Bộ giáo dục đào tạo Bộ y tế TRường đại học dược Hà Nội Nguyễn thị huyền Nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp Artesunat piperaquin luận Văn thạc sĩ dược học Hà Nội - 2007 Bộ giáo dục đào tạo Bộ y tế TRường đại học dược Hà Nội Nguyễn thị huyền Nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp Artesunat piperaquin Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế Mã Số: 60 73 01 luận Văn thạc sĩ dược học người hướng dẫn khoa học: PGS TS Đỗ hữu nghị THs.nguyễn văn hân Hà Nội - 2007 Lời cảm ơn Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS TS Đỗ Hữu Nghị Ths.Nguyễn Văn Hân người thầy tận tình hướng dẫn bảo giúp đỡ suốt trình thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn thầy giáo, cô giáo, kỹ thuật viên môn Công nghiệp Dược nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tiến hành thực nghiệm môn Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu trường đại học Dược Hà Nội, Bộ môn Bào chế, Phòng đào tạo sau đại học môn, phòng, ban trường giúp đỡ quí báu dành cho để hoàn thành việc học tập nghiên cứu khoa học Tôi xin cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp, gia đình, người thân động viên khích lệ tạo điều kiện để học tập hoàn thành nhiệm vụ Học viên Nguyễn Thị Huyền Mục Lục Trang Lời cảm ơn Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình vẽ, đồ thị Đặt vấn đề Chương 1: Tổng quan 1.1 Đại cương artesunat 1.1.1 Công thức, tính chất 1.1.2 Phương pháp điều chế 1.1.3 Tác dụng dược lý 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Lâm sàng 1.1.6 Phương pháp định lượng 1.2 Đại cương piperaquin 1.2.1 Cấu trúc hóa học đặc tính lý hóa 1.2.2 Phương pháp điều chế 1.2.3 Tác dung dược lý 1.2.4 Đặc tính dược động học 10 1.2.5 Phương pháp định lượng piperaquin 10 1.3 Một số phương pháp cải thiện độ hòa tan dược chất tan 11 1.3.1 Giảm kích thước tiểu phân dược chất tới mức tối đa 11 1.3.2 Chế tạo dược chất dạng hạt rắn - lỏng 11 1.3.3 Sử dụng dược chất dạng bột đông khô 12 1.3.4 Tăng tính thấm dược chất cách chiếu tia plasma 13 1.3.5 Sử dụng chất thân nước có cấu tạo vòng 13 1.3.6 Kết tinh dược chất phương pháp đun chảy- siêu âm 13 1.3.7 Sử dụng kỹ thuật phun đông tụ 14 1.3.8 Sử dụng dược chất dạng hệ phân tán rắn 14 1.4 Hệ phân tán rắn 14 1.4.1 Cơ chế làm tăng độ tan tốc độ tan 16 1.4.2 ChÊt mang sư dơng hƯ ph©n tán rắn 16 1.5 Sơ lược cyclodextrin 16 1.6 Vài nét phương pháp phun sấy 19 1.7 Một số thuốc phối hợp artesunat piperaquin 21 CHương : Nguyên liệu, thiết bị phương pháp 25 nghiên cứu 2.1 Nguyên liệu 25 2.2 Phương tiện nghiên cứu 25 2.3 Phương pháp nghiên cứu 26 2.3.1 Chế tạo phức hợp artesunat với cyclodextrin 26 2.3.2 Khảo sát số tính chất phức hợp 27 2.3.3 Bào chế viên nén phối hợp artesunat-piperaquin 30 2.3.4 Xây dựng phương pháp định lượng artesunat PQP viên 33 phối hợp 2.3.5 Xử lý số liệu 36 Chương 3: kết nghiên cứu 39 3.1.Chế tạo phức hợp artesunat với cyclodextrin 39 3.2 Khảo sát số tính chất phức hợp 40 3.2.1 Hình dạng tiểu phân 40 3.2.2 Phân bố kích thước 41 3.2.3 Phổ nhiễu xạ tia X 42 3.2.4 Giản đồ nhiệt vi sai 43 3.2.5 Xác định độ tan artesunat phức hợp 44 3.2.6 Khả giải