Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20mg

Một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng và độ ổn định của dược chất trong viên nén 1.1.2.. Ảnh hưởng của một số tá dược đến độ ổn định và khả năng giải phóng simvastatin từ viên



ĐINH THỊ HẢI BÌNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN

SIMVASTATIN 20 MG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Chuyên ngành : Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc

Mã số : 60 73 01

Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Đăng Hòa

TS Hoàng Ngọc Hùng

Hà Nội – 2006

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

1.1 Vài nét về thuốc viên nén

1.1.1 Một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng và độ ổn

định của dược chất trong viên nén

1.1.2 Yêu cầu chất lượng viên nén

3

3

11

1.2 Bệnh rối loạn lipid máu và thuốc chữa rối loạn lipid máu

1.2.1 Lipid và rối loạn lipid máu

1.2.2 Thuốc điều trị chứng rối loạn lipid máu

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Sơ bộ lựa chọn các tá dược có tác dụng ổn định simvastatin

2.3.2 Bào chế viên nén simvastatin 20mg

26

26

28

2.3.4 Đánh giá chất lượng bán thành phẩm và viên simvastatin

3.1 Kết quả nghiên cứu

3.1.1 Ảnh hưởng của một số tá dược đến độ ổn định và khả năng

giải phóng simvastatin từ viên nén

3.1.1.1 Ảnh hưởng của một số tá dược đến độ ổn định của

3.1.2.2 Tối ưu hóa công thức

3.1.3 Bao màng bảo vệ viên nén simvastatin 20mg

3.1.4 Sơ bộ nghiên cứu độ ổn định của viên simvastatin 20mg

L ời cảm ơn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và trân trọng tới thầy giáo,

TS Nguy ễn Đăng Hòa và thầy giáo, TS Hoàng Ngọc Hùng đã hết lòng hướng dẫn và trực tiếp giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin chân thành c ảm ơn thầy giáo, PGS TS Nguyễn Văn Long

và các th ầy giáo, cô giáo, kỹ thuật viên của bộ môn Bào chế đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi tiến hành thực nghiệm tại Bộ môn

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu trường Đại học Dược

Hà N ội, Phòng đào tạo sau đại học và các bộ môn, phòng, ban trong trường vì mọi sự giúp đỡ quý báu đã dành cho tôi để hoàn thành việc học

t ập và nghiên cứu khoa học

H ọc viên Đinh Thị Hải Bình

QUI ƯỚC VIẾT TẮT

BHT Butyl hydroxy toluen

CT Công thức

HH Hỗn hợp HMG- CoA 3- hydroxy- 3- methyl glutaryl coezymA HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao

LDL Lipoprotein tỉ trọng thấp LGVV Lực gây vỡ viên

LHCT Lão hóa cấp tốc NaC Natri croscarmellose NLS Natri lauryl sulfat PVP Polyvinyl pyrolidon SIM Simvastatin

NSG Natri starch glycolat TDSR Tá dược siêu rã USP The United States Pharmacopoeia

Trang

Bảng 2 1 Thành phần hỗn hợp dược chất và tá dược 27

Bảng 2.2 Hiệu số hấp thụ (ΔA) và nồng độ simvastatin 34

Bảng 3.1 Kết quả định lượng simvastatin trong hỗn hợp bột bằng HPLC 37

Bảng 3.2 Thành phần công thức viên simvastatin nghiên cứu sơ bộ 39

Bảng 3.3 Hàm lượng simvastatin trong viên nén có các chất chống oxy hóa khác nhau sau thời gian lão hóa 39

Bảng 3.4 % dược chất giải phóng từ một số mẫu viên simvastatin 40

Bảng 3.5 % simvastatin giải phóng từ các mẫu viên 41

Bảng 3.6 Các công thức bào chế viên nén simvastatin có phối hợp TDSR 43

Bảng 3.7 Độ hòa tan của các viên nén simvastatin có TDSR trong môi trường hòa tan chứa 0,25%NLS 44

Bảng 3.8 Ký hiệu và mức cần đạt được của các biến phụ thuộc 45

Bảng 3.9 Ký hiệu và mức cần đạt được của các biến độc lập (lượng tính cho 1 viên) 46

Bảng 3.10 Mô hình thực nghiệm tối ưu hóa công thức 47

Bảng 3.11 Giá trị các biến phụ thuộc 48

Bảng 3.12 Hàm lượng simvastatin của các mẫu viên nghiên cứu 53

Bảng 3.13 Độ hoà tan của viên nén tối ưu sau 3 tháng lão hóa trong môi trường hoà tan có 0,25% NLS 54

Bảng 3.14 Kết quả thử độ hoà tan của viên trần và viên bao 55

Bảng 3.15 Chất lượng của viên bao simvastatin 20mg bảo quản ở điều kiện lão hóa 57

Bảng 3.16 Chất lượng của viên bao simvastatin 20mg bảo quản ở điều kiện thường 58

Trang Hình 2.1 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén simvastatin 20mg 29 Hình 2.2 Sắc đồ của simvastatin (mẫu phân tích với viên nén) 32 Hình 2.3 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu số hấp thụ vào nồng

độ simvastatin trong môi trường hòa tan chứa 0, 25% NLS 34 Hình 2.4 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu số hấp thụ vào nồng

độ simvastatin trong môi trường hòa tan chứa 0, 5% NLS 35 Hình 3.1 Đồ thị giải phóng dược chất từ các viên nén simvastatin 41 Hình 3.2 Đồ thị giải phóng dược chất của CT1 và CT2 42 Hình 3.3 Đồ thị giải phóng simvastatin từ viên nén có TDSR

trong môi trường hòa tan chứa 0, 25% NLS 44 Hình 3.4 Mặt đáp của Y1 (% giảm hàm lượng simvastatin) theo

X1 (acid ascorbic) X2 (acid citric) 49 Hình 3.5 Mặt đáp của Y1 (% giảm hàm lượng simvastatin) theo

X1 (acid ascorbic) và X4 (NSR) 50 Hình 3.6 Mặt đáp của Y2 (% simvastatin giải phóng sau 10 phút) theo X2 (acid citric) và X4 (NSR) 51 Hình 3.7 Mặt đáp của Y2 (% simvastatin giải phóng sau 10 phút) theo X1 (acid ascorbic) và X4 (NSR) 51 Hình 3.8 Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén simvastatin sau

ba tháng lão hóa 54 Hình 3.9 Đồ thị giải phóng simvastatin từ viên trần và viên bao 56

I Ti ếng Việt

1 Bộ môn bào chế Trường ĐHD Hà Nội (2002), Kỹ thuật bào chế và sinh

dược học các dạng thuốc, Nhà xuất bản Y học, tr 156- 200

2 Bộ môn bào chế Trường ĐHD Hà Nội (2004), Sinh dược học bào chế,

Nhà xuất bản Y học, tr 111-145

3 Bộ môn bào chế Trường ĐHD Hà Nội (2002), Một số chuyên đề về bào

ch ế hiện đaị, Nhà xuất bản Y học, tr 7- 50; 210- 238

4 Bộ môn Dược lâm sàng và Trường ĐHD (2001), Dược lâm sàng và điều

tr ị , Nhà xuất bản Y học, tr 133-149

5 Bộ môn bào chế Trường ĐHD Hà Nội (2002), Thực tập bào chế, Nhà

xuất bản Y học, tr 137

6 Bộ y tế , Dược thư Quốc gia (2005), Nhà xuất bản Y học, tr 208- 211

7 Dược điển Việt Nam III (2002), Phụ lục 8

8 Phạm Tử Dương (2003), Thuốc tim mạch (tái bản lần thứ 3 có bổ sung),

Nhà xuất bản Y học, tr 640- 655

9 Đặng Văn Giáp (2002), Thiết kế và tối ưu hóa công thức và quy trình,

Nhà xuất bản Y học

10 Hội tim mạch học Quốc gia Việt nam (2003), Khuyến cáo xử lý các

bệnh lý tim mạch chủ yếu ở Việt nam, Nhà xuất bản Y học, tr 152-167

11 Hoàng Ngọc Hùng (2003), Độ ổn định của thuốc, (Bài giảng sau đại

học), Trường Đại học Dược Hà nội

12 Trịnh Văn Lẩu (1997), Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc,

Viện kiểm nghiệm

13 Nguyễn Trần Linh (2005), Quy hoạch thực nghiệm, Chuyên đề chuyên

sâu của nghiên cứu sinh

14 Tạp chí thông tin Dược lâm sàng (2005), tập 15, số 7, tr 4, số 10, tr 29

15 Anshuman A Ambike et al (2005), “Spray - Dried Amorphous Solid Dispersions of Simvastatin, a Low Tg Drug: In vitro and In vivo

Evaluations”, Pharm Re., 22, 6

16 Arthur Kibble (2000), Handbook of pharmaceutical excipients, 3rd

edition, Pharmaceutical Press, p 51-52, 18-19, 21-22

17 Bok Ki Kang et al (2004), “Development of self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) for oral bioavailability enhancement of

simvastatin in beagle dogs”, Int J of Pharm, 274, 1-2, p 65-73

18 Dalen Frans Van and Lemmens Jacobus Maria (2003), “Simvastatin

Dosage Forms”, European Patent Office, US 2003153617

19 Detpon Preechagoon et al (2000), "Improved dissolution rate of poorly

soluble drug by incorporation of buffers", Drug Dev Ind Pharm., 26, 8, p

891-894

20 European Pharmacopoeia (2002), 4th edition, vol II, p 1897

21 E V Velikaya et al (2004), “Determining the effective surfactant

concentration for the drug dissolution test”, Pharm Chem J 38, 5,

p 38-41

22 Gilbert S Banker and Christopher T Rhodes (2002), Modern

Pharmaceutics, 4th edition, Marcel Dekker, p 99, 139-147, 153-160, 255

23 Hershel Jick (2000), "Statin reduce dementia risk", Pharm J., 265,

7123, p 746

24 James Swarbrick, James C Boylan (2002), Pharmaceutical

Technology, second edition, Marcel Dekker, vol I p 724; vol II, p 1164;

vol III, p 2651, p 2708-2709

25 James Swarbrick, James C Boyland (2002), Encyclopedia of

pharmaceutical technology, Marcel dekker, p 2669-2731

Society of Health - System Pharmacists, p 1780, 1782

27 Jay W Marks (2005), “Ezetimibe and simvastatin (Vytorin)- medication uses, drug interaction and side effects”, Http://www.medicinenet.com, 9/5/2005

28 Klosiewicz Latoszek (2004), “Comparision of combinated statin - fibrate treatment to monotherapy in patients with mixed hyperlipidemia”,

Kardion Pol 60, 6, p 567-77

29 Lei Wang and Mandana Asgharnejad (2000), “Second - derivative UV

spectrometric determination of simvastatin in its tablet dosage form ”, J

Pharm Biomed Anal., 21, p 1243-1248

30 Maria D Veiga and Fakhrul Ahsan (2000), “Influence of surfactants (present in the dissolusion media) on the release behaviour of tolbutamide from its inclusion complex with β- cyclodextrin”, Eur J Pharm Sci 9,

p 291-299

31 Marko Vuletic et al (2005), “Identification of unknown impurities in simvastatin substance and tablets by liquid chromatography/ tandem mass

spectrometry ”, J Pharm Biomed Anal., 37, p 715-721

32 Maryadele J O’Neil et al (2001), The Merck Index, 13th edition, Merck & Co., vol II, p 1529

33 Md Pasha Khalid et al (2006), “Analysis of five HMG- CoA reductase inhibitors– atorvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin and simvastatin: pharmacological, pharmacokinetic and analytical overview and development of a new method for use in pharmaceutical formulations

analysis and in vitro metabolism studies”, Biomed Chromatogr 20, p

282-293

34 M Endres (2006), “Statins: Potential new indications in inflammatory

conditions”, Atheroscler Suppl Feb., 23

combination tablet and coadministration of ezetimibe and simvastatin as

separate tablets in healthy subjects”, Int J Clin Pharmacol Ther., 44, 2,

p 83-92

36 Naji M Najib et al (2003), “Pharmacokinetics and bioequivalence Evaluation of Two Simvastatin 40 mg Tablets (Simvast & Zocor) in

Healthy Human Volunteers”, Biopharm Drug Dispos., 24, p 183-189

37 Pflaum et al (2004), “Solid pharmaceutical formulation containing

lovastatin and simvastatin, respectively, and its preparation”, USPTO

Patent Full- Text and Image Database, 6.696.086

38 Ricardo Godoy et al (2004), “Liquid chromatographic assay for fast

determination of simvastatin in drug substance”, J Chil Chem Soc 49, 4,

41 Sherif I Farag Badwy et al (1999), "Chemical stability of ester prodrug

of a glycoprotin IIb/IIIa receptor antagonist in solid dosage forms", Jour

Pharm Sci, 88, 4, p 428-433

42 Sherman et al (2003), “Stable tablets comprising simvastatin”,

European Patent Office, WO 03086387

43 Shyam B Karki et al (2000), “Oxidation of HMG - CoA Reductase Inhibitors by tert- Butoxyl and 1,1- Diphenyl- 2- picrylhydrazyl Radicals: Model Reactions for Predicting Oxidatively Sensitive Compounds During

Preformulation”, J Pharm Sci., 89, 12, p 1518-1524

44 Statyawan B Jadhav and Girish Kumar Jain (2006), “Statins and

osteoporosis: new role for old drug”, J Pharm Pharmaco 58, p 3-18

Soluble Drug by Incorporation of Buffers”, Drug Dev Ind Pharm 26, 8,

p 891-894

46 Taylor & Francis (2005), “Physio - Chemical Characterization and

Stability Study of Glassy Simvastatin”, Drug Dev Ind Pharm 31, 9, p

895-899

47 Tillyer Richardd et al (2000), “Crystalline hydrated dihydroxy open -

acid simvastatin calcium salt”, European Patent Office, EP 1036783

48 Timothy J Stalker, Allan MLefer (2001); "A new HMG- CoA reductase inhibitor, rosuvastatin, exert anti- inflammatory effects on the

microvascular endothelium: the role of mevalonic acid", British J Pharm.,

133, p 406- 412

49 United States Pharmacopoeia XXVIII (2005), p 921, 1378, 1771-

1772

50 Waterman K.C et al (2002), “Stabilization of pharmaceutical to

oxidative degradation”, Pharm Dev Technol., 7, 1, p 1-32

51 W Aman, K Thoma (2004), "How to photostabilize molsidomine

tablets", J Pharm Sci., 93, 7, p 1860- 1866

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng rối loạn lipid máu là một bệnh có số người mắc bệnh ngày càng tăng Rối loạn lipid máu được xác định là yếu tố nguy cơ lớn nhất của bệnh vữa xơ động mạch mà hậu quả là nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, suy mạch vành… là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở các nước phát triển Ở nước ta, những bệnh này trước đây ít gặp, nhưng trong những năm gần đây đang có chiều hướng gia tăng theo nhịp độ phát triển của xã hội và theo dự báo sẽ trở thành một bệnh đáng lo ngại cho sức khoẻ những người cao tuổi [4],[7]

Trong các thuốc điều trị rối loạn lipit máu, do hiệu lực mạnh và tương đối an toàn, nên các statin là nhóm thuốc được ưa dùng nhất hiện nay [4] Simvastatin với biệt dược Zocor của hãng Merk Sharp & Dohme (MSD) đứng thứ nhì trong nhóm 10 sản phẩm thuốc tiêu thụ nhiều nhất trên thế giới (với doanh số lên tới 3,9 tỷ USD năm 1999) [39]

