Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài ở quy mô 10 000 viênlô

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ THU Mã sinh viên: 1101501 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Ở QUY MƠ 10.000 VIÊN/LƠ KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI –2016 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ THU Mã sinh viên: 1101501 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Ở QUY MƠ 10.000 VIÊN/LƠ KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thị Thanh Duyên DS Cao Thị Thu Hằng Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI –2016 LỜI CẢM ƠN Với kính trọng lòng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn đến TS Nguyễn Thị Thanh Duyên DS Cao Thị Thu Hằng – người thầy tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn tới tồn thể thầy giáo, anh chị kỹ thuật viên môn Công nghiệp Dược hết lòng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt q trình tơi làm nghiên cứu môn Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội với tri thức tâm huyết truyền đạt cho kiến thức quý báu suốt thời gian học tập trường Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn người bạn, người anh, chị, em bên, quan tâm, giúp đỡ học tập sống Hà Nội, ngày 12 tháng 05 năm 2016 Sinh viên Trần Thị Thu MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược felodipin 1.1.1 Cấu trúc hóa học 1.1.2 Tính chất lí hóa 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lí, định, cách dùng .3 1.1.5 Một số chế phẩm chứa felodipin có thị trường 1.2 Sơ lược thuốc tác dụng kéo dài 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Ưu nhược điểm thuốc tác dụng kéo dài .4 1.2.3 Các hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống 1.3 Hệ phân tán rắn 1.3.1 Định nghĩa 1.3.2 Ưu nhược điểm hệ phân tán rắn 1.4 Một số nghiên cứu HPTR viên nén felodipin giải phóng kéo dài 1.4.1 Nghiên cứu HPTR chứa felodipin 1.4.2 Các nghiên cứu viên nén felodipin giải phóng kéo dài 1.5 Sơ lược thẩm định quy trình sản xuất 1.5.1 Khái niệm 1.5.2 Phân loại thẩm định 1.5.3 Thẩm định quy trình sản xuất viên nén theo phương pháp dập thẳng .9 1.5.3.1 Thẩm định nguyên liệu đầu vào 1.5.3.2 Thẩm định phương pháp phân tích 1.5.3.3 Thẩm định trang thiết bị .10 1.5.3.4 Xác định kiểm soát thơng số quy trình .10 1.5.3.5 Thẩm định quy trình sản xuất viên nén dập thẳng .10 1.5.3.6 Kiểm sốt quy trình phương pháp thống kê 12 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên liệu thiết bị 14 2.1.1 Nguyên liệu hóa chất 14 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 14 2.1.3 Felodipin chuẩn viên đối chiếu 14 2.2 Nội dung nghiên cứu .15 2.3 Phương pháp thực nghiệm 15 2.3.1 Các phương pháp bào chế 15 2.3.1.1 Bào chế hệ phân tán rắn .15 2.3.1.2 Bào chế viên nén 15 2.3.2 Các phương pháp đánh giá tiêu chất lượng 16 2.3.2.1 Phương pháp đánh giá số tiêu chất lượng .16 2.3.2.2 Định lượng felodipin phương pháp đo độ hấp thụ UV .17 2.3.2.3 Phương pháp đánh giá độ tan độ hòa tan 18 2.3.3 Phương pháp thẩm định quy trình sản xuất 20 2.3.4 Các phương pháp khác .21 2.3.4.