phóng artesunat phức hợp 44 3.2.7 Độ ổn định phức hợp 48 3.3 Bào chế viên nén phối hợp artesunat-piperaquin phosphat 49 3.3.1 Khảo sát tương tác artesunat piperaquin phosphat 49 3.3.2 Bào chế viên nén phối hợp artesunat- piperaquinphosphat 51 3.4 Thẩm định phương pháp định lượng artesunat viên 55 hỗn hợp phương pháp HPLC 3.4.1 Khảo sát tính đặc hiệu 55 3.4.2 Khảo sát tính tuyến tính 56 3.4.3 Khảo sát độ lặp lại 57 3.4.4 Khảo sát độ 58 3.5 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng piperaquin 59 viên phương pháp HPLC đo quang 3.5.1 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng piperaquin 59 viên phương pháp HPLC 3.5.2 Thẩm định phương pháp định lượng piperaquin phosphat 64 viên phương pháp đo quang Chương 4: Bàn luận 68 4.1 Bào chế viên nén phối hợp 68 4.1.1 Phương pháp chế tạo phức hợp artesunat với betadex 68 HPCD 4.1.2 Sự cần phải khảo sát tính tương hợp artesunat piperaquin 69 phosphat 4.1.3 ảnh hưởng tá dược, kỹ thuật dập viên lên đặc tính viên 4.2 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng viên nén 70 71 phối hợp artesunat piperaquin phosphat Kết luận kiến nghị 74 5.1 Kết luận 74 5.2 Kiến nghị 74 Tài liệu tham khảo 75 Danh mơc c¸c Phơ lơc Phơ lơc Danh mơc c¸c ký hiệu, chữ viết tắt ACT : Artemisinin-based combination therapy AS : Artesunat CV8 : Thc phèi hỵp piperaquin phosphat 320mg + DHA 32mg + trimethorprim 90mg + primaquin 5mg DDC : Dicyclohexylcacbodiimid DMAP : Dimethyl aminopyridin DĐVN : Dược ®iĨn ViƯt Nam DHA : Dihydroartemisinin HPCD : Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin HPLC : Sắc ký lỏng hiệu cao High Performance Liquid Chromatography PQP : Piperaquin phosphat USP : Dược điển Mỹ The United States Pharmacopoeia Danh mục bảng Trang Bảng 3.1: Công thức điều chế phức hợp 39 Bảng 3.2: Một số tính chất phức hợp artesunat 40 Bảng 3.3: Kích thước tiểu phân phức hợp 42 Bảng 3.4: Độ tan artesunat phức hợp 44 Bảng 3.5: Diện tích pic tương ứng với nồng độ artesunat 45 Bảng 3.6: Tỷ lệ(%) artesunat giải phóng từ phức hợp (n=3) 46 Bảng 3.7: Hàm lượng artesunat lại mẫu phức hợp sau 48 bảo quản Bảng 3.8: Mức giảm hàm lượng mẫu sau thời gian b¶o qu¶n 50 B¶ng 3.9: B¶ng thiÕt kÕ thÝ nghiƯm 52 Bảng 3.10: Một số tính chất viên dập máy tâm sai 53 Bảng 3.11: Kiểm định Student cho x biến phụ thuộc y y 54 Bảng 3.12: Kiểm định Duncan cho x biến phụ thuộc y 54 Bảng 3.13: Kiểm định Duncan cho x biến phụ thuộc y 55 Bảng 3.14: Nồng độ dung dịch artesunat tương ứng với diện tích pic 56 Bảng 3.15: Khảo sát độ lặp lại phương pháp định lượng artesunat 58 Bảng 3.16: Khảo sát độ phương pháp định lượng artesunat 58 Bảng 3.17: Khảo sát tính tương thích hệ thống sắc ký 61 Bảng 3.18: Tương quan diện tích pic - nồng độ piperaquin phosphat 62 Bảng 3.19: Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp 63 Bảng 3.20: Kết khảo sát độ phương pháp 63 Bảng 3.21: Tương quan mËt ®é quang – nång ®é piperaquin phosphat 65 Bảng 3.22: Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp đo quang 66 Bảng 3.23: Kết khảo sát độ phương pháp 67 75 Kết luận kiến nghị 5.1 Kết luận Sau thời gian thực nghiệm nghiên cứu bào chế viên nén chứa