bào chế với HPMC E15 NaCMC42 Bảng 3.9: % DIL giải phóng từ viên có LGVV khác 43 Bảng 3.10: % DIL giải phóng từ viên có tỷ lệ Avicel PH101, DCP khácnhau45 Bảng 3.11:% DIL giải phóng từ viên có tỷ lệ tá dược trơn khác n h au 46 Bảng 3.12: Kí hiệu mức biến độc lậ p 48 Bảng 3! 13: Bảng thiết kế thí nghiệm 49 Bảng 3.14: Ket giải phóng dược chất từ viên nén DIL GPKD thực nghiệm (%) giá trị f2 tương ứ ng 50 Bảng 3.15: Kết luyện INForm 51 Bảng 3.16: Ảnh hưởng biến độc lập đến biến phụ thuộc 51 Bảng 3.17: Kết thử hòa tan viên bào chế theo CTTU viên đối chiếu 54 Bảng 3.18: Giá trị AIC R mơ hình động học giải phóng 55 Bảng 3.19: Kết thử độ mài m òn 58 Bảng 3.20: Ket thử độ cứng v iê n 58 Bảng 3.21: Độ chênh lệch KLTB m ẻ 58 Bảng 3.22: % giải phóngDIL từ mẻ N C I, NC2 (n=3) 59 Bảng 3.23: Kết định lượng viên từ mẻ N C I, N C 59 Bảng 3.24: Đe xuất tiêu chuẩn viên nén DIL 120 mg G PK D 59 Bảng 3.25: Kết theo dõi độ ổn định lô nghiên cún điều kiện lão hóa cấp tố c 60 Bảng 3.26: Bảng kết theo dõi độ ổn định lô nghiên cứu điều kiện thực 61 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ,7 ĐỊ THỊ• • Hình Trang Hình 1.1 Mơ hình hệ cốt ăn m òn 15 Hình 1.2 Mơ hình hệ cốt trơ khuếch tán 17 Hình 3.1: Phổ hấp thụ DĨL nước cất 34 Hình 3.2: Đường chuẩn biểu diễn phụ thuộc nồng độ mật độ quang dung dịch DIL nước cất bước sóng 236 n m 35 Hình 3.3: Đường chuẩn dung dịch DIL môi trường đệm phosphat pH 7,2 bước sóng 273 n m 36 Hình 3.4: Đồ thị giải phóng DIL từ viên nén bào chế theo CT1, CT2, CT3 39 Hình 3.5: Đồ thị giải phóng DIL từ viên nén bào chế theo CT4, CT5, CT 41 Hình 3.6: Đồ thị giải phóng DIL từ viên nén bào chế theo CT7, CT , CT9 43 Hình 3.7: Đồ thị giải phóng DIL từ viên nén bào chế theo CT10, CT11, CT1244 Hình 3.8: Đồ thị giải phóng DIL từ viên nén bào chế theo CT13, CT14, CT15, C T 16 45 Hình 3.9: Đồ thị giải phóng DIL từ viên nén bào chế theo CT17, CT18, CT1947 Hình 3.10: Mặt đáp Y theo lượng HPMC NaCMC viên 52 (Avicel = 60 mg, lactose = 84 mg, tá dược trơn = m g) 52 Hình 3.11: Mặt đáp Y theo lượng HPMC Avicel P H I01 v iê n 53 (NaCMC = 60 mg, lactose = 84mg, td trơn = 16 m g) 53 Hình 3.12: Mặt đáp Y theo lượng HPMC tá dược trơn viên (NaCMC = 60 mg, Avicel PHI 01 = 60 mg, lactose = 84mg) 53 Hình 3.13: Đồ thị giải phóng DIL từ CTTU, viên đối chiếu 55 Hình 3.14: Đồ thị giải phóng DIL viên nén bào chế theo CTTU theo mơ hình Hixon - Crow ell 56 Hình 3.15: Quy trình bào chế viên nén DIL 120 mg GPKD 57 ĐẶT VÁN ĐÈ Bệnh tăng huyết áp bệnh mạn tính phổ biến giới Tăng huyết áp ảnh hưởng lớn đến gánh nặng bệnh lý tim mạch mà có ảnh hưởng nhiều đến gánh nặng bệnh tật toàn cầu Tổ chức Y tế Thế giới xếp tăng huyết áp sáu yếu tố nguy ảnh hưởng tới phân bố gánh nặng bệnh tật toàn cầu Trên giới, tỷ lệ người mắc bệnh dao động khoảng đến 18%; Việt Nam 16,62% có chiều hướng gia tăng nhanh theo nhịp độ phát triến xã hội [ ] Trong thuốc điều trị huyết áp, hiệu cao tương đối an tồn, nên thuốc chẹn dịng calci nhóm thuốc ưa dùng Diltiazem thuốc chẹn dòng calci hệ đầu tiên, sử dụng rộng rãi điều trị cao huyết áp đau thắt ngực Tuy nhiên, dùng theo dạng quy ước người bệnh phải dùng thuốc nhiều lần ngày gây phiền phức, khó tuân thủ chế độ điều trị Dạng thuốc giải phóng kéo dài khắc phục nhược điểm diltiazem, trì nồng độ dược chất máu tương đối định, giảm tác dụng không mong muốn Hiện giới dạng bào chế diltiazem GPKD quan tâm, nghiên cứu lưu hành rộng rãi Ớ Việt Nam, năm gần bắt đầu có nghiên cứu diltiazem GPKD dạng viên nén, viên nang bào chế từ vi cầu, vi nang, pellet đạt kết định chế phẩm khó kiểm sốt mặt chất lượng, địi hỏi phải có thiết bị chuyên dụng giá thành cao Ngược lại dạng viên nén kiểm sốt giải phóng hệ cốt phương pháp bào chế đơn giản, hiệu suất cao, phù hợp vớí trình độ sản xuất trang thiết bị nước Trên sở đó, chúng tơi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài sử dụng hệ cốt thân nưóc” ❖ Kết theo dõi độ ổn định điều kiện lão hóa cấp tốc: nhiệt đô 40±2°c, đô ẩm 75±5% Bảng 3.25: Kết theo dõi độ ổn định lô nghiên cứu điều kiện ỉão hóa cấp tốc Thời gian theo dõi ỏ’ điêu kiện lão hóa Các tiêu đánh giá cấp tốc Số lô Ban đâu 01 tháng 02 tháng 03 tháng NC1 Đạt Đạt Đạt Đạt NC2 Đạt Đạt Đạt Đạt Ban đầu 01 tháng 02 tháng 03 tháng NC1 18,6 20,8 21,7 23,5 NC2 17,4 21,4 25,9 26,1 NC1 36,4 38,5 39,4 40,8 NC2 37,6 39,4 39,6 40,6 NC1 48,6 49,5 51,6 53,8 NC2 47,2 49,6 50,6 51,4 NC1 68,7 70,1 71,5 73,2 NC2 68,4 70,9 71,3 72,4 NC1 72,6 74,5 76,1 75,5 NC2 71,5 73,1 74,5 77,4 NC1 76,1 78,5 82,4 84,5 NC2 77,2 78,6 82,5 84,8 NC1 84,6 87,1 88,1 91,9 NC2 85,4 87,4 88,3 91,7 NC1 87,6 89,6 90,5 94,4 NC2 89,5 91,4 93,8 95,8 Định lượng: hàm NC1 98,23 96,25 95,36 93,5 lượng DIL viên NC2 97,16 96,18 94,80 93,7 l.Cảm quan: Viên hình trịn,trắng, bề mặt nhẵn, cạnh viên lành lặn Hịa tan: % DIL giải phóng sau thời điếm giờ giờ giờ giờ 52 ❖ Kết theo dõi độ ổn định điều kiện thực: nhiệt độ 20 - 35°c, độ ẩm 55-85% Bảng 3.26: Bảng kết theo dõi độ ổn định lô nghiên cứu điêu kiện thực Các tiêu đánh giá Số lô l.Cảm quan: viên nén Thời gian theo dõi điêu kiện thực Ban đâu 01 tháng 02 tháng 03 tháng NC1 Đạt Đạt Đạt Đạt NC2 Đạt Đạt Đạt Đạt Ban đầu 01 tháng 02 tháng 03 tháng NC1 18,6 19,3 20,6 20,8 NC2 17,4 18,9 20,4 21,5 NC1 36,4 36,5 37,1 37,5 NC2 37,6 38,1 39,2 41,5 NC1 48,6 49,2 50,3 50,4 NC2 47,2 49,0 50,1 50,8 NC1 68,7 70,5 71,2 73,1 NC2 68,4 68,7 69,3 69,5 NC1 72,6 73,5 74,5 74,8 NC2 71,5 72,1 73,1 73,8 NC1 76,1 77,8 78,7 79,1 NC2 77,2 76,0 76,2 76,5 NC1 84,6 85,1 84,6 87,4 NC2 85,4 85,9 86,1 87,5 NC1 87,6 88,6 89,1 89,8 NC2 89,5 90,2 90,4 93,4 Định lượng: hàm NC1 98,23 98,03 97,36 97,12 lượng DIL viên NC2 97,16 96,22 95,18 96,80 màu trăng, bê mặt nhăn, lành lặn Hòa tan: % DIL giải phóng sau thời điêm giờ giờ giờ giờ 53 ❖ Kết theo dõi độ ổn định viên nén DIL GPKD điều kiện lão hóa cấp tốc điều kiện thực cho thấy: - Sau tháng bảo quản điều kiện trên, kết tiêu chí đánh giá: + Cảm quan: viên màu trắng, nhẵn bóng, lành lặn + Độ hòa tan: tốc độ hòa tan dược chất viên có tăng sau thời gian bảo quản khơng nhiều Điều q trình bảo quản, bao bì khơng kín nên viên hút ẩm, lớp polyme hút nước trương nở, phần dược chất khuếch tán bên + Hàm lượng dược chất viên có giảm sau thời gian bảo quản đạt giới hạn cho phép từ 90 - 110 % hàm lượng ghi nhãn 54 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 VÈ VIỆC L ự A CHỌN PHƯƠNG PHÁP BÀO CHÉ VIÊN NÉN • • • DILTIAZEM GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Trong hệ GPKD dùng qua đường tiêu hóa, hệ cốt có kỹ thuật bào chế đơn giản, dễ kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất hệ khác Vì vậy, dạng bào chế áp dụng quy mô công nghiệp với giá trị thực tiễn cao Ở đây, lựa chọn hệ cốt thân nước với hai tá dược KSGP HPMC E15 NaCMC tiến hành dập viên theo phương pháp xát hạt ướt Khi kết hợp dược chất với tá dược KSGP tỷ lệ nghiên cứu, tiến hành dập viên viên dễ dập, bền, bóng đẹp, khơng bị sức cạnh, cốm bào chế đơn giản, trơn chảy tốt, khơng bị dính chày cối dập Mặt khác, bào chế viên theo phương pháp dập thẳng, viên không đảm bảo độ cứng Vì vậy, lựa chọn bào chế phương pháp xát hạt ướt hợp lý cần thiết Do tá dược tạo cốt HPMC NaCMC có độ nhớt cao nên xát hạt khơng dùng tá dược dính mà chúng tơi nhào am bang ethanol 70% Dung mơi có khả hịa tan phần tá dược tạo cốt dược chất, phải đảm bảo lượng dung mơi đủ để làm ẩm khối bột đem xát hạt Thời gian xát hạt phải nhanh, trình sửa hạt phải tuân thủ thời gian Nếu để thời gian dẫn đến vón cục, khó xát hạt Khi sấy hạt cốm to, cứng chắc, khó sửa hạt ảnh hưởng lớn đến tính chất hat (trơn chảy, khối lượng riêng biểu kiến ), từ ảnh hưởng đến đồng viên khối lượng, hàm lượng tốc độ giải phóng dược chất Trong khảo sát mình, chúng tơi ghi nhận cần phải đảm bảo lực dập viên cho LGVV từ 8-10 kP Khi LGVV nằm khoảng này, tính chất lý viên cải thiện, mặt khác kiểm soát giải phóng dược chất đầu tốt Tốc độ giải phóng đầu chịu ảnh hưởng lực dập viên 55 Kết phù họp với nghiên cứu M v Velasco đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ, kích thước tiểu phân HPMC lực nén tới khả giải phóng natri diclofenac từ viên nén dạng cốt sử dụng HPMC [40] Do việc trì lực dập viên khảo sát quan trọng để đảm bảo tương đương với viên đối chiếu 4.2 VÈ VIỆC L ự• A CHỌN VÀ ĐÁNH GIÁ ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ • • DƯỢC TẠO CÓT HPMC E15 loại polyme dẫn chất cellulose dễ tan nước, có khả tạo gel KSGP, giá thành lại không cao nên việc lựa chọn HPMC làm tá dược kiểm sốt giải phóng dược chất mang tính ứng dụng thực tế cao Theo khảo sát 3.3.1, kết thử hòa tan cho thấy tăng lượng HPMC E15 tốc độ giải