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn FDP dung dịch PLX 1% 21 2.3.4.2 Phương pháp xây dựng đường chuẩn felodipin đệm phosphat pH 6,5 chứa 1% NaLS .21 2.3.4.3 Phương pháp đánh giá độ tương quan đồ thị giải phóng 22 2.3.4.4 Phương pháp xử lý số liệu 22 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM – KẾT QUẢ - BÀN LUẬN .23 3.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng felodipin 23 3.1.1 Xây dựng đường chuẩn FDP đệm phosphat pH 6,5 chứa NaLS 1% 23 3.1.2 Xây dựng đường chuẩn FDP dung dịch PLX 1% 24 3.2 Xây dựng quy trình bào chế HPTR FDP quy mô 500g/mẻ 25 3.2.1 Công thức quy trình bào chế HPTR 25 3.2.2 Thẩm định quy trình bào chế HPTR 25 3.2.3 Đánh giá chất lượng HPTR bào chế 27 3.3 Khảo sát ảnh hưởng tá dược độn tá dược trơn để lựa chọn cơng thức viên cho q trình nâng cấp quy mơ 28 3.3.1 Đánh giá công thức quy mô 1000 viên/mẻ 28 3.3.2 Đánh giá ảnh hưởng tá dược độn .29 3.3.3 Đánh giá ảnh hưởng tá dược trơn 30 3.4 Khảo sát quy trình bào chế viên nén FDP 5mg GPKD quy mô 1000 viên/lô .31 3.5 Xây dựng quy trình bào chế viên nén FDP 5mg GPKD quy mô 10.000 viên/lô 33 3.5.1 Thẩm định giai đoạn trộn bột kép 34 3.5.2 Thẩm định giai đoạn trộn tá dược trơn .35 3.5.3 Thẩm định giai đoạn dập viên: 35 3.5.4 Kết thẩm định thơng số kiểm sốt .36 3.6 Bàn luận 39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42 Kết luận 42 Đề xuất .42 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT FDP GPDC GPKD HHVL HPMC HPTR KLTB NaLS PEG PLX PVP SKD TDT USP : : : : : : : : : : : : : : Felodipin Giải phóng dược chất Giải phóng kéo dài Hỗn hợp vật lý Hydroxypropyl methylcellulose Hệ phân tán rắn Khối lượng trung bình Natri lauryl sulfat Polyethylen glycol Poloxamer Polyvinyl pyrrolidon Sinh khả dụng Tá dược trơn Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa felodipin có thị trường …………………… Bảng 1.2: Thiết kế biểu đồ Shewhart XbarR ………………………………………12 Bảng 2.1: Nguyên liệu hóa chất ……………………………………………………14 Bảng 2.2: Thiết bị nghiên cứu…………………………………………………… 14 Bảng 2.3: Tương quan số Carr tính chất trơn chảy bột……………16 Bảng 2.4: Yêu cầu giải phóng dược chất từ viên felodipin giải phóng kéo dài … 20 Bảng 2.5: Kế hoạch lấy mẫu trình thẩm định ………………………… 20 Bảng 3.1: Độ hấp thụ quang mẫu chuẩn bước sóng 363,2nm ………….23 Bảng 3.2: Độ hấp thụ quang mẫu chuẩn bước sóng 361,4nm ………….24 Bảng 3.3: Cơng thức bào chế HPTR ……………………………………………….25 Bảng 3.4: Đánh giá nguy trình bào chế HPTR ………………….25 Bảng 3.5: Các thơng số cần thẩm định…………………………………………… 25 Bảng 3.6: Kết khảo sát