artesunat piperaquin phosphat, rút số kết luận sau: 1) Đã chế tạo phức hợp artesunat với Betadex HPCD phương pháp phun sấy Dưới dạng phức hợp, độ tan độ hòa tan artesunat cải thiện đáng kể 2) Đã khảo sát tương tác artesunat piperaquin phosphat phương pháp lão hóa, phương pháp phân tích nhiệt vi sai cho thấy: tương tác artesunat piperaquin phosphat 3) Đã bào chế viên nén chứa 50 mg artesunat (dưới dạng phức hợp) 320mg piperaquin phosphat theo phương pháp dập thẳng với tá dược Lactopress, Eratab, Avicel Mẫu viên thu đạt số tiêu chất lượng: Độ rã, độ mài mòn, độ cứng, độ hòa tan lực nén tương đối thấp Mẫu viên với tá dược Avicel có số ưu điểm: độ bền học tốt, viên rã nhanh, độ hòa tan cao thay đổi lực nén 4) Đã xây dựng thẩm định phương pháp định lượng artesunat piperaquin phosphat viên phối hợp Phương pháp đảm bảo độ đúng, độ lặp lại, tính tuyến tính, tính đặc hiệu 5.2 Kiến nghị 1) Bào chế viên nén qui mô lớn để hoàn chỉnh thông số kỹ thuật 2) Tiếp tục theo dõi độ ổn định, xây dựng tiêu chuẩn sở, xác định tuổi thọ chế phẩm để ứng dụng vào thực tế sản xuất 3) Đánh giá tác dụng sinh học viên 76 Tài liệu tham khảo Tài liệu tiếng Việt Bộ môn bào chế (2002), Thực tập bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 19-20 Bộ môn bào chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, NXB Y học, tr 76-77 Bộ môn dược lý Trường đại học Y Hà Nội (2004), Dược lý học lâm sàng, NXB Y học, tr 301-320 Bé y tÕ (2000), Sỉ tay híng dẫn điều trị thuốc sốt rét Việt Nam, Viện sốt rét , ký sinh trùng côn trùng Trung ương Bộ y tế (2002), Dược điển Việt Nam III, NXB Y học Nguyễn Đăng Hòa (1999), Nghiên cứu hệ phân tán rắn Artemisinin ứng dụng vào số dạng thuốc, Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Đăng Hoà (1999), Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc, Chuyên đề chuyên sâu nghiên cứu sinh, Trường Đại học Dược Hà nội Phạm Thị Minh Huệ (2000), ứng dụng hệ phân tán rắn để cải thiện khả hòa tan Nifedipin, Chuyên đề sâu nghiên cứu sinh, Trường Đại học dược Hà Nội Nguyễn Văn Hùng, Nguyễn Văn Tuyến (2005), Nghiên cứu tổng hợp piperaquin, thành phần thuốc chống sốt rét tái phát -ARTEKIN, Tạp chí hóa học, T.43(3), tr 357-360 10 Hoàng Kim Huyền (1996), Sử dụng thuốc điều trị sốt rét, Chuyên đề Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội 11 Nguyễn Văn Long (1993), Một số vấn đề hệ phân tán rắn ứng dụng dạng thuốc, Tạp chí dược học, 6, tr 10-14 77 12 Võ Xuân Minh, Nguyễn Đăng Hòa (2006), Một số kết 45 năm hoạt động khoa học công nghệ môn Bào chế, Tạp chí Dược học, 11, tr 58 13 Đỗ Hữu Nghị (1996), Nghiên cứu chiết xuất, bán tổng hợp đưa vào sản xuất số hợp chất tự nhiên có tác dụng điều trị sốt rét từ nguồn dược liệu Việt Nam, Luận án phó tiến sỹ, Trường Đại học Dược Hà Nội 14 Đoàn Hạnh Nhân cộng (2005), Nghiên cứu thuốc phối hợp ARTERAKIN (Dihydroartemisin-piperaquin) tiền lâm sàng điều trị sốt rét chưa biến chứng, Tạp chí phòng chống bệnh sốt rét bệnh ký sinh trùng, 3, tr 36-47 15 Ngun Duy SÜ vµ céng sù (1994), Tác dụng in vitro P.falciparum artesunat Công ty dược liệu Trung ương I sản xuất, Tạp chí dược học, 2, tr 14-15 16 Hoàng Văn Thuỷ (1998), Nghiên cứu độ ổn định, chất lượng dạng bào chÕ cđa thc chèng sèt rÐt artemisinin vµ artesunat điều kiện bảo quản khác nhau, Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà néi 17 ViƯn kiĨm nghiƯm - Bé y tÕ (1993), Tiêu chuẩn ngành 52TCN 370-92 Tài liệu tiếng Anh 18 Arthur H Kibbe, Ph.D (2000), Hand book of pharmaceutical excipients, London United Kingdom, pp 165 19 Benita Simon et al., (1996), Microencapsulation: methods and industrial applications, pp 10-13 20 D.Q.M Craig (2002), “The mechanism of drug release from solid dispersions in water-solube polymer”, Int.J.Pharm., 231, pp 131-144 78 21 Edurnea Larrucea (2002), “Study of complexation behaviour of tenoxicam with cyclodextrin in solution: Improved solubility and percutaneous permeability”, Drug Dev.Ind.Pharm., 28, 3, pp 245-252 22 Enrico R., Lajos S., Jozsef S (2002), “Drug/cyclodextrin/hydroxy acid multicomponent systems Properties and pharmaceutical applications”, J Pharm Sci., 89(1), pp 1-8 23 B Evrard (2004), “Cyclodextrin as a potential carier in drug nebulization”, J Control Release, 96, pp 402-410 24 Evstigneev M P et al (2006), “Effect of a mixture of caffeine and nicotinamide on the solubility of vitamin (B2) in aqueous solution”, Eur J Pharm Sci., 28, pp 59-66 25 M Gabriels , J Plaizier-Vercammen (2003), “Physical and chemical evaluation of liposomes, containing artesunate”, J Pharm Biomed Anal, 31, pp 655-667 26 Hassan M., Ashton M (1996), “Multiple dose pharmacokinetics of oral artemisinin and comparision of its efficacy with that of oral artesunate in falciparum malaria patients”, Trans R Soc., 90, pp 6165 27 Hu Jiahui et al (2004), “Rapid dissolution high potency danazol powder producted by spray freezing into liquid process”, Int J Pharm., 271, pp 145-154 28 Jennifer Dressman (2000), “Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions”, Eur.J.Pharm.Biopharm., 50, pp 47-60 29 Kohsaku Kawakami et al., (2006), “Solubilization behavior of a poorly soluble drug under combined use of surfactants and cosolvents”, Eur J Pharm Sci., 28, pp 7-14 30 Lindegardh Niklas, Ashton M, Bergqvist Yngve.(2003), “Automated 79 Solid-Phase Extraction Method for the Determination of Piperaquine in Whole Blood by Rapid Liquid Chromatography” Therapeutic Drug Monitoring, Vol 25, Nr 5, pp 544-551 31 Lindegardh Niklas, Ashton M, Bergqvist Yngve.(2003), “Automated Solid-Phase Extraction Method for the Determination of Piperaquine in Plasma by Peak Compression Liquid Chromatography” Journal of Chromatographic Science, Vol 41, Nr 1, pp 44-49 32 N Lindegardh, N.J White, N.P.J Day(2005), “High throughput assay for the determination of piperaquine in plasma”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 39, pp 601- 605 33 Loftson T., Brewster M.E (1996), “Pharmaceutical appications of cyclodextrin: 1.Drug solubilization and stabilization”, J Pharm Sci., 85(10), pp 1017-1025 34 Manish Maheshwari et al (2005), “Melt sonocrystallization of ibuprofen: Effect on crystal properties”, Eur J Pharm Sci., 25, pp 4148 35 Margarita Valero (2003), “Tenary Naproxen : β-cyclodextrin : polyethylen glycol complexformation”, Int.J.Pharm., 265, pp 141149 36 Mark G Hartell, Rickey Hicks, Apurba K Bhattacharjee , Brandon W Koser, Keith Carvalho, John E Van Hamont (2004), “Nuclear magnetic resonance and molecular modeling analysis of the interaction of the antimalarial drugs artelinic acid and artesunic acid with β cyclodextrin”, Journal of Pharnaceutical Sciences., vol 93, No 8, pp 2076 37 Naseem A et al (2003), “Effect of oxygen plasma treatment on the surface wettability and disolution of furosemide compact”, J Pharm 80 Pharmacol., 55, pp 1473-1478 38 Phillip Passmore et al (2000), An evaluation of artemisinin dosage forms obtained in China, Vietnam, Myanma and Cambodia, School of pharmacy Curtin university of Technology 39 Spireas Spiro et al (1998), “Enhancement of prednisolon disssolution properties using liquisolid compacts”, Int J Pharm., 166, p 177-188 40 Spireas Spiro et al (2001), “Effect of powder substrate on the dissolution properties of methylclothiazide liquisolid compacts”, Drug Dev Ind Pharm., 25, pp 163-168 41 Steven R (1994), The mode of action of antimalarial endoperoxides, Trans.R.Soc.Trop.Med.Hug.,Vol.88, suppl.1, pp 31-32 42 B Sunderland, P Passmore, M Boddy(2002), “ Meeting on Antimalarial Drug Development Shanghai, China 16–17 November 2001”,World Health Organisation Regional Office for the Western Pacific, Annex 6, Manila, pp 41 43 J Tarning, T Singtoroj, A Annerberg, M Ashton, Y Bergqvist, N.J White, N.P.J Day, N Lindegardh.(2006), “Development and validation of an automated solid phase extraction and liquid chromatographic method for the determination of piperaquine in urine”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 41, pp 213-218 44 Te-Yu Hung, Timothy M.E Davis, Kenneth F Ilett(2003), “Measurement of piperaquine in plasma by liquid chromatography with ultraviolet absorbance detection”, Journal of Chromatography B, 791, pp 93-101 45 The Chinese Pharmacopoeia (2000) 46 The International Pharmacopoeia (2003) 81 47 The United States Pharmacopoeia (2006) 48 Timothy M.E Davis et al(2005), “Piperaquine - A Resurgent Antimalarial Drug”, Drugs, 65 (1), pp 75-87 49 Vaijanath G Dongre et al (2007), “Characterization and quantitative determination of impurities in piperaquine phosphate by HPLC and LC/MS/MS” Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 43, pp 186-195 50 WHO(2001), Antimalarial Drug combination therapy, Report of a WHO technical consulation, pp 9-18 Danh môc Phụ lục Trang Phụ lục 1: Giản đồ nhiệt vi sai cđa phøc hỵp artesunat/betadex[1:4] PL1 Phơ lơc 2: Giản đồ nhiệt vi sai phức hợp artesunat/betadex[1:4] sau PL1 lão hoá cấp tốc Phụ lục 3: Giản đồ nhiƯt vi sai cđa phøc hỵp artesunat/HPCD[1:4] sau PL2 l·o hoá cấp tốc Phụ lục 4: Giản đồ nhiệt vi sai HPCD PL2 Phụ lục 5: Giản đồ nhiệt vi sai cđa phøc hỵp artesunat/HPCD[1:4] PL3 Phơ lơc 6: Giản đồ nhiệt vi sai betadex PL3 Phụ lục 7: Giản đồ nhiệt vi sai hỗn hợp vật lý artesunat betadex PL4 Phụ lục 8: Giản đồ nhiƯt vi sai cđa artesunat PL4 Phơ lơc 9: Gi¶n ®å nhiƯt vi sai cđa piperaquin PL5 Phơ lơc 10: Giản đồ nhiệt vi sai hỗn hợp artesunat piperaquin PL5 Phụ lục 11: Giản đồ nhiệt vi sai hỗn hợp vật lý artesunat HPCD PL6 Phụ lục 12: Phổ nhiễu xạ tia X chất PL7 PL1 Figure: Labsys TG Experiment:Artesunat - Betadex Crucible:PT 100 µl Atmosphere:Air 31/10/2007 Procedure: 30 >500 (10C.min-1) (Zone 2) Mass (mg): 9.42 TG/% HeatFlow/µV dTG/% /min Exo Peak :64.2924 °C 75 -10 20 Peak :306.2215 °C 50 -20 Peak :336.9778 °C 25 0 Mass variation: -6.059 % -30 -20 -25 -40 Mass variation: -77.957 % -50 -40 -50 -75 50 150 250 350 450 Furnace temperature /°C Phụ lục 1: Giản đồ nhiệt vi sai phức hỵp artesunat/betadex[1:4] Figure: Labsys TG Experiment:Artesunat - Betadex-LH Crucible:PT 100 µl Atmosphere:Air 11/01/2007 Procedure: 30 >500 (10C.min-1) (Zone 2) Mass (mg): 5.62 TG/% HeatFlow/µV d TG/% /min Exo Peak :63.2842 °C 30 60 -10 Peak :308.6653 °C 10 30 -20 Peak :335.4684 °C -30 Mass variation: -6.696 % -10 -30 -40 Mass variation: -73.551 % -30 -60 -50 50 150 250 350 450 Furnace temperature /°C Phô lục 2: Giản đồ nhiệt vi sai phức hợp artesunat/betadex[1:4] sau l·o ho¸ cÊp tèc PL2 Figure: Labsys TG Experiment:Artesunat -HPCD-LH Crucible:PT 100 µl Atmosphere:Air 11/01/2007 Procedure: 30 >500 (10C.min-1) (Zone 2) Mass (mg): 7.87 TG/% HeatFlow/µV d TG/% /min Exo 60 40 -10 Peak :329.8701 °C 40 20 -20 20 Peak :354.4175 °C 0 -30 -20 -20 -40 Mass variation: -67.684 %-40 -40 -50 -60 -60 50 150 250 350 450 Furnace temperature /°C Phô lục 3: Giản đồ nhiệt vi sai phức hợp artesunat/HPCD[1:4] sau l·o ho¸ cÊp tèc Figure: Labsys TG Experiment: HPCD Crucible:PT 100 µl Atmosphere:Air 11/01/2007 Procedure: 30 >500 (10C.min-1) (Zone 2) Mass (mg): 7.829999 TG/% HeatFlow/µV 75 dTG/% /min Exo Peak :61.2749 °C 40 -20 50 Peak :338.8023 °C 25 -40 Peak :331.0582 °C Mass variation: -4.345 % -60 -40 -25 -80 Mass variation: -91.421 % -50 -80 -100 -75 50 150 250 350 450 Phụ lục 4: Giản đồ nhiệt vi sai HPCD Furnace temperature /°C PL3 Figure: Experiment:Artesunat -HPCD Crucible:PT 100 µl Atmosphere:Air 11/02/2007 Procedure: 30 >500 (10C.min-1) (Zone 2) Labsys TG Mass (mg): 4.22 TG/% HeatFlow/µV d TG/% /min Exo Peak :431.8807 °C 75 40 -10 50 Peak :330.0699 °C 20 -20 25 -30 0 -40 -20 -25 -50 Mass variation: -74.499 % -40 -50 -60 -60 -75 -70 Mass variation: -14.516 % 50 150 250 350 450 Furnace temperature /C Phụ lục 5: Giản đồ nhiƯt vi sai cđa phøc hỵp artesunat/HPCD[1:4] Figure: Crucible:PT 100 µl Experiment:Betadex Atmosphere:Air 14/05/2007 Procedure: 30 > 300C (10 C.min-1) (Zone 2) Labsys TG Mass (mg): 17.26 TG/% HeatFlow/µV d TG/% /min Exo -1 10 15 Peak :296.3338 °C 10 -7 -10 -13 -20 -19 Peak :126.8604 °C -5 Mass variation: -13.501 % -10 Mass variation: -1.250 % -15 50 100 150 200 250 300 Phụ lục 6: Giản đồ nhiệt vi sai betadex Furnace temperature /°C PL4 Figure: Experiment:AS+Betadex 1:4 HHVL Crucible:PT 100 µl Atmosphere:Air 14/05/2007 Procedure: 30 > 300C (10 C.min-1) (Zone 2) Labsys TG Mass (mg): 18.52 HeatFlow/µV TG/% d TG/% /min Exo Peak :183.4224 °C Peak :222.6634 °C 20 -5 20 Peak :124.5512 °C -10 10 -15 -20 -20 Mass variation : -10.894 % -25 -10 -40 Mass variation : -8.920 % -20 -30 -60 -35 50 100 150 200 250 300 Furnace temperature /°C Phô lục 7: Giản đồ nhiệt vi sai hỗn hợp vËt lý artesunat vµ betadex Figure: Crucible:PT 100 µl Experiment:Artesunat Atmosphere:Air 15/05/2007 Procedure: 30 > 300C (10 C.min-1) (Zone 2) Labsys TG Mass (mg): 16.61 HeatFlow/µV TG/% d TG/% /min Exo 300 60 Peak :248.5068 °C Peak :171.9000 °C 40 -20 100 20 -40 -100 Mass variation: -8.895 % -20 Mass variation: -44.213 % -300 -60 -40 50 100 150 200 250 300 Phô lôc 8: Giản đồ nhiệt vi sai artesunat Furnace temperature /C PL5 Figure: Labsys TG Crucible:PT 100 µl Experiment:PQP Atmosphere:Air 21/06/2007 Procedure: 30 > 500C (10 C.min-1) (Zone 2) Mass (mg): 19.51 TG/% HeatFlow/µV d TG/% /min Exo 37.5 20 -2 25.0 10 -6 -10 -10 -14 -20 -18 Peak :329.0847 °C 12.5 Peak :256.2565 °C Peak :149.5578 °C 0.0 Mass variation: -10.469 % -12.5 Mass variation: -33.018 % -25.0 -30 -22 -37.5 -40 -26 50 150 250 350 450 Furnace temperature /C Phụ lục 9: Giản đồ nhiƯt vi sai cđa piperaquin Figure: Labsys TG Experiment:AS + PQP Crucible:PT 100 µl Atmosphere:Air 21/06/2007 Procedure: 30 > 500C (10 C.min-1) (Zone 2) Mass (mg): 17.92 TG/% dTG/% /min HeatFlow/µV Exo 60 40 -2 20 -5 -8 -20 -11 -40 -14 Peak :145.5287 °C 40 Peak :236.0105 °C Peak :345.6569 °C 20 Mass variation: -7.030 % Mass variation: -17.243 % -20 Mass variation: -26.464 % -40 -17 -60 50 150 250 350 450 Furnace temperature /C Phụ lục 10: Giản đồ nhiệt vi sai hỗn hợp artesunat piperaquin PL6 Figure: Experiment:AS-HPCD HHVL Crucible:PT 100 µl Atmosphere:Air 18/08/2007 Procedure: 30 > 500C (10 C.min-1) (Zone 2) Labsys TG Mass (mg): 22.09 HeatFlow/µV TG/% d TG/% /min Exo 100 50 75 -20 Peak :182.0553 °C Peak :346.1873 °C 50 -40 25 -50 -60 -25 -100 -50 -80 Mass variation: -95.862 % -75 -150 -100 -100 50 100 150 200 250 300 350 400 450 Furnace temperature /°C Phô lôc 11: Giản đồ nhiệt vi sai hỗn hợp vật lý artesunat vµ HPCD PL7 6000 5000 Lin (Counts) 4000 3000 2000 1000 10 20 30 40 2-Theta - Scale File: Mau Artesunat+HPCD.raw - Type: Locked Coupled - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 17 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: 5.000 ° - Chi: File: Mau Artesunat+Betadex.raw - Type: Locked Coupled - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: 5.000 ° - Chi: File: Mau Artesunat.raw - Type: Locked Coupled - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: 5.000 ° - Chi: 0.00 ° - P File: Mau AS phun say.raw - Type: Locked Coupled - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: 5.000 ° - Chi: 0.00 ° Phơ lơc 12: Phỉ nhiƠu x¹ tia X cđa c¸c chÊt ... phức hợp 44 3.2.7 Độ ổn định phức hợp 48 3.3 Bào chế viên nén phối hợp artesunat- piperaquin phosphat 49 3.3.1 Khảo sát tương tác artesunat piperaquin phosphat 49 3.3.2 Bào chế viên nén phối hợp artesunat- ... Bào chế viên nén phối hợp artesunat- piperaquin 30 2.3.4 Xây dựng phương pháp định lượng artesunat PQP viên 33 phối hợp 2.3.5 Xử lý số liệu 36 Chương 3: kết nghiên cứu 39 3.1 .Chế tạo phức hợp artesunat. .. sau: Điều chế phức hợp artesunat với -cyclodextrin hydroxypropyl cyclodextrin Bào chế viên nén phối hợp chứa piperaquin phosphat phức hợp artesunat 2 Chương1: Tổng quan 1.1 Đại cương artesunat