phóng dược chất giảm, nhung tốc độ giải phóng dược chất đầu lớn Điều giải thích: HPMC E15 trương nở tạo thành khối gel kiểm sốt giải phóng dược chất chế khuếch tán Ban đầu cốt thấm môi trường, lớp gel chưa kịp trương nở, quãng đường khuếch tán ngắn, diện tích bề mặt tiếp xúc mơi trường hịa tan lớn Đồng thời, chênh lệch gradient nồng độ mơi trường hịa tan bề mặt khuếch tán viên nên lượng dược chất giải phóng nhiều Sau vài giờ, dung môi thâm sâu vào viên, quãng đường khuếch tán dài ra, độ dày lóp khuếch tán tăng lên lượng dược chất giải phóng sau so với đầu Tuy nhiên, DIL dược chất có độ tan cao, sử dụng lớp gel tạo HPMC E15 tốc độ giải phóng dược chất cịn nhanh (với tỷ lệ HPMC E15 30%, lượng DIL giải phóng đầu 29,9%, sau 102,1%) Như vậy, sử dụng HPMC E15 khó kéo dài thời gian giải phóng dược chất Trường hợp khảo sát với NaCMC tốc độ dược chất lại chậm, không đáp ứng với yêu cầu thiết kế (với tỷ lệ NaCMC 25% sau giải phóng 54,4%) Điều giải thích, NaCMC polyme cao 56 phân tử có độ nhớt lớn, độ đặc lớn, hút nước tạo lóp gel Khi tiếp xúc với mơi trường hịa tan, chuỗi polyme đơn lẻ phân tử liên kết chéo với nhau, hấp thu nước, trương nở bị solvat hóa Polyme hydrat tạo thành lớp gel nhớt yếu tổ kiểm soát giải phóng dược chất Lớp gel khó hịa tan mơi trường thử, q trình thử đóng vai trị làm hàng rào kiểm sốt giải phóng dược chất, dung mơi thấm vào cốt, hịa tan dược chất khuếch tán qua lớp gel chênh lệch gradient nồng độ Mặt khác, môi trường pH 7,2 với có mặt muối nên ion hóa nhóm carboxylic NaCMC giảm đi, điều ảnh hưởng đến hình dạng chuỗi polyme làm chuỗi xếp sát hon Do đó, khả khuếch tán khó khăn hơn, dược chất giải phóng chậm hon [20],[37] Dựa số tài liệu [19], [20], [30], [32], phối hợp HPMC E15 NaCMC để kiểm sốt giải phóng dược chất Q trình giải phóng dược chất khỏi viên tác động đồng thời hai chế khuếch tán hòa tan Theo khảo sát 3.3.3, kết cho thấy phối hợp hai polyme này, giải phóng dược chất kiểm soát tốt so với việc sử dụng polyme Điều phù họp với số nghiên cứu hệ cốt thân nước chứa HPMC NaCMC Theo nghiên cứu này, việc sử dụng HPMC NaCMC viên nén dạng cốt GPKD khó đạt hệ giải phóng dược chất theo động học bậc điều đạt kết hợp hai polyme Do có tương tác hai polyme HPMC (một polyme khơng ion hóa) NaCMC (một polyme ion hóa), tạo thành liên kết hydro, liên kết gây cản trở cho trương nở CMC Ngoài ra, tháo chuỗi NaCMC bị hạn chế có mặt polyme khác (HPMC) Điều làm giảm ăn mòn NaCMC cản trở tăng chiều dài khuếch tán HPMC Một số nghiên cứu, sử dụng calci hydrophosphat đế làm tá dược phối họp kéo dài giải phóng dược chất Đây tá dược có khả kéo dài giải 57 phóng dược chất tốt, điều tính sơ nước DCP làm chậm thấm mơi trường hồ tan vào cốt, nhiên qua khảo sát thực tế khơng có khác biệt lớn sử dụng DCP hay Avicel PH101 Mặt khác, sử dụng Avicel P H I01 tạo cốm, dập viên dễ dàng đồng thời đảm bảo độ đồng khối lượng viên Nên lựa chọn Avicel P H I01 để làm tá dược phối họp công thức Khi tăng lượng Avicel P H I01 viên làm tăng tốc độ giải phóng dược chất Điều giải thích Avicel P H I01 tá dược độn, đồng thời tá dược rã, tăng Avicel P H I01 làm viên rã nhanh làm tăng tốc độ giải phóng Nhưng cuối, ảnh hưởng Avicel P H I01 không lớn lớp gel tạo tá dược tạo cốt ổn định nên khả rã Avicel P H I01 phá vỡ cấu trúc Theo lý thuyết tăng tá dược trơn làm giảm tốc độ giải phóng dược chất tính sơ nước tá dược, thực tế tá dược không làm thay đổi đáng kể đến giải phóng dược chất Có thể giải phóng dược chất ảnh hưởng chủ yếu tá dược tạo cốt nên lớp gel tạo thành bền vững ảnh hưởng tá dược trơn không đáng kể, mặt khác với khối lượng q trình bào chế phối hợp khơng đồng nhất, có hao hụt định 4.3 VỀ CÔNG THỨC TỐI Ưu VÀ ĐỘNG HỌC GIẢI PHĨNG DƯỢC • CHẤT TỪ VIÊN NÉN DILTIAZEM GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Nhờ trợ giúp phần mềm INFORM 3.2, thu CTTU với HPMC E15 42,8 mg NaCMC 42,5mg, Avicel P H I01 85,29 mg, lactose 110,8 mg , tá dược trơn 8,58 mg Viên bào chế theo CTTƯ có giải phóng gần với viên đối chiếu Diacor ®LP 120 mg Sự giải phóng dược chất từ viên bào chế theo CTTU theo mơ hình động học Weibull Hixon - Crowell Việc xác định mơ hình giải phóng cho 58 phép ta hiểu rõ chế giải phóng dược chất, đồng thời dự đốn nồng độ dược chất máu dựa vào tương quan in vitro giải phóng dược chất từ viên 4.4 VÈ VIỆC XÂY D ựN G QUY TRÌNH VÀ TIÊU CHƯẪN CHẤT LƯỢNG VIÊN DILTIAZEM GIẢI PHĨNG KÉO DÀI Quy trình bào chế viên nén DIL 120 mg GPKD dễ làm, dễ thực Qua khảo sát mẻ độc lập bào chế theo công thức tối ưu, đề xuất số tiêu chuẩn viên (6 tiêu chuẩn) Song thời gian có hạn nên số tiêu chuẩn chưa kịp khảo sát để đề xuất (vd tạp chất liên quan, ) cần tiếp tục nghiên cứu để hoàn thiện thêm đề xuất tiêu chuẩn viên 4.5 ĐÁNH GIÁ Đ ộ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN DILTIAZEM GIẢI PHĨNG KÉO DÀI Chúng tơi tiếri hành bào chế lại lô thuốc theo công thức tối ưu nghiên cứu độ ổn định tháng Theo kết thu kết luận mẫu viên đạt yêu cầu mặt cảm quan, hàm lượng thời gian nghiên cứu Tốc độ hòa tan viên có tăng q trình bảo quản khơng nhiều Điều giải thích, trình bảo quản, viên hút ẩm, lớp polyme hút nước trương nở, phần dược chất khuếch tán bên Do vậy, cần phải tiếp tục khảo sát thêm ảnh hưởng bao bì đến độ ổn định thuốc, đồng thời tiếp tục theo dõi độ ổn định thời gian quy định để xác định xác tuổi thọ chế phẩm nghiên cứu 59 KÉT LUẬN VÀ ĐẺ NGHỊ KẾT LUẬN Sau thời gian tiến hành nghiên cứu thực nghiệm, chúng tơi thu số kết sau: - Xây dựng công thức bào chế viên nén DIL 120 mg GPKD dựa hệ cốt thân nước: + Đã nghiên cứu sàng lọc lựa chọn tá dược kéo dài giải phóng dược chất cho viên: HPMC E15, NaCMC + Đã khảo sát ảnh hưởng biến độc lập lên biến phụ thuộc: ■ Khi tăng tỷ lệ HPMC, NaCMC công thức tăng, dược