số thơng số kỹ thuật quy trình bào chế HPTR …………………………………………………………………………………… 26 Bảng 3.7: Bảng đánh giá chất lượng HPTR bào chế ………………………28 Bảng 3.8: Công thức bào chế viên nén FDP GPKD ……………………………….28 Bảng 3.9: Công thức kết đánh giá ảnh hưởng tá dược độn…………….29 Bảng 3.10: Công thức khảo sát kết đánh giá ảnh hưởng tá trơn… 30 Bảng 3.11: Kết khảo sát quy trình bào chế viên nén FDP 5mg GPKD quy mô 1000 viên/lô……………………………………………………………………… 31 Bảng 3.12: Đánh giá nguy trình bào chế viên ………………… 33 Bảng 3.13: Các thơng số cần thẩm định……………………………………………33 Bảng 3.14: Kết khảo sát số thơng số kỹ thuật quy trình bào chế viên nén………………………………………………………………………………… 34 Bảng 3.15: Các thông số quy trình bào chế viên nén quy mơ 10.000 viên/lơ …… 36 Bảng 3.16: Kết khảo sát biểu đồ Shewhart Xbar …………………………… 37 Bảng 3.17: Kết khảo sát biểu đồ Shewhart R …………………………………38 Bảng 3.18: Kết khảo sát biểu đồ tần số…………………………………… 39 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 2.1: Sơ đồ lấy mẫu xác định độ phân tán hàm lượng dược chất khối bột 21 Hình 3.1: Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan nồng độ felodipin đệm phosphat pH 6,5 chứa NaLS 1% độ hấp thụ UV 23 Hình 3.2: Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan nồng độ felodipin dung dịch PLX 1% độ hấp thụ UV 24 Hình 3.3: Biểu đồ Xbar cho lô .36 Hình 3.4: Biểu đồ Shewhart R lô 37 Hình 3.5: Biểu đồ tần số cho lơ 38 Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample hon hop vat ly 1000 900 800 700 Lin (Cps) 600 500 400 300 200 100 10 20 30 40 2-Theta - Scale Phụ lục 5.3: Phổ nhiễu xạ tia X hỗn hợp vật lý File: Hue DH Duoc mau hon hop vat ly.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: 5.00 FDP: PEG 4000: PVP K30: PLX = 1:2:4:3 Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample HPTR Felopidin M0 800 700 600 Lin (Cps) 500 400 300 200 100 10 20 30 40 2-Theta - Scale File: Hang DH Duoc mau HPTR Felodipin M0.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10.000 ° - Thet Phụ lục 5.4: Phổ nhiễu xạ tia X HPTR lô1 Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample Felodipin lao hoa cap toc 800 700 600 Lin (Cps) 500 400 300 200 100 10 20 30 40 2-Theta - Scale Phụ lục 5.5: Phổ nhiễu xạ tia X HPTR lô2 File: Huy DH Duoc mau Felodipin lao hoa cap toc.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: s - 2-Theta: 10.000 ° - T Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample Felodipin dieu kien thuong 800 700 600 Lin (Cps) 500 400 300 200 100 10 20 30 40 2-Theta - Scale Phụ lục 5.6: Phổ nhiễu xạ tia X HPTR lô3 File: Huy DH Duoc mau Felodipin dieu kien thuong.