Hiện nay ở Việt Nam, một vài doanh nghiệp Dược trong nước đã sản xuất chế phẩm simvastatin Tuy nhiên, thuốc ngoại nhập vẫn chiếm thị phần chủ yếu trên thị trường với giá rất đắt (ví dụ: biệt dược Zocor 20mg của MSD giá 21.038đ/ viên, biệt dược Simbidan nguồn gốc Hàn quốc được bán với giá 11.900 đ/ viên…), thời gian điều trị bệnh thường kéo dài, khả năng tài chính của người bệnh hạn hẹp dẫn đến tình trạng tuy nhu cầu là rất lớn nhưng việc

sử dụng các thuốc này ở nước ta lại bị hạn chế rất nhiều

Mặt khác, bào chế các chế phẩm có chứa simvastatin gặp nhiều khó khăn vì đây là dược chất hầu như không tan trong nước, rất dễ bị oxy hoá, dễ hỏng bởi nhiệt… Do vậy việc nghiên cứu xây dựng công thức và kỹ thuật bào chế viên nén simvastatin đảm bảo chất lượng làm cơ sở cho việc tham khảo

ứng dụng vào sản xuất là hết sức cần thiết

Từ những yêu cầu của thực tiễn, chúng tôi chọn đề tài "Nghiên cứu

bào chế viên nén simvastatin 20 mg” với mục tiêu: Xây dựng được công

thức bào chế viên nén simvastatin đảm bảo độ ổn định và khả năng giải phóng dược chất

Để thực hiện được mục tiêu này, luận văn cần phải giải quyết được các nhiệm vụ sau:

1) Nghiên cứu ảnh hưởng của một số tá dược đến độ ổn định và khả năng giải phóng simvastatin từ viên nén

2) Thiết kế tối ưu hóa công thức viên nén simvastatin 20 mg

3) Bao màng bảo vệ viên nén simvastatin 20 mg

4) Sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên bao simvastatin 20 mg

PHẦN 1 TỔNG QUAN

1.1 Vài nét về thuốc viên nén

Viên nén là dạng thuốc rắn, có hình dạng và kích thước rất khác nhau Thường có hình trụ dẹt, được bào chế bằng cách nén một hay nhiều loại dược chất, có thêm hoặc không thêm tá dược Viên nén sau khi dập có thể được bao bằng một màng bao thích hợp [1]

Trên thế giới, hầu hết các thuốc mới được dùng theo đường uống dưới dạng viên nén hay viên nang Ở nước ta, thuốc viên nén vẫn được sản xuất và

sử dụng với số lượng lớn, có xu hướng tăng lên hàng năm

Bào chế thuốc dưới dạng thuốc rắn như viên nén là giải pháp kỹ thuật để nâng cao tuổi thọ cho các dược chất ít bền về mặt hoá học như dễ bị thuỷ phân, dễ bị oxy hoá hay dễ xảy ra tương tác hoá học Tuy nhiên, viên nén lại

là dạng bào chế có sinh dược học phức tạp Có rất nhiều yếu tố tác động đến khả năng giải phóng, hấp thu dược chất từ xây dựng công thức dập viên đến quá trình sản xuất và hướng dẫn sử dụng [2]

1.1.1 Một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng và độ ổn định của dược chất trong viên nén

1.1.1.1 Ảnh hưởng của dược chất

Về tính chất lý hoá của dược chất ảnh hưởng đến khả năng giải phóng

và độ ổn định của dược chất trong viên nén, đáng chú ý nhất là độ tan của

dược chất [2] Viên nén là dạng thuốc có quá trình bào chế và SDH phức tạp, trong đó, bước giải phóng đã có thể là bước hạn chế hoà tan và hấp thu Nếu viên nén chứa dược chất ít tan thì chính bước hoà tan lại là bước tiếp theo hạn chế hấp thu Như vậy, khả năng ảnh hưởng đến SKD của viên nén chứa dược chất ít tan là rất lớn Với những dược chất có độ tan < 0,1%, khi đưa vào dạng viên nén cần phải có các giải pháp thích hợp để đảm bảo mức độ giải phóng

hoà tan dược chất như: làm thực nghiệm tiền công thức (preformulation) khảo sát ảnh hưởng của kích thước tiểu phân (KTTP) tới tốc độ hoà tan dược chất khỏi viên, hệ phân tán rắn, cải thiện tính thấm của dược chất [1],[2]

Độ ổn định hoá học của dược chất trong quá trình bào chế và bảo quản

viên cũng cần được quan tâm Hầu hết các dược chất là các chất hữu cơ, thường chứa các nhóm chức hóa học Vì vậy, chúng thường tham gia các phản ứng hóa học và có thể bị phân hủy theo các con đường khác nhau như:

bị oxy hoá, bị thuỷ phân, quang hoá, racemic hoá… Dược chất có chứa các nhóm chức như amid, lactam, este, lacton, acetal dễ bị thủy phân [3],[22] Một số điều kiện làm tăng phản ứng thủy phân cần chú ý: sự có mặt của kiềm, nước, pH, nhiệt độ, ánh sáng, nồng độ dược chất cao [3] Dược chất chứa các nhóm chức như phenol, ether, thiol, carboxylic, aldehyd dễ bị oxy hóa Phản ứng oxy hóa xảy ra quyết định bởi yếu tố môi trường, các tác nhân oxy hóa như các vết kim loại hay oxy không khí [3],[22] Một số dược chất có thể hấp thụ năng lượng từ các bức xạ ánh sáng và bị phân hủy Với các dược chất không bền như vậy thì phải lựa chọn thành phần tá dược có khả năng ổn định dược chất tốt nhất Đồng thời lựa chọn phương pháp dập viên ít gây phân huỷ dược chất nhất như tạo thẳng, dập hạt khô) [1],[2]

1.1.1.2 Ảnh hưởng của tá dược

Trong kỹ thuật sản xuất viên nén, xây dựng công thức dập viên là bước quan trọng quyết định chất lượng viên nén, đặc biệt là với những viên có khối lượng nhỏ và với những viên chứa dược chất ít tan Viên nén là dạng thuốc sử dụng nhiều tá dược, mỗi loại tá dược trong viên đều có vai trò và ảnh hưởng nhất định đến khả năng giải phóng, hoà tan và độ ổn định dược chất trong viên Một số tá dược có thể gây tương tác, tương kỵ với dược chất và đẩy nhanh quá trình phân hủy dược chất (thủy phân, oxy hoá ) Tuy nhiên, cũng

có những tá dược và kỹ thuật làm tăng độ ổn định và kéo dài tuổi thọ của viên

như tá dược đệm, tá dược bao Để phát hiện sớm những tương tác bất lợi giữa dược chất và tá dược, có thể dùng phương pháp lão hoá cấp tốc trong nghiên cứu tiền công thức làm cơ sở lựa chọn các tá dược thích hợp [1],[2] + Nhóm tá dược độn hay pha loãng (fillers): thường chiếm tỷ lệ lớn so với dược chất, cho nên ảnh hưởng nhiều tới quá trình giải phóng dược chất của viên [2] Để lựa chọn được tá dược độn thích hợp cho từng loại viên, trong quá trình xây dựng công thức nên dùng thử nghiệm hoà tan làm công cụ khảo sát đánh giá chính, kết hợp với phương pháp lão hoá cấp tốc mẫu thử như đã nói ở trên [1],[2]

+ Nhóm tá dược dính (binders): phần lớn tá dược dính bản chất là các chất keo thân nước, dễ hoà tan trong nước và tạo nên dung dịch có độ nhớt cao, cho nên có xu hướng kéo dài thời gian rã và làm chậm sự hoà tan của dược chất Tuy nhiên, có một số tá dược dính như PVP ( polyvinyl pyrolidone ) lại

có thể cải thiện được tính sơ nước của dược chất theo cơ chế tạo lớp áo thân nước cho dược chất [1],[2],[3]

Trong phương pháp tạo hạt ướt, tá dược dính lỏng còn đưa ẩm và nhiệt vào viên, ảnh hưởng không tốt đến độ bền của dược chất Với những dược

chất dễ hỏng bởi ẩm và nhiệt nên dùng phương pháp tạo hạt khô hoặc dùng tá dược dính lỏng khan nước hay tạo hạt tầng sôi để rút ngắn thời gian tiếp xúc của dược chất với nhiệt và ẩm [1]

+ Nhóm tá dược rã (disintegrants): nhược điểm cơ bản nhất của viên nén về mặt SKD là sau khi tạo hạt và dập viên, bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan bị thu nhỏ rất nhiều do đó ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ giải phóng, hoà tan của dược chất Quá trình rã làm tăng tổng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan, do đó làm tăng tốc độ hoà tan của dược chất Vì vậy, rã là bước khởi đầu đặc biệt quan trọng với viên có thành phần dược chất ít tan hay khó tan Việc rã của từng loại viên tuỳ thuộc

vào bản chất của dược chất, vào loại tá dược rã, lượng tá dược rã và cách phối hợp tá dược rã trong viên Với các công thức viên nén dùng các tá dược dính

có khả năng dính mạnh thì phải dùng các tá dược có khả năng rã mạnh như natri starch glycolat, natri croscarmellose [1],[2]

+ Nhóm tá dược trơn (lubricants): nhóm tá dược này bao gồm các tá dược trơn tan trong nước (các polyethylen glycol, natri laurylsulfat, magnesi laurylsulfat, natri benzoat ) và các tá dược trơn không tan trong nước (acid stearic và muối của nó, dầu thực vật hydrogel hóa, dầu khoáng ) Các tá dược trơn không tan trong nước có bản chất sơ nước, tạo thành một màng bao ngoài tiểu phân, làm giảm sự thấm nước, do đó làm giảm tốc độ rã của viên

và tốc độ hoà tan dược chất trong viên Ngược lại, các tá dược trơn dễ tan trong nước có thể cải thiện tính thấm của viên và hạt, làm tăng tốc độ hòa tan của viên Cho nên với viên nén cần hòa tan như viên pha dung dịch, viên sủi bọt, cần chọn loại tá dược trơn dễ tan trong nước Một số tá dược trơn có tính kiềm (magnesi stearat, natri lauryl sulphat ), hoặc tạp ion kim loại (talc, tinh bột ), có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của một số dược chất [1],[2] + Nhóm tá dược bao (coating agents): một trong những mục đích của việc bao viên là nhằm bảo vệ dược chất, tránh các yếu tố tác động ngoại môi như: độ

ẩm, ánh sáng, oxy không khí…làm tăng độ ổn định của chế phẩm Bao viên bằng các màng bao không tan có thể giúp điều khiển tốc độ giải phóng dược chất dựa trên sự thay đổi các thông số của màng bao như: bề dầy, diện tích, polyme tạo màng… Các phương pháp bao khác nhau có sự tác động khác nhau tới khả năng giải phóng và độ ổn định của dược chất trong viên Bao đường kéo dài thời gian rã của viên nhưng không nhiều Bao film, màng bao rất mỏng chỉ từ 10- 100 μm, quá trình bao nhanh nên ít ảnh hưởng tới nhân bao Bao bảo vệ, nếu nguyên liệu là các polyme thân nước như hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) hay hydroxypropyl cellulose (HPC), màng bao sẽ dễ

thấm nước nên hầu như không ảnh hưởng đến độ hòa tan của viên Còn ethyl cellulose (EC) không tan trong nước nên thường được dùng phối hợp với HPMC trong trường hợp cần giảm độ tan của màng bao Bao tan ở ruột (bao kháng dịch vị) chủ yếu là bao màng mỏng, vỏ bao phải có khả năng kháng dịch vị trong một khoảng thời gian nhất định và phải đảm bảo rã một cách chắc chắn trong dịch ruột để giải phóng dược chất Do phải kháng dich vị lâu như vậy nên lớp bao tan ở ruột phải dày hơn lớp bao bảo vệ Việc giải phóng dược chất phụ thuộc rất nhiều vào thành phần lớp bao và kỹ thuật bao [1],[2],[3]

+ Các tá dược khác:

Tá dược đệm hay còn gọi là tá dược điều chỉnh pH có thể làm tăng tốc độ tan của các dược chất ít tan và có độ tan phụ thuộc vào pH do tạo ra vi môi trường pH bao quanh tiểu phân dược chất khi các tiểu phân này được giải phóng Việc tạo ra vi môi trường pH bao quanh tiểu phân dược chất thường được áp dụng khi cần thiết như: hạn chế sự phân huỷ dược chất trong môi trường pH của dịch dạ dày, làm tăng tốc độ tan của dược chất ít tan và có độ tan phụ thuộc pH Chất chống viêm indomethacin khi kết hợp với natri carbonat tăng tốc độ hòa tan lên 10 lần sau 20 phút so với indomethacin đơn độc [19]

Để ổn định dược chất, các loại đệm thích hợp tạo pH môi trường ổn định tối ưu hay một số tá dược chống oxy hoá, chất tạo phức chelat, cũng được đưa vào viên [3],[41] Sử dụng các loại đệm thích hợp thêm vào công thức để tạo thành hỗn hợp tá dược - dược chất có pH vi môi trường ở giá trị tối ưu cho sự ổn định của dược chất Phương pháp này đã được áp dụng cho DMP 754 là một chất có nhóm ester và amid dễ bị thủy phân Để ổn định dược chất, dinatri citrat đã được đưa thêm vào công thức làm chất điều chỉnh

pH [19] Hầu hết các chất chống oxy hoá được sử dụng rộng rãi thuộc nhóm

các tác nhân kết thúc phản ứng dây chuyền Điển hình là butyl hydroxyanisol (BHA), butyl hydroxytoluen (BHT), tocopherol, propyl gallat Trong phân tử các chất này có liên kết yếu với nguyên tử hydro nên có thể tác động vào giai đoạn nhân lên của phản ứng Tuy nhiên, quan trọng nhất vẫn là vai trò tạo ra các gốc ổn định làm cho phản ứng không nhân lên được Do phá vỡ phản ứng dây chuyền nên các chất này rất hiệu quả, tác dụng ở nồng độ rất thấp Ở dạng bào chế rắn, các chất chống oxy hoá loại này có tác dụng tốt nhất khi tiếp xúc trực tiếp với dược chất hoặc các tá dược hoạt hoá Vì phản ứng dây chuyền ở dạng rắn thường ngắn hơn dạng lỏng (dạng linh động hơn) nên nồng độ của các chất chống oxy hoá ở dạng này cao hơn Ngoài ra, bằng cách cho nguyên

tử hydro, các chất này còn có tác dụng kết thúc sự vận chuyển electron của một số chất oxy hoá như superoxyd [40],[50] Các chất khử thay thế (còn gọi

là các tác nhân làm giảm oxy hoá) bao gồm các sulfit và acid ascorbic là các chất dễ bị oxy hoá hơn dược chất, có vai trò thu dọn oxy hiệu quả Ở dạng bào chế rắn, các chất này có thể vẫn hiệu quả mà không cần tiếp xúc trực tiếp với dược chất khi lượng oxy trong môi trường thấp Hiệu quả của các chất chống oxy hoá tuỳ thuộc vào từng hệ và có tác động hiệp đồng khi phối hợp các chất nhất định Ví dụ, phối hợp ascorbyl palmitat và tocopherol cho tác dụng mạnh hơn nhiều khi dùng riêng từng chất [50]

Sử dụng các chất màu tan như curcumin (E100), azorubin (E122), ; chất màu không tan như titan dioxyd (Ti02), các oxyd sắt đưa vào công thức hoặc màng bao để bảo vệ dược chất khỏi tác động của ánh sáng Aman và Thoma

đã cho thấy: viên nén molssidomin khi tiếp xúc với ánh sáng có thể bị phân hủy trên 50%, khi được bao film có độ dày 37μm chứa 4,8% Ti02 và 0,9%

Fe203 gần như không bị phân hủy dưới ánh sáng [51]

1.1.1.3 Ảnh hưởng của các yếu tố thuộc phạm vi qui trình dập viên

+ Ảnh hưởng của lực nén và độ xốp: Với mỗi dược chất có một lực nén tối ưu

để viên đủ cứng đảm bảo độ bền cơ học nhưng vẫn còn lại một độ xốp toàn phần đủ để kéo nước vào lòng viên làm cho viên rã ra một cách nhanh chóng