chất viên giải phóng chậm ■ Khi tăng tỷ lệ Avicel P H I 01 tăng lượng dược chất giải phóng sau ảnh hưởng khơng đáng kể ■ Tá dược trơn ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất + Tìm cơng thức tối ưu cho viên nén DIL 120 mg GPKD (mục 3.5.1) - Bước đầu khảo sát đề xuất số tiêu cho viên nén DIL 120 mg GPKD với tiêu: cảm quan, độ mài mòn, độ cứng, độ đồng khối lượng, độ hòa tan, hàm lượng dược chất - Đánh giá độ ổn định viên nén tối ưu điều kiện thực điều kiện lão hóa cấp tốc tủ vi khí hậu Kết quả: viên đạt yêu cầu mặt cảm quan, hàm lượng, độ hòa tan viên có tăng khơng nhiều 60 KIẾN NGHỊ - Mở rộng qui mô nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem 120 mg GPKD 12 để tiến đến ứng dụng thực tế sản xuất - Tiếp tục nghiên cứu đánh giá độ ổn định để xác định tuổi thọ viên nén diltiazem 120 mg GPKD 12 - Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén diltiazem 120 mg GPKD 12 sử dụng hệ cốt thân nước 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, NXB Y học, tr 32 -157 Bộ mơn Hóa Dược (2007), Hóa dược, tập ỉ, NXB Y học, tr 189-191 Bộ Y tế (2007), Dược thư Việt Nam, NXB Y học, tr 384-385 Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, PL -11.3 Nguyễn Thị Thu Hà (2009), “Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế phương pháp bổc dung mơi từ nhũ tương”, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ đại học khóa 58, Trường Đại học Dược Hà Nội Trần Thị Thu Hằng (2007), Dược lực học, Nhà xuất Y học, tr.462 - 463 Nguyễn Thị Huế (2010), “Nghiên cún bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài dạng cốt ethyl cellulose”, Khoá luận tốt nghiệp dược sỳ đại học khoá 58, Đại học dược Hà Nội Võ Thùy Ngân (2010), “Nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa Diltiazem hydroclorid 90 mg”, Tạp chí Y Học thành p h ổ Hồ Chí M inh, 14(1), tr 123- 128 Nguyễn Thị Hoài Thương (2008), “Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gơm xantharì\ Khố luận tốt nghiệp dược sỹ đại học.khoá 58, Đại học dược Hà Nội 10 Nguyễn Lân Việt (2009), Phòng chống bệnh tăng huyết áp - Giảm gánh nặng bệnh tật, Tạp chí YH ọc thực hành, 10(679), tr.36 Tài liệu tiếng Anh 62 11 AI - Saidan s M., Krishnaiah Y.S., Patro S.S., Satyanaryana V (2005), “In vitro and in vivo evaluation of guar gum matrix tablets for oral controlled released of water - soluble diltiazem hydrochloric!”, AAPS PharmSciTech, 6(1), pp E14 - E21 12 A ltaf S., Yu K., Parasrampuria J., Friend D R (1998),“Guar Gum-Based Sustained Release Diltiazem”, Pharm Res, 15(8), pp 1196-1201 13 Appel L.E, Zentner G.M (1991), “Use of modified ethylcellulose latties for microporous coating of osmotic tablets”, Pharm Res, 8(5), pp 600-604 14 Bani - Jaber A., Al-Ghazawi M (2005), “Sustained release characteristics o f tablets prepared with mixed matrix o f sodium carrageenan and chitosan: Effect o f polymer weight ratio, dissolution medium, and drug type” , Drug Dev Ind Pharm, 31(3), pp 241-247 15 Boyappaly H., Nukala R K, Douroumis D (2009), “Development and release mechanism o f Diltiazem HC1 prolonged release matrix tablets”, Drug Deliv, 16(2), pp 67-74 16 BP Commisson (2010), BP, database on the Internet, Stationary Office, available from: http://www.pharmacopoeia.co.uk 17 Conti S., Maggi L., Segale L., Ochoa Machiste E., Conte u , Grenier p., et al (2007), “Matrices containing NaCMC and HPMC - 1.Dissolution performance characterization”, Int JPharm, 333(1-2), pp.136-142 18 Conti S., Maggi L., Segale L., Ochoa Machiste E., Conte u , Grenier p., et al (2007), “Matrices containing NaCMC and HPMC - 2.Swelling and release mechanism study ”, Int J Pharma, 333(1-2), pp 143-151 19 Dabbagh M., Ford J„ Rubinstein M Hogan J., Rajabi-Siahboomi A (1999), “Release of propranolol hydrochloride from matrix tablets containing sodium carboxymethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose”, Pharm Dev Tech, 4(3), pp.313-24 63 20 El - Kamel A H., Sokar M s., Naggar V., Gamal s (2002), “Bioadhesive controlled release metronidazole vaginal tablets”, Acta Pharma, 52, pp 171-179 21 Enayatifard R., Saeedi M , Akbari J.,Tabatabaee Y (2009), “Effect of Hydroxypropyl Methylcellulose and Ethyl Cellulose Content on Release Profile and Kinetics of Diltiazem HC1 from Matrices”, Tropical J Pharm Res,8(5), pp 425-432 22 Fan.T., Wei s L., Yan W W., Chen D.B, Li J (2001), “An investigaton of pulsatile release tablets with ethylcellulose and Eudragit L as film coating materials and cross - linked polyvinylpyrrolidone in the core tablets”, / Control Release, 77(3), pp 245-251 23.Gohel M.C., Sumitra G M (2002), “Modulation of active pharmaceutical material release from a novel “tablet in capsule system” containing an effervescent blend”, J Control Release, 79(1-3), pp 157-164 24 Hekmatara T., Regdo G., Regdon p., Sipos p., Eros L (2006), “Thermoanalytical study of microspheres containing Diltiazem HC1” , J Therm Cal, 86 (2), pp 289-290 25 Kim H., Fassihi R (1997), “A new ternary polymetric matrix system for controlled drug delivery o f highly soluble drug: I.Diltiazem hydrocloride”, Pharm Res, 14(10), pp 1415-1421 26 Krismundsdottir T., Ingvarsdóttir K., Sémundsdỏttir G.(1995), “Chitosan matrix tables: the influence of excipients on drug release” , Drug Dev Ind Pharm, 21(13), pp.1591-1598 27 Lakshmana s.p., Shirwaikar A., Ravikumar G., Kumar A., Jacob A (2009), “Formulation and evaluation of oral sustained release of Diltiazem Hydrochloride using rosin as matrix forming material”, Ars Pharm, 50(1), pp 32-42 64 28 Matsuo M., Arimori K., Nakamura c , Nakano M (1996), “Delayed - released tablets using hydroxyethylcellulose as a gel - forming matrix”, Int J Pharm, 138(2), pp.225-235 29 The Merck