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10.000 ° - PHỤ LỤC Kết quả khảo sát công thức viên nén FDP GPKD Phụ lục 6.1: Lực gây vỡ viên thay đổi tá dược độn Viên sô CT0 1-2 3-4 5-6 7-8 9-10 TB SD 35,5 34,2 35,2 38 37,6 37,27 2,15 35,8 36,7 40 39,2 40,5 Lực gây vỡ viên (N) (n=10) CT1 45,5 46,3 46,5 45,7 48,1 46,1 45,8 47,6 43,6 43 45,82 1,57 CT2 52,5 53,8 48,5 49,1 48,6 51,11 2,58 54,3 54,8 51,3 48,2 50 Phụ lục 6.2: Khả giải phóng dược chất viên thay đổi tá dược độn Công thức CT0 CT1 CT2 VĐC 2h 13,33 17,23 12,15 16,4 % GPDC trung bình theo thời gian (n=6) 4h 6h 8h 29,05 40,76 59,36 33,94 43,6 67,47 28,55 37,79 56,73 30,39 45,13 69,03 10h 86,99 89,45 85,14 91,18 f2 63,34 82,07 56,76 100 Phụ lục 6.3: Khả giải phóng dược chất viên thay đổi tá dược trơn Công thức CT3 CT4 CT5 CT6 VĐC 2h 17,56 17,34 15,05 14,97 16,4 % GPDC trung bình theo thời gian (n=6) 4h 6h 8h 32,16 40,54 69,23 33,24 44,16 65,05 32,08 42,76 66,56 29,19 42,08 67,16 30,39 45,13 69,03 10h 87,25 88,76 89,14 92,54 91,18 f2 75,89 78,37 82,28 83,37 100 PHỤ LỤC Kết quả khảo sát thơng số kỹ thuật quy trình bào chế viên nén FDP GPKD quy mô 1000 viên/ lô Phụ lục 7.1: Độ phân tán hàm lượng sau giai đoạn trộn bột kép Hàm lượng TB (n=6) SD CV 5p Lô 10p 15p Lô 10p Lô 10p 99,67 99,84 100,18 99,82 99,92 2,86 2,86 1,04 1,04 2,74 2,74 0,94 0,94 0,98 0,98 Phụ lục 7.2: Tỷ trọng thô, tỷ trọng biểu kiến, số Carr, hàm ẩm độ phân tán hàm lượng sau giai đoạn trộn hoàn tất Chỉ tiêu đánh giá Tỷ trọng (g/ml) Chỉ số Carr Hàm ẩm (%) Độ phân tán hàm lượng (%) (n=6) Lô Dth=0,6 Dbk=0,67 10,45 4,52% TB=99,74 CV=0,89 Lô Dth=0,59 Dbk=0,66 10,61 4,02% TB=100,08 CV=1,11 Lô Dth=0,61 Dbk=0,67 8,96 4,34% TB=99,96 CV=0,92 Phụ lục 7.3: Kết thử độ hòa tan viên nén bào chế quy mô 1000 viên/lô Lô Lô Lô Lô 2h 14,35 12,98 13,68 Phần trăm giải phóng dược chất (n=6, trung bình) 4h 6h 8h 10h 33,38 48,29 68,23 88,34 32,26 48,32 67,96 89,75 30,94 47,36 70,34 90,28 f2 78,32 79,33 84,84 PHỤ LỤC Kết quả khảo sát thông số kỹ thuật q trình bào chế viên nén FDP GPKD quy mơ 10.000 viên/lô Phụ lục 8.1: Độ phân tán hàm lượng mẻ lô 1sau giai đoạn trộn bột kép Vị trí TB SD CV 12p 97,99 98,35 102,34 98,67 97,21 99,01 98,93 1,78 1,80 Hàm lượng % FDP (tính theo hàm lượng lý thuyết) Mẻ Mẻ 15p 17p 20p 15p 99,37 99,34 98,57 99,98 97,89 98,57 99,89 100,06 100,34 98,99 101,36 101,23 101,26 101,77 100,77 99,78 99,23 99,60 98,23 100,34 99,72 99,75 99,86 100,18 99,64 99,67 99,78 100,26 1,13 1,11 1,21 0,51 1,14 1,12 1,22 0,51 Mẻ 15p 98,35 99,78 100,56 99,23 101,23 99,93 99,85 1,01 1,01 Phụ lục 8.2: Độ phân tán hàm lượng mẻ lô lô sau giai đoạn trộn bột kép Hàm lượng % FDP (tính theo hàm lượng lý thuyết) Lô (mẻ 3) Lô (mẻ 2) 98,77 99,87 99,66 98,78 100,63 100,67 97,97 101,36 98,96 98,49 99,30 99,93 99,22 99,85 0,90 1,09 0,90 1,09 Vị trí TB SD CV Phụ lục 8.3: Độ phân tán hàm lượng mẻ lô sau giai đoạn trộn tá dược trơn Vị trí TB SD CV 3p 98,72 99,68 99,56 100,34 101,46 98,12 99,65 1,18 1,18 Hàm lượng % FDP (tính theo hàm