Vượt quá lực nén tối ưu này, viên khó rã và có thể sẽ gãy vỡ, biến dạng tiểu phân dược chất làm thay đổi độ tan và tốc độ tan [2]

+ Ảnh hưởng trình tự phối hợp các thành phần trong viên: trình tự phối hợp các thành phần trong quá trình tạo khối bột ẩm có thể ảnh hưởng đáng kể đến khả năng giải phóng dược chất từ viên thu được Các chất chống oxy hóa khi phối hợp vào viên cùng tá dược dính thường thể hiện tác dụng tốt hơn so với khi được phối hợp trong giai đoạn trộn bột kép Để đạt được yêu cầu về vấn

đề này cần phải nghiên cứu lựa chọn trình tự phối hợp dựa trên tính chất của dược chất và của các thành phần có trong viên [2],[3]

+ Ảnh hưởng của phương pháp tạo hạt, dập viên: xát hạt ướt tuy dễ đảm bảo

độ bền cơ học, đảm bảo đồng nhất về khối lượng và hàm lượng cho viên nhưng làm viên trở nên khó rã hơn và dược chất sẽ phải chịu tác động của ẩm

và nhiệt Với các thuốc nhạy ẩm thì dung môi hữu cơ sẽ được dùng thay thế

để tạo hạt ướt Trong giai đoạn sấy cần loại bỏ toàn bộ dung môi và tuân thủ các luật về bảo vệ môi trường và vì vậy thường làm tăng giá thành sản phẩm Phương pháp tạo hạt khô không sử dụng nhiệt và ẩm vì vậy thường được ứng dụng cho các thuốc không bền với nhiệt và ẩm, đảm bảo được độ ổn định của dược chất trong quá trình bảo quản, viên lại dễ rã có thể áp dụng cho các dược chất ít bền về mặt hoá học và ít tan Nhưng phương pháp này lại có hạn chế là đòi hỏi thiết bị và điều kiện phức tạp, quá trình sản xuất gây bụi, viên thành phẩm có độ bền cơ học kém, độ mài mòn không đảm bảo cho giai đoạn bao viên Trong quá trình tạo hạt có thể phá vỡ cấu trúc tinh thể, thay đổi tính chất vật lý của nguyên liệu, ảnh hưởng đến độ hòa tan và ổn định của viên Phương pháp dập thẳng bỏ qua được công đoạn tạo hạt, độ ổn định của dược chất được đảm bảo, viên dễ rã và giải phóng dược chất tốt, tiết kiệm mặt bằng

và thời gian sản xuất nhưng chỉ phù hợp với dược chất có độ trơn chảy tốt hoặc cần phải có tá dược dập thẳng [2],[25]

+ Ảnh hưởng của việc kiểm soát quy trình sản xuất: quy trình sản xuất viên nén bao gồm các thông số kỹ thuật quan trọng quyết định chất lượng của viên Một trong những yêu cầu chất lượng SDH của viên nén là đảm bảo sự đồng nhất của viên trong từng lô mẻ, giữa từng lô mẻ của từng nhà sản xuất và giữa các nhà sản xuất với nhau Để đảm bảo được yêu cầu này, cần phải kiểm soát chặt chẽ quá trình sản xuất của viên theo quan điểm của GMP trong từng công đoạn [2]

1.1.1.4 Ảnh hưởng của đồ bao gói và điều kiện bảo quản

+ Oxy không khí là một nguồn gây oxy hoá dược chất lớn nên đồ bao gói có vai trò quan trọng trong các giải pháp ổn định dược chất trong dạng thuốc Cần phải tính đến oxy ở khoảng không và oxy không khí thấm qua thành, nắp

đồ bao gói Lọ thuỷ tinh thường chống thấm oxy tốt song lại gây khó khăn cho việc đóng gói và vận chuyển Đối với các đồ bao gói bằng chất dẻo, tốc

độ thấm oxy qua thành và nắp (đặc biệt là nắp xoáy) đáng kể Nên dùng kĩ thuật hàn nhiệt với một lá kim loại ở nắp để đảm bảo vừa chặt, vừa kín Có thể hạn chế tác động của oxy ở khoảng không bằng cách đóng trong khí nitơ

hoặc argon song quá trình này khá khó khăn với dạng bào chế rắn [50]

+ Độ ẩm là tác nhân chính gây phân hủy thuốc ở dạng bào chế rắn như viên nén Sự có mặt nước trong hàm ẩm của thuốc và không khí thúc đẩy quá trình thủy phân, các tương tác giữa dược chất và tá dược trong dạng thuốc rắn Đồ bao gói và loại vật liệu thích hợp có thể hạn chế được tác động của độ ẩm và ánh sáng đến độ ổn định của thuốc

Các vật liệu thủy tinh dùng làm đồ bao gói có ưu điểm chống ẩm tốt, không thấm oxy không khí Các chất dẻo dùng làm đồ bao gói có thể là polyethylen (PE), polypropylen (PP), polystyren (PS), polyvinylclorid (PVC)

có nhược điểm dễ thấm ẩm, thấm oxy không khí theo mức độ từng loại Ngoài ra còn có thể hấp phụ, hấp thụ hay tương tác với dược chất Các vật liệu kim loại dùng làm đồ bao gói cũng như thủy tinh có khả năng chống ẩm, chống thấm không khí nhưng có nhược điểm dễ bị ăn mòn điện hóa, tương tác với thành phần của thuốc Có thể khắc phục bằng cách phủ một lớp mỏng chất dẻo lên bề mặt kim loại [22],[39]

Do có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của viên nén, yếu tố này ràng buộc, thúc đẩy yếu tố kia, cho nên cần vận dụng mô hình thực nghiệm để tối ưu hoá việc thiết lập công thức dập viên và quá trình sản xuất viên nén nhằm tiếp cận được với viên nén đáp ứng tốt nhất các yêu cầu đã đề

+ Độ đồng đều khối lượng [1]

+ Độ đồng đều hàm lượng: áp dụng cho viên có hàm lượng dược chất ít hơn 2mg hoặc ít hơn 2% khối lượng viên.Viên tan trong nước không thử độ đồng đều hàm lượng [1]

+ Định lượng : theo chuyên luận riêng [1]

- Tiêu chí về SKD in vitro :

+ Độ rã: hiện nay các Dược điển đều dùng thiết bị thử độ rã theo mô

hình của Dược điển Mỹ Quy định về thời gian và mức độ rã viên phù hợp với yêu cầu giải phóng và hấp thu dược chất của viên [2]

+ Độ hoà tan : Dược điển nhiều nước còn quy định trắc nghiệm hoà tan (dissolution test) với viên nén Trắc nghiệm hoà tan áp dụng cho viên nén chứa dược chất ít tan Viên đã thử độ tan không cần thử độ rã Dược điển Mỹ

đã áp dụng thử nghiệm hoà tan cho quá nửa số viên nén đưa vào Dược điển Dược điển Việt Nam III cũng đã quy định giới hạn hoà tan cho 35 chuyên luận viên nén [1],[2],[11] Trắc nghiệm hòa tan sử dụng các thiết bị đo độ hòa tan với những điều kiện hòa tan nhân tạo gần giống với điều kiện hòa tan và hấp thu trong ống tiêu hóa: nhiệt độ, tốc độ dòng dung môi hay tốc độ khuấy trộn, môi trường hòa tan, pH [4],[49]

Việc xác định tốc độ và mức độ giải phóng dược chất in vitro bằng trắc nghiệm hòa tan là rất quan trọng trong quá trình nghiên cứu thiết kế, xây dựng công thức bào chế viên nén Từ kết quả đo độ hòa tan, lập đồ thị biểu diễn lượng dược chất giải phóng theo thời gian Từ đó có thể đánh giá được mức

độ ảnh hưởng của các thành phần tham gia công thức đến tốc độ và mức độ giải phóng dược chất như: tỉ lệ dược chất và tá dược, lượng tá dược điều khiển giải phóng, tá dược trơn, tá dược dính

- Đánh giá độ ổn định dựa trên các tiêu chí: Độ ổn định của thuốc liên quan

trực tiếp đến hiệu quả điều trị và độ an toàn của thuốc Thuốc được coi là ổn định khi tất cả các tiêu chí chất lượng về vật lý, hoá học, sinh dược học không thay đổi trong quá trình bảo quản Các tiêu chí cần đánh giá đối với dạng bào chế viên nén khi nghiên cứu độ ổn định (ngoài một số tiêu chí chung như hình thức cảm quan, màu sắc, mùi vị ) bao gồm: độ cứng, độ mài mòn, hàm ẩm, độ rã, độ hoà tan, hàm lượng dược chất [3]

1.2 Bệnh rối loạn lipid máu và thuốc chữa rối loạn lipid máu

1.2.1 Lipid và rối loạn lipid máu

Lipid vận chuyển trong máu dưới dạng kết hợp với protein có tên là apoprotein Hai phần này hợp lại tạo thành lipoprotein Do protein và lipid chiếm tỷ lệ khác nhau nên các lipoprotein có tỷ trọng khác nhau, phân biệt được bằng siêu ly tâm hoặc điện di Có 5 loại lipoprotein chính: Chylomicron, lipopotein tỷ trọng rất thấp (VLDL– very low density lipoproteins), lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL – low density lipoproteins) và lipoprotein tỷ trọng cao (HDL – high denstity lipoproteins) LDL làm nhiệm vụ vận chuyển khoảng hai phần ba lượng cholesterol (cholesterol này còn gọi là "cholesterol xấu"), là loại gây VXĐM và là mục tiêu chủ yếu của điều trị hạ cholesterol máu [4]

Mỗi hạt lipoprotein đều chứa apoprotein (còn gọi là apolipoprotein) ở mặt ngoài Những protein này còn có 3 chức năng: tham gia cấu trúc của lipoprotein, hoạt hoá một số enzym, làm nhiệm vụ gắn với receptor của tế bào Rối loạn chuyển hoá hoặc khuyết tật của apoprotein có thể ảnh hưởng đến hoạt tính của enzym, hoặc đến vận chuyển cholesterol [4]

Có nhiều nguyên nhân dẫn đến rối loạn lipid máu Có thể do yếu tố di truyền, do lối sống hoặc do cả 2 yếu tố này Ngoài ra, rối loạn lipid máu còn có nguyên nhân thứ phát do một số bệnh tật đi kèm, hoặc do một số thuốc [7]

Fredrickson (1965) phân loại rối loạn lipid thành 5 tip, sau này tip II được tách thành IIa và IIb 99% các trường hợp rối loại lipoprotein máu xảy

ra ở 3 tip: IIa, IIb và IV, và 99% các trường hợp VXĐM nằm trong các tip IIa, IIb, III và IV [4],[7]

Trên lâm sàng, phân loại đơn giản hơn dựa trên các thông số chính là cholesterol và triglycerid [4],[7]:

- Tăng cholesterol máu đơn thuần

- Tăng triglycerid đơn thuần

- Tăng lipid máu hỗn hợp (cả cholesterol và triglycerid)

1.2.2 Thuốc điều trị chứng rối loạn lipid máu

Mục tiêu điều trị của chứng rối loạn lipid máu là đưa các thông số lipid

về giới hạn bình thường hoặc gần bình thường [4]

Các nhóm thuốc được lựa chọn điều trị tăng cholesterol máu là: nhựa

gắn acid mật, niacin (acid nicotinic), các chất ức chế HMG-CoA reductase (các statin), các fibrat, các chất ức chế hấp thu cholesterol ở ruột, probucol và các chất chống oxy hoá, các acid béo không no omega- 3, một số thuốc từ dược liệu [4],[7],[9]

Tên chung quốc tế: HMG– CoA Reductase inhibitors

Mã ATC: C10A A01 Simvastatin

C10A A02 Lovastatin

C10A A03 Pravastatin

C10A A04 Fluvastatin

C10A A05 Atorvastatin

Loại thuốc: Chống tăng lipid máu (nhóm chất ức chế HMG- CoA

reductase, nhóm statin) [6]

Dạng thuốc và hàm lượng:

Simvastatin: Viên nén bao phim 5mg, 10mg, 20mg

Lovastatin: Viên nén 10mg, 20mg, 40mg

Pravastatin: Viên nén 10 mg, 20mg, 40mg

Fluvastatin: Viên nang 20mg, 40mg

Atorvastatin: Viên nén bao phim 10mg, 20mg, 40mg [6]

Statin là nhóm các hợp chất có một phần cấu trúc tương tự HMG- CoA Chất statin đầu tiên là mevastatin tìm thấy ở Nhật năm 1976, được chiết xuất

từ môi trường cấy Penicillim citrinum nhưng không dùng được vì tác dụng phụ Lịch sử "statin" bắt đầu từ 1978 với hệ đầu tiên là lovastatin chiết xuất từ nấm lên men Các statin chia làm 3 thế hệ:

- Thế hệ 1: Do lên men hoặc bán tổng hợp, gồm : lovastatin, simvastatin, paravastatin

Tất cả các statin đều giảm nồng độ LDL rất hiệu quả Nhóm thuốc này làm hạ cholesterol LDL từ 25% đến 45% tuỳ theo liều Hiệu lực các thuốc hiện có khác nhau Simvastatin hiệu lực gấp hai lần lovastatin, và ở liều 40mg/ngày simvastatin có thể mạnh hơn 80mg lovastatin Các statin làm tăng nồng độ cholesterol HDL (liphoprotein tỷ trọng cao) từ 5 đến 15% và do đó làm hạ các tỷ số LDL/HDL và cholesterol toàn phần/HDL Các statin cũng làm giảm triglycerid huyết tương ở mức độ thấp hơn (10% đến 30%) bằng cách làm tăng thanh thải VLDL (lipoprotein tỷ trọng rất thấp) tồn dư nhờ thụ thể LDL [6]

- Tác dụng "không lipid": Khám phá mới đây rất quan trọng về các đặc

tính "không lipid" của statin giúp nhóm này có dáng dấp điều trị mới Statin

làm giảm tỷ lệ bệnh mạch vành ở người có rối loạn lipid máu, làm thoái lui mảng vữa xơ Từ trước vẫn coi cơ chế ưu tiên của statin góp phần điều trị bênh tim mạch là do thuốc này cải thiện rối loạn lipid máu Tuy nhiên, còn những cơ chế tác dụng khác của statin cũng rất có lợi cho điều trị bệnh tim mạch Tác dụng "nhiều hướng" của statin biểu hiện trực tiếp trên mạch máu,

cơ xương, chuyển hóa glucose: statin bảo vệ chức năng nội mạc [48], làm ổn định mảng vữa xơ, có tác dụng chống viêm, chống stress oxy hóa, huy động các tế bào tiền sinh sản nội mạc (endothelial progenitor cells, EPC) từ tủy xương để giúp giữ vững sự tạo mạch, chống huyết khối

Statin còn có một số tác dụng không lipid khác: đã chứng minh pravastatin làm giảm 30% nguy cơ phát triển đái tháo đường Thuốc vừa kìm hãm tiêu xương, vừa kích thích tạo xương mới Các statin còn làm giảm chứng mất trí nhớ, giảm bài tiết albumin trong nước tiểu ở người có hội chứng thận hư và người tiểu đường typ 2, điều chỉnh được quá trình viêm ở ống thận kẽ do làm giảm mức cytokin và IL- 6 Statin cũng đã được xác nhận

ức chế sự tăng trưởng của lympho bào và các tế bào đơn nhân khác của máu

thông qua nhiều con đường không liên quan đến chuyển hóa cholesterol, một tác động mà tính xác đáng về điều trị hiện nay đang được nghiên cứu ở người

bị bệnh bạch cầu [23]

Dược động học: các statin hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa

Lovastatin và simvastatin là tiền dược chất có chuyển hoá bước đầu mạnh để thành chất chuyển hoá có hoạt tính Khả dụng sinh học của các statin thấp vì được chuyển hoá mạnh lần đầu ở gan (> 60%) Nồng độ đỉnh trong huyết tương của những chất có hoạt tính đạt trong vòng 1– 4 giờ đối với mọi statin [9]

Chỉ định: Tăng cholesterol máu Dự phòng tiên phát (cấp 1) biến cố

mạch vành nhằm: giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim, giảm nguy cơ phải làm các thủ thuật tái tạo mạch vành tim, giảm nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch, xơ vữa động mạch [6]

Thông thường, để hạ lipid mạnh, các statin thường được phối hợp với một loại thuốc hạ lipid máu khác nhằm làm giảm liều, giảm độc tính và nâng cao tác dụng Có thể uống một statin ở mức liều tối thiểu với dẫn xuất của acid nicotinic, hoặc nhựa gắn acid mật, gần đây là ezetimibe [14]

Tác dụng không mong muốn (ADR): nói chung statin dung nạp tốt, tỷ lệ

phải ngừng thuốc thấp hơn so với các thuộc hạ lipid khác Tần số ADR ở mọi statin tương tự như nhau [6],[7],[9]

Độ ổn định và bảo quản: bảo quản ở nhiệt độ 5 – 300C, trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng [6]

Thông tin quy chế: Các statin đều là thuốc độc bảng B [6]

H H

CH3

H

O

OH H

CH3H

CH3

Công thức: C22H38O5

Khối lượng phân tử: 418,57

Tên khoa học: Butanoic acid, 2,2- dimethyl- 1, 2, 3, 7, 8, 8a-

hexahydro-3, 7- dimethyl- 8- [2- (tetrahydro- 4- hydroxy- 6- oxo- 2H- pyran- 2- yl) ethyl]

- 1- naphthalenyl ester, [1S- [1α, 3α, 7β, 8β(2S*, 4S*), 8aβ]

Tên khác: simvastatina, simvastatinum, synvinolin, velastatin [40] Nguồn gốc: Thuốc có thể được phân lập từ môi trường cấy nấm Aspergillus terreus ; cũng có thể được điều chế bằng cách bán tổng hợp từ lovastatin [20],[38]

1.3.1 Tính chất lý hoá

- Cấu trúc của simvastatin tương tự lovastatin, chỉ khác ở nhóm methyl thêm vào gốc butyryl của dây nối ester Sự thay đổi này làm tăng hoạt tính ức chế HMG- CoA reductase của simvastatin so với lovastatin Tuy nhiên,tính thân dầu của simvastatin được tăng lên: logP octanol/nước ở 25°C của simvastatin là 115, của lovastatin là 50 [26]

- Simvastatin tồn tại ở dạng bột kết tinh trắng hoặc hầu như trắng, không hút ẩm, nhiệt độ nóng chảy: 135°- 136°C [38]

- Thực tế không tan trong nước (độ tan là 0,0014 mg/ml), dễ tan trong alcol, cloroform, alcol methyl, rất dễ tan trong propylen glycol [36],[32]

- Simvastatin có góc quay cực: [α]D25 = + 292° (C = 0,5%/trong acetonitril), có khả năng hấp thụ UV với 3 hấp thụ cực đại ở 3 bước sóng

231, 238, 247 nm [32]

- Trong công thức phân tử có nhóm chức ester và vòng lacton nên

simvastatin dễ bị thuỷ phân Tuy nhiên, ở pH từ 4- 6, simvastatin ít bị thuỷ phân nhất [38], [37], [47] do vậy có thể dùng tá dược có tính acid nhẹ để tăng

độ ổn định dược chất cho viên simvastatin

- Trong cấu trúc của simvastatin có liên kết dien ở nhân napthenyl là vị

trí dễ bị oxy hoá bởi gốc tự do Thêm vào đó, nhóm - OH trong vòng lacton cũng dễ bị oxy hoá thành dạng oxo làm mất hoạt tính của simvastatin [43], [47] Dược điển châu Âu (2002) quy định bảo quản nguyên liệu simvasstatin trong bình kín với khí nitơ, tránh ánh sáng [20]

1.3.2 Định tính và định lượng

- Định tính bằng phương pháp sắc ký so sánh với mẫu chuẩn [38]

- Định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao( HPLC) hoặc quang phổ đạo hàm bậc hai [38],[49],[29]

1.3.3 Dược lý- Dược động học

Sau khi uống, simvastatin được hấp thu vào cơ thể mà không chịu ảnh hưởng của thức ăn Vào gan, thuốc chuyển hoá thành dẫn chất beta hydroxy acid và một số dẫn chất khác Simvastatin và chất chuyển hoá beta hydroxy acid liên kết với protein huyết tương tới 94% Thời gian bán huỷ ở huyết tương là 2 giờ Thuốc thải trừ chủ yếu qua mật [9]

Sản phẩm chuyển hoá có tác dụng dược lý là dẫn chất beta hydroxy acid Thuốc tác dụng trên lipoprotein và apoprotein của huyết tương sau khi bệnh nhân uống thuốc là 4 tuần Tác dụng tương tự và còn mạnh hơn so với lovastatin [6], [9]

1.3.4 Chỉ định

Simvastatin được chỉ định dùng trong hai mục đích: mục đích sinh học

và mục đích lâm sàng

Với mục đích sinh học, simvastatin được chỉ định trong điều trị:

- Tăng cholesterol máu nguyên phát hay rối loạn lipid máu hỗn hợp Khi

đó việc dùng thuốc sẽ bổ sung cho liệu pháp điều trị qua chế độ ăn và các liệu pháp khác không dùng thuốc (như tập thể dục, giảm cân) khi chế độ ăn và các liệu pháp khác không đủ tác dụng cần thiết [9]

- Tăng cholesterol máu nguồn gốc gia đình đồng hợp tử, bổ sung cho liệu pháp điều trị qua chế độ ăn và các liệu pháp hạ cholesterol máu khác, nếu các liệu pháp đó không đủ tác dụng hay không thích hợp [9]

Với mục đích lâm sàng, simvastatin được dùng trong dự phòng bệnh tim

mạch: thuốc làm giảm tỷ lệ bệnh và tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch ở những bệnh nhân có bệnh tim mạch do xơ vữa hay do tiểu đường có hàm lượng cholesterol cao hoặc bình thường, góp phần cùng với việc chữa, xử lý các yếu

tố nguy cơ khác và với những liệu pháp dự phòng khác [9]

1.3.5 Liều lượng và cách dùng

Có thể uống vào bữa ăn hoặc khi đói Liều thông thường người lớn: khởi đầu 5 đến 10mg, một lần mỗi ngày, vào buổi tối Điều chỉnh liều, cứ 4 tuần một lần Liều duy trì: 5 đến 40 mg, một lần mỗi ngày, vào buổi tối Liều tối đa: 80mg [4], [9]

- Với các fibrat, với niacin (liều trên 1 gam/ngày): nguy cơ tổn thương

cơ tăng kể cả tiêu cơ vân [14]

Tương tác dược động học của simvastatin

- Với ciclosporin, với gemfibrozil: tăng mạnh nguy cơ tổn thương cơ và tiêu cơ vân; liều dùng simvastatin không được vượt quá 10 mg/ngày [14]

- Với amiodaron, verapamil, diltiazem: tăng nguy cơ tiêu cơ vân, liều dùng simvastatin không được quá 20mg/ ngày nếu kết hợp với amiodaron hay verapamil, hay 40mg/ ngày nếu kết hợp với diltiazem, trừ trường hợp cân nhắc thấy lợi ích về lâm sàng dự kiến vượt quá nguy cơ tổn thương cơ, tiêu cơ vân [14]

- Với nước bưởi: tăng mạnh nồng độ simvastatin trong máu, gây nguy cơ tổn thương cơ Không dùng nước bưởi khi điều trị bằng simvastatin [14]

- Với các thuốc ức chế cytochrom P450- 3A4: itraconazol, ketoconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, các kháng protease của HIV, nefazodone Đây là kết hợp thuốc chống chỉ định Ngừng dùng simvastatin nếu không thể ngừng được các thuốc ức chế cytochrom P450 3A4 nói trên [14],[39],[40]

- Với các thuốc đông máu đường uống: tăng tác dụng chống đông máu gây nguy cơ xuất huyết Do đó cần đo tỷ lệ prothrombin khi bắt đầu điều trị

và thỉnh thoảng lại đo lại xem có thay đổi không Khi thay đổi liều hay ngừng dùng simvastatin, tiếp tục kiểm tra lại [14]

1.3.8 Các chế phẩm của simvastatin

Trên thế giới, có nhiều biệt dược được lưu hành ở các nước, nhưng biệt

dược được dùng nhiều nhất là Zocor

Australia: Lipex, Zocor

Canada: Zocor

Pháp: Lodales, Zocor

Tây ban nha: Colemin, Pantok, Zocor

Thuỵ điển: Zocor

Thuỵ sỹ: Zocor

Anh: Zocor

Mỹ: Zocor

Ở Việt Nam cũng có nhiều biệt dược nhập khẩu

Intas Simtas (Intas)

Pharmaniaga Simvastatin (Pharmaniaga)

Zocor (Merk Shap & Dohme)

Một số doanh nghiệp Việt Nam, doanh nghiệp có đầu tư nước ngoài

cũng đã sản xuất một số chế phẩm sau:

Simvastatin Domesco (Domesco)

Simvastatin Stada (Stad - VN- JV)

Một số chế phẩm kết hợp có simvastatin:

- Vytorin (ezetimible/simvastatin) của Merck/ Schering- Plough với dạng

phân liều (mg/mg) là 10/10, 10/20, 10/40, 10/80 Liều trung bình có hiệu quả

bằng liều lớn nhất của Lipitor (atorvastatin) [27], [35]

- Viên nén 200 mg fenofibrat dạng vi nang + 20 mg simvastatin: làm

giảm 35,5% cholesterol toàn phần, 42,1% LDL- cholesterol, 59,6%

triglycerid, an toàn và hiệu quả với bệnh nhân tăng lipid máu hỗn hợp [28]

- Dạng giải phóng kéo dài niacin/simvastatin đang trong giai đoạn thử

nghiệm Sự kết hợp này cho mức LDL- cholesterol thấp và làm giảm những

bất lợi trên tim []

1.3.9 Một số nghiên cứu bào chế simvastatin

Viên nén (dạng thuốc rắn) là giải pháp kỹ thuật để nâng cao tuổi thọ cho

các dược chất ít bền về mặt hoá học như simvastatin Vì vậy ngoài viên nén

dạng bào chế khác của simvastatin chưa có nhiều

Merck Sharp & Dohme (Autralia) Pty Limited đưa simvastatin vào thị

trường dưới dạng thuốc viên nén bao phim với tên thương mại ZOCOR Công

thức bào chế (cho một đơn vị đóng gói nhỏ nhất) của viên nén bao phim

ZOCOR 20mg có xuất xứ từ MERCK & CO., Inc như sau:

- Thành phần viên trần gồm: simvastatin (chứa 0,01% BHA), butyl

hydroxy anisol, acid ascorbic, acid citric monohydrat, avicel, tinh bột biến

tính, magnesi stearat, lactose

- Thành phần màng bao gồm: hydroxypropyl methyl cellulose,

hydroxypropyl cellulose, titan dioxyd, talc, sắt oxyd đỏ, sắt oxyd vàng

Trong công thức, BHA, acid ascorbic và acid citric là thành phần đảm

bảo độ ổn định của simvastatin trong viên BHA và ascorbic acid đóng vai trò

là chất chống oxy hóa, acid citric theo cơ chế tạo phức chelat với ion kim loại

ngăn chặn quá trình oxy hóa của dược chất trong viên

Những năm gần đây, biệt dược ZOCOR của Merck Sharp & Dohme

(Autralia) Pty Limited luôn đứng trong nhóm 10 thuốc bán chạy nhất thế

giới Nhập khẩu vào Việt nam, ZOCOR được lưu hành trên thị trường với giá rất đắt

Ngoài viên nén, một số tác giả cũng đã nghiên cứu các dạng bào chế khác của simvastatin dưới hình thức chế tạo khác Ambike và cộng sự đã nghiên cứu chế tạo hệ phân tán rắn của simvastatin với kỹ thuật phun sấy, sau

đó đánh giá khả năng giải phóng in vitro và nghiên cứu in vivo Kết quả cho thấy, có thể đạt được độ ổn định dạng vô định hình của một chất có nhiệt độ chuyển trạng thái (Tg) thấp như simvastatin bằng hệ phân tán rắn 1: 2: 2 (theo khối lượng) của simvastatin, aerosil 200 và PVP Hệ phân tán rắn này không những cải thiện được tốc độ giải phóng mà còn có hiệu lực cao hơn cả simvastatin nguyên liệu [15]

Bok Ki Kang và cộng sự nghiên cứu chế tạo được hệ phân tán vi nhũ tương của simvastatin, rồi đưa sau đó đóng nang cứng Kết quả cho thấy mức

độ giải phóng simvastatin cao hơn so với viên nén So sánh sinh khả dụng ở chó cho thấy khả năng hấp thu simvastatin từ hệ này gấp 1,5 lần so với viên Zocor [17]

Marko Vuletic và cộng sự đã phát hiện được 3 tạp trong nguyên liệu simvastatin và trong viên nén ở mức 0,2% Cấu trúc của các tạp liên quan đến

sự biến đổi của vòng lacton Tạp phát hiện được trong viên nén là ethyl ester Hai tạp khác được phát hiện trong nguyên liệu simvastatin có cấu trúc methyl ester và methyl ether [31].

PHẦN 2 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyê n liệu

2 Avicel PH 101 Mingtai (Đài loan) USP 24

4 Polyvinyl pyrolidon Trung quốc BP 2001

5 Magnesi stearat Ferro (Bồ Đào Nha) DĐVN III

6 Natri stach glycolat Roquette (Pháp) NF 19

7 Natri croscamellose Roquette (Pháp) NF 19

8 Butyl hydroxy toluen Trung quốc BP 2001

9 Acid citric monohydrat Trung quốc BP 2001

2.2 Thiết bị nghiên cứu

- Máy dập viên tâm sai Trung Quốc

- Máy đo lực gây vỡ viên Erweka TBH 200

- Nồi bao viên truyền thống cải tiến có lắp hệ thống thổi gió và súng phun dịch bao

- Hệ thống thử hoà tan Vankel- Varian

- Máy quang phổ UV-VIS Heλios γ (Anh)

- Máy li tâm Hermle Z 200 A

- Máy siêu âm Ultrasonic LC 60H

- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Spectra System (Thermo Finnigan của Mỹ)

- Tủ vi khí hậu Climacell (Đức)

- Máy đo pH Eutech Instruments pH510

- Cân phân tích Satorius, cân kỹ thuật, tủ sấy, tủ ấm

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Sơ bộ lựa chọn các tá dược có tác dụng ổn định simvastatin

Áp dụng phương pháp tác động nhiệt để tiên lượng khả năng tương tác, tương kỵ giữa dược chất và các tá dược dùng trong công thức như sau:

- Tạo các hỗn hợp (HH) bột kép có thành phần như ở bảng 2.1

- Trộn bột simvastatin, lactose monohydrat, Avicel PH 101 thành hỗn hợp bột đồng nhất

- α- tocoferol, BHT được hoà tan trong ethanol tuyệt đối Acid ascorbic

và acid citric monohydrat được hoà tan trong nước cất Tuỳ từng trường hợp

mà thêm nước cất hoặc ethanol tuyệt đối để tạo thành ethanol 65° Sau đó thêm PVP tạo thành dung dịch tá dược dính

- Phối hợp dung dịch tá dược dính vào hỗn hợp bột trên Rây qua rây 800 cho đều

- Hạt của các hỗn hợp trên được cho vào túi polyethylen và bảo quản trong cùng điều kiện: ngày đầu cho vào tủ sấy đặt ở nhiệt độ 70°C, 6 ngày sau

Khối lượng (g) trong hỗn hợp bột tương ứng

với 50 viên simvastatin 20 mg