Index 14 (2010), database on the Internet, available from: http://www.medicinescomplete.com 30 Nokhodchi A, Hassan-Zadeh D, Monaiiem-Zadeh F, Taghi-Zadeh N (2008), “Effect of various surfactants and their concentration on controlled release of captopril from polymeric matrices”, Acta Pharm, 58(2), pp 151-162 31 Peh_K., Wong C.F (2000), “Application o f Similarity Factor in Development of Controlled-Release Diltiazem T ablet”, Drug Dev Ind Pharm, 26 (7), pp.723-730 32 Rao YM, Veni JK, Jayasagar G (2001), “Formulation and evaluation of diclofenac sodium using hydrophilic matrices” , Drug Dev Ind Pharm,27(8), pp 759-766 33 Sengel-Turk c , Hascicek c , Gonul N (2006), “Development and invitro evaluation of modified release tablets including ethylcellulose microspheres load with Diltiazem hydrochloride”, J Microencapsul, 23(2), pp 135-152 34 Sengel-Turk c , Hascicek c , Gonul N (2007),“Microsphere - based once daily modified released matrix tablets for oral administration in angina pectoris” , J Microencapsul , 25(4), pp 257-266 35 Sengel-Turk c , Hascicek c , Gonul N (2009),“Evaluation of drug polymer interaction in polymeric microspheres containing Diltiazem HC1” , J.Therm Cal, 95 (3), pp 865-869 36 Shimpi S., Chauhan B., Mahadik K., Paradkar p (2004), “Preparation and Evaluation of Diltiazem Hydrochloride-Gelucire 43/01 Floating Granules Prepared by Melt Granulation”, AAPS PharmSciTech,-, 5(3), article 43 65 37 Takka S.R.S, Sakr A (2001),“Effect of anionic polymers on the release of propranolol hydrochloride from matrix tablets”, Eur J Pharm Biopharm ,52 (1), pp.75-82 38 Tapia c , Ormazabal V., Costa E., Yazdani-Pedram M (2007), “Study of dissolution behavior of matrices tablets based on Alginate - Gelatin mixtures as prolonged Diltiazem hydrochloride release systems”, Drug Dev Ind Pharm,33 (6), pp 585 - 593 39 USP Convention (2010), USP 32, database on the Internet, USP Convention, available from: http://www.uspnf.com/uspnf 40 Velasco V., Ford J., Rowe p., Rajabi-Siahboomi A (1999), “Influence of drug: hydroxypropylmethylcellulose ratio, drug and polymer particle size and compression force on the release o f diclofenac sodium from HPMC tablets”, J Control Release, 57(1), pp.75-85 66 ... ? ?Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài sử dụng hệ cốt thân nưóc” Đề tài thực với mục tiêu : Xây dựng công thức bào chế viên nén diltiazem 120 mg giải phóng kéo dài 12 dựa hệ. .. giải phóng kéo dài 14 1.2.4 Cấu tạo chế giải phóng dược chất hệ cốt giải phóng kéo dài .15 1.3 Một số nghiên cứu dạng bào chế diltiazem giải phóng kéo d i 17 1.3.1 Nghiên cứu dạng bào chế. .. hệ cốt thân nước Đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén diltiazem 120 mg giải phóng kéo dài 12 Sơ đánh giá độ ổn định viên nén diltiazeml20 mg giải phóng kéo dài 12 CHƯƠNG I: TỎNG QUAN 1.1 DILTIAZEM