lượng lý thuyết) Mẻ Mẻ 5p 7p 5p 99,15 101,24 100,26 100,03 99,87 99,85 99,82 100,26 99,36 100,26 98,12 100,42 98,95 99,14 99,67 100,12 98,32 102,07 99,72 99,49 100,27 0,54 1,20 0,96 0,54 1,20 0,96 Mẻ 5p 99,54 98,97 100,23 99,89 101,96 100,18 100,13 1,01 1,01 Phụ lục 8.4: Độ phân tán hàm lượng mẻ lô lô sau giai đoạn trộn tá dược trơn Hàm lượng % FDP (tính theo hàm lượng lý thuyết) Lô (mẻ 3) Lô (mẻ 2) 99,86 100,26 99,64 101,28 100,36 99,87 101,72 99,46 98,94 98,86 99,67 100,32 100,03 100,01 0,94 0,83 0,94% 0,83% Vị trí TB SD CV Phụ lục 8.5: Tỷ trọng thô (g/ml), tỷ trọng biểu kiến (g/ml) số Carr bột sau trộn tá dược trơn, TB SD CV dth 0,62 0,61 0,62 Lô dbk Chỉ số Carr 0,66 6,06 0,68 10,29 0,67 7,46 0,67 7,94 0,01 1,49 dth 0,6 0,59 0,61 Lô dbk Chỉ số Carr 0,68 11,76 0,67 11,94 0,68 11,29 0,68 11,66 0,01 0,85 dth 0,6 0,59 0,6 Lô dbk Chỉ số Carr 0,67 10,45 0,66 10,61 0,69 13,04 0,67 11,37 0,02 2,77 Phụ lục 8.6: Độ đồng hàm lượng sau dập viên viên 1-2 3-4 5-6 7-8 9-10 TB SD CV Hàm lượng % FDP (tính theo hàm lượng lý thuyết) Lơ 101,2 99,28 95,97 100,16 97,98 101,52 100,32 99,34 98,54 98,68 96,14 99,87 100,12 99,14 99,43 96,94 99,47 99,32 98,17 98,79 99,08 98,80 1,26 1,71 1,27 1,73 Lô 98,15 96,78 100,02 99,36 99,16 Lô3 99,56 100,06 98,69 99,56 97,98 99,10 1,02 1,03 Phụ lục 8.7: Tốc độ giải phóng dược chất viên sau dập, Thời gian (giờ) 10 f2 so với viên đối chiếu Plendil % giải phóng dược chất (n=12) Lơ Lơ Lô 14,28 15,02 16,04 34,12 32,36 30,55 46,38 49,05 48,11 67,42 70,17 68,49 91,27 89,39 90,24 80,971 78,689 86,98 Yêu cầu 10-30% 42-68% ≥75% ≥50 PHỤ LỤC Kiểm sốt độ cứng q trình dập viên quy mơ 10.000 viên/lơ Phụ lục 9.1: Kiểm sốt độ cứng (N) q trình dập viên lơ STT 1-2 3-4 5-6 7-8 9-10 TB Đầu 42,5 43,8 45,1 44,6 42,1 Giữa 41,5 44,9 44,2 43,5 46,2 45,6 46,3 43,7 44,9 42,6 43,84 Cuối 46,2 44,2 46,8 45,9 45,3 46,7 45,1 45,6 43,2 43,7 45,15 44,2 43,5 46,8 44,3 42,6 44,57 Phụ lục 9.2: Kiểm soát độ cứng (N) q trình dập viên lơ STT 1-2 3-4 5-6 7-8 9-10 TB Đầu 43,1 42,8 42,6 43,8 44,7 Giữa 42,9 45,1 44,2 45,7 41,9 44,9 45,3 46,5 45,9 43,7 43,68 Cuối 46,5 47,1 44,3 42,8 45,7 43,6 44,9 46,4 42,9 43,2 45,27 45,2 44,6 43,1 42,4 41,8 43,81 Phụ lục 9.3: Kiểm sốt độ cứng (N) q trình dập viên lô STT 1-2 3-4 5-6 7-8 9-10 TB Đầu 45,3 42,1 42,3 41,9 43,6 Giữa 42,7 43,8 45,2 44,8 45,5 43,72 44,6 44,9 43,4 45,8 45,2 Cuối 46,7 44,4 43,9 46,1 43,2 44,82 47,1 46,7 43,3 45,2 44,7 43,1 42,7 41,9 45,6 43,4 44,37 PHỤ LỤC 10 Kiểm sốt khối lượng viên q trình dập viên quy mơ 10.000 viên/lơ Phụ lục 10.1: Kiểm sốt khối lượng viên (mg) q trình dập viên lơ Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên 10 10p 213,5 215 217,5 215,2 20p 210,2 215,1 216,6 217 215 215,8 213,9 216,8 215,7 214,9 216,2 214,8 216,3 214,8 215,2 213,9 30p 218 217,2 215,1 218,8 216,3 40p 215 214,8 215,2 215,5 213,9 218,2 50p 215,4 60p 214,6 214,1 214,8 214,6 214,5 213,7 216,2 215,7 215,5 70p 215,6 213,8 213,6 218,5 214,3 217,1 215,8 213,2 216,9 214,3 80p 214,7 216,3 217,2 216,9 216,7 215,3 90p 215,4 215,2 213,2 214,8 215,2 215,7 216,1 217,2 213,5 215,4 100p 214,3 214,6 214,1 217,1 215,5 213,7 214,5 215,4 215,6 217,2 110p 218 215 216 215,2 215,8 215,8 214,5 216 216 216 216,8 213,6 215,2 216 214,9 214 215,2 215 215,6 217 213,5 216,1 215 215,8 216,2 216,5 215,9 211,7 214,2 216,6 216,8 215,3 120p 215,9 216,3 217,2 216,9 130p 215,3 140p 216,3 215,6 215,3 214,9 212,5 218,1 217,1 216,7 215,8 150p 210,8 214,2 215,8 216,2 214,5 216,7 215,6 216,4 215,9 215,3 160p 216,8 214,5 215,5 170p 214,9 213,4 214,6 213,6 215 213,8 213,8 218,8 216,7 180p 216,2 215,9 213,6 214,5 215 215,2 217,4 217,1 215,7 216,2 214,3 216,2 215,1 213,5 213,7 214,1 215 216,1 216,7 211,5 215,6 214,8 212,8 214,8 216,2 213,8 215,7 216,3 215,3 216,1 215 215 217 215,3 215,6 216,1 217,3 215,5 214,8 216,9 216 215 190p 217 214,8 215,6 200p 215 214,8 214,6 214,8 215,2 212,4 214,3 215,2 215 218 Phụ lục 10.2: Kiểm soát khối lượng viên (mg) q trình dập viên lơ Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên 10 10p 214,6 217,2 216,2 215,7 213,7 214,3 215,3 216,5 212,5 215,3 20p 213,5 213,8 213,2 215,1 215,8 215,4 214,6 215,3 217,2 30p 215,4 214,2 214,8 215,7 213,1 218,6 215,7 216,6 215,7 40p 214,2 50p 217,1 216,7 215,6 215,1 214,5 215,3 214,2 215,7 215,3 60p 213,9 215,7 213,2 214,5 215,2 213,6 214,8 215,8 214,2 217,5 70p 215,2 214,8 214,6 215 214 215 211,5 215,3 213,4 216,3 215,3 214,8 215,2 216 213,6 215,2 215,7 214,6 213,1 213,8 216 215,9 216,2 216,5 215,2 215,2 214,6 80p 213 90p 213,4 214,3 215,2 213,7 216,5 215,1 217,6 214,6 216,9 100p 215,7 213,1 211,2 216,7 216,4 213,6 216,3 212,6 214,8 215,3 110p 216,3 215,8 216,7 215,4 214,2 120p 214,6 213,2 217 213,3 216,4 217,3 216,8 215,3 214,8 215,1 130p 214,8 215,6 215 214,5 211,7 211,8 214,2 215,9 215,2 216 140p 212,3 214,6 214,7 211,4 213,9 215,6 216,3 214,1 218 216 217 216,2 215,3 215 216 216 215,7 216,3 216,2 211,4 216,4 214,7 215,6 215,7 212,5 160p 214,9 211,9 213,7 214,8 213,8 215,3 215,8 213,8 212,7 215,7 170p 213,8 213,4 216,5 213,4 216,3 217,3 215,3 214,3 214,8 180p 216,1 215,8 215,3 216,1 213,2 214,1 215,5 216,7 218,5 217,2 190p 213,2 216,7 212,7 213,9 215,9 215,2 216,7 215,6 214,9 215,8 200p 215,8 217,4 150p 215 215,4 215,6 216 214 216 215,6 214,5 215 216 214,8 217,8 214,6 215,3 Phụ lục 10.3: Kiểm sốt khối lượng viên (mg) q trình dập viên lô Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên 10 10p 215,7 212,8 215,3 215,4 215,7 216,2 214,8 216,7 213,8 216,4 20p 214,3 212,4 216,8 216,5 217,6 213,4 216,2 217,4 215,9 30p 216,8 215,5 215,2 214,5 213,4 213,6 214,1 217,2 216,8 215,3 40p 213,7 214,7 216,7 215,2 216,3 217,8 215,7 212,8 216,7 50p 215,1 215,3 212,6 215,4 216,9 215,7 215,3 215,6 215,4 215,2 60p 214,5 216,7 215,7 215,6 217,2 214,7 215,8 216,2 214,9 215,3 70p 215,9 217,3 217,5 215,6 213,8 217,3 216,3 215,7 216,5 213,4 80p 213,6 211,6 216,8 216,4 216,8 215,9 214,5 217,3 216,9 90p 215,3 213,8 217,3 215,2 217,2 213,9 215,4 216,8 217,4 216,5 100p 214,8 215,7 213,6 214,7 218,2 217,4 215,4 213,8 213,2 215,1 110p 214,2 216,4 214,3 216,3 213,8 215,6 217,8 215,4 214,8 218,1 214,6 215,6 216,5 217,6 130p 216,7 213,8 214,2 215,3 211,8 213,4 215,8 216,2 215,4 216,4 140p 217,3 214,3 216,3 215,4 213,5 214,6 217,2 215,8 216,2 150p 214,2 216,3 215,7 214,7 214,6 215,3 214,7 211,6 215,6 214,7 160p 215,7 214,5 216,8 214,8 213,4 215,3 216,1 215,6 213,8 216,7 170p 217,2 216,6 212,5 215,6 216,8 214,7 215,6 217,1 215,3 214,5 180p 216,5 214,2 214,3 216,1 215,9 213,4 212,6 215,5 216,7 215,6 190p 213,8 214,5 212,3 213,5 215,9 217,3 214,8 216,5 215,4 200p 215,9 216,2 215,8 216,9 213,2 214,5 215,3 213,7 215,8 217,5 215 216 215 215,3 214,6 212,7 214,8 120p 215 212 215 215 PHỤ LỤC 11 Các số biểu đồ thơng số kiểm sốt n Phụ lục 11: Các số biểu đồ thơng số kiểm sốt d2 A2 D3 D4 1,128 1,880 3,267 1,693 1,023 2,574 2,059 0,729 2,282 2,326 0,577 2,114 2,534 0,483 2,004 2,704 0,419 0,076 1,924 2,847 0,373 0,136 1,864 2,970 0,337 0,184 1,816 10 3,078 0,308 0,223 1,777 Với n số mẫu lần lấy mẫu PHỤ LỤC 12 Các biểu đồ thơng số kiểm sốt Biểu đồ Xbar lô 216.8 UCL 216.3 216.37 Average 215.8 215.3 CL 215.07 214.8 214.3 213.8 LCL 213.77 213.3 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Period Phụ lục 12.1: Biểu đồ Xbar cho lô Biểu đồ R lô 8.0 UCL 7.51 7.0 6.0 Range 5.0 CL 4.0 4.23 3.0 2.0 1.0 LCL 0.94 0.0 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Period Phụ lục 12.2: Biểu đồ R cho lô Phụ lục 12.3: Biểu đồ tần số lô2 Biểu đồ Xbar lô 217.1 UCL 216.6 216.70 Average 216.1 215.6 CL 215.35 215.1 214.6 214.1 LCL 214.01 213.6 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Period Phụ lục 12.4: Biểu đồ Xbar cho lô Biểu đồ R lô 9.0 8.0 UCL 7.77 7.0 Range 6.0 5.0 CL 4.0 4.37 3.0 2.0 1.0 LCL 0.97 0.0 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Period Phụ lục 12.5: Biểu đồ R cho lô Phụ lục 12.6: Biểu đồ tần số cho lô ... Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài quy mơ 10. 000 viên/ lơ” với mục tiêu sau: Xây dựng quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài in vitro 10 quy mô 10. 000. .. 30 3.4 Khảo sát quy trình bào chế viên nén FDP 5mg GPKD quy mô 100 0 viên/ lô .31 3.5 Xây dựng quy trình bào chế viên nén FDP 5mg GPKD quy mô 10. 000 viên/ lô 33... viên nén FDP 5mg GPKD quy mơ 100 0 viên/ lơ - Xây dựng quy trình bào chế viên nén FDP 5mg GPKD quy mô 10. 000 viên/ lô 2.3 Phương pháp thực nghiệm 2.3.1 Các phương pháp bào chế 2.3.1.1 Bào chế hệ