Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI  BỘ Y TẾ ĐINH THỊ HẢI BÌNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN SIMVASTATIN 20 MG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Chuyên ngành : Công nghệ dược phẩm Bào chế thuốc Mã số : 60 73 01 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Đăng Hòa TS Hồng Ngọc Hùng Hà Nội – 2006 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI  ĐINH THỊ HẢI BÌNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN SIMVASTATIN 20 MG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Hà Nội – 2006 MỤC LỤC Trang Qui ước viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình Đặt vấn đề Phần Tổng quan 1.1 Vài nét thuốc viên nén 1.1.1 Một số yếu tố ảnh hưởng đến khả giải phóng độ ổn định dược chất viên nén 1.1.2 Yêu cầu chất lượng viên nén 3 11 1.2 Bệnh rối loạn lipid máu thuốc chữa rối loạn lipid máu 1.2.1 Lipid rối loạn lipid máu 1.2.2 Thuốc điều trị chứng rối loạn lipid máu 1.2.3 Các chất ức chế HMG- Reductase (các statin) 13 13 14 14 1.3 Simvastatin 1.3.1 Tính chất lý hóa 1.3.2 Định tính định lượng 1.3.3 Dược lý- Dược động học 1.3.4 Chỉ định 1.3.5 Liều lượng cách dùng 1.3.6 Chống định 1.3.7 Tương tác thuốc 1.3.8 Các chế phẩm simvastatin 1.3.9 Một số nghiên cứu bào chế simvastatin 18 18 19 19 20 20 20 21 21 23 Phần Nguyên liệu, thiết bị phương pháp nghiên cứu 25 2.1 Nguyên liệu 25 2.2 Thiết bị nghiên cứu 26 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Sơ lựa chọn tá dược có tác dụng ổn định simvastatin 2.3.2 Bào chế viên nén simvastatin 20mg 26 26 28 2.3.3 Bao màng bảo vệ viên nén simvastatin 20mg 2.3.4 Đánh giá chất lượng bán thành phẩm viên simvastatin 20mg 2.3.5 Thiết kế tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nén simvastatin 20mg 2.3.6 Đánh giá độ ổn định viên simvastatin 20mg 36 Phần Kết nghiên cứu bàn luận 37 3.1 Kết nghiên cứu 3.1.1 Ảnh hưởng số tá dược đến độ ổn định khả giải phóng simvastatin từ viên nén 3.1.1.1 Ảnh hưởng số tá dược đến độ ổn định simvastatin 3.1.1.2 Ảnh hưởng số tá dược đến khả giải phóng simvastatin từ viên nén 3.1.2 Thiết kế tối ưu hóa cơng thức viên nén simvastatin 20mg 3.1.2.1 Thiết kế thí nghiệm 3.1.2.2 Tối ưu hóa cơng thức 3.1.3 Bao màng bảo vệ viên nén simvastatin 20mg 3.1.4 Sơ nghiên cứu độ ổn định viên simvastatin 20mg 37 37 3.2 Bàn luận 3.2.1 Về phương pháp xây dựng công thức viên nén bao film simvastatin 20mg 3.2.2 Về ảnh hưởng số tá dược đến độ ổn định viên nén simvastatin 20mg 3.2.3 Về ảnh hưởng số tá dược đến khả giải phóng simvastatin từ viên nén 3.2.4 Về màng bao bảo vệ viên nén simvastatin 20mg 3.2.5 Về đồ bao gói 3.2.6 Về tuổi thọ chế phẩm 58 58 61 61 61 Kết luận đề xuất 62 Tài liệu tham khảo Phụ lục 30 30 35 37 40 45 45 52 55 56 59 60 Lời cảm ơn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc trân trọng tới thầy giáo, TS Nguyễn Đăng Hòa thầy giáo, TS Hồng Ngọc Hùng hết lòng hướng dẫn trực tiếp giúp đỡ tơi q trình thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn thầy giáo, PGS TS Nguyễn Văn Long thầy giáo, cô giáo, kỹ thuật viên môn Bào chế nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tiến hành thực nghiệm Bộ môn Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội, Phòng đào tạo sau đại học mơn, phòng, ban trường giúp đỡ quý báu dành cho để hoàn thành việc học tập nghiên cứu khoa học Học viên Đinh Thị Hải Bình QUI ƯỚC VIẾT TẮT BHT Butyl hydroxy toluen CT Công thức HH Hỗn hợp HMG- CoA 3- hydroxy- 3- methyl glutaryl coezymA HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao LDL Lipoprotein tỉ trọng thấp LGVV Lực gây vỡ viên LHCT Lão hóa cấp tốc NaC Natri croscarmellose NLS Natri lauryl sulfat PVP Polyvinyl pyrolidon SIM Simvastatin NSG Natri starch glycolat TDSR Tá dược siêu rã USP The United States Pharmacopoeia DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng Thành phần hỗn hợp dược chất tá dược 27 Bảng 2.2 Hiệu số hấp thụ (ΔA) nồng độ simvastatin 34 Bảng 3.1 Kết định lượng simvastatin hỗn hợp bột HPLC 37 Bảng 3.2 Thành phần công thức viên simvastatin nghiên cứu sơ 39 Bảng 3.3 Hàm lượng simvastatin viên nén có chất chống oxy hóa khác sau thời gian lão hóa 39 Bảng 3.4 % dược chất giải phóng từ số mẫu viên simvastatin 40 Bảng 3.5 % simvastatin giải phóng từ mẫu viên 41 Bảng 3.6 Các công thức bào chế viên nén simvastatin có phối hợp TDSR 43 Bảng 3.7 Độ hòa tan viên nén simvastatin có TDSR mơi trường hòa tan chứa 0,25%NLS .44 Bảng 3.8 Ký hiệu mức cần đạt biến phụ thuộc 45 Bảng 3.9 Ký hiệu mức cần đạt biến độc lập (lượng tính cho viên) 46 Bảng 3.10 Mơ hình thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức .47 Bảng 3.11 Giá trị biến phụ thuộc 48 Bảng 3.12 Hàm lượng simvastatin mẫu viên nghiên cứu 53 Bảng 3.13 Độ hoà tan viên nén tối ưu sau tháng lão hóa mơi trường hồ tan có 0,25% NLS 54 Bảng 3.14 Kết thử độ hoà tan viên trần viên bao 55 Bảng 3.15 Chất lượng viên bao simvastatin 20mg bảo quản điều kiện lão hóa 57 Bảng 3.16 Chất lượng viên bao simvastatin 20mg bảo quản điều kiện thường 58 DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 2.1 Sơ đồ giai đoạn bào chế viên nén simvastatin 20mg 29 Hình 2.2 Sắc đồ simvastatin (mẫu phân tích với viên nén) .32 Hình 2.3 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc hiệu số hấp thụ vào nồng độ simvastatin mơi trường hòa tan chứa 0, 25% NLS .34 Hình 2.4 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc hiệu số hấp thụ vào nồng độ simvastatin môi trường hòa tan chứa 0, 5% NLS 35 Hình 3.1 Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén simvastatin 41 Hình 3.2 Đồ thị giải phóng dược chất CT1 CT2 42 Hình 3.3 Đồ thị giải phóng simvastatin từ viên nén có TDSR mơi trường hòa tan chứa 0, 25% NLS 44 Hình 3.4 Mặt đáp Y1 (% giảm hàm lượng simvastatin) theo X1 (acid ascorbic) X2 (acid citric) .49 Hình 3.5 Mặt đáp Y1 (% giảm hàm lượng simvastatin) theo X1 (acid ascorbic) X4 (NSR) 50 Hình 3.6 Mặt đáp Y2 (% simvastatin giải phóng sau 10 phút) theo X2 (acid citric) X4 (NSR) 51 Hình 3.7 Mặt đáp Y2 (% simvastatin giải phóng sau 10 phút) theo X1 (acid ascorbic) X4 (NSR) 51 Hình 3.8 Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén simvastatin sau ba tháng lão hóa 54 Hình 3.9 Đồ thị giải phóng simvastatin từ viên trần viên bao 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO I Tiếng Việt Bộ môn bào chế Trường ĐHD Hà Nội (2002), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất Y học, tr 156- 200 Bộ môn bào chế Trường ĐHD Hà Nội (2004), Sinh dược học bào chế, Nhà xuất Y học, tr 111-145 Bộ môn bào chế Trường ĐHD Hà Nội (2002), Một số chuyên đề bào chế đaị, Nhà xuất Y học, tr 7- 50; 210- 238 Bộ môn Dược lâm sàng Trường ĐHD (2001), Dược lâm sàng điều trị , Nhà xuất Y học, tr 133-149 Bộ môn bào chế Trường ĐHD Hà Nội (2002), Thực tập bào chế, Nhà xuất Y học, tr 137 Bộ y tế , Dược thư Quốc gia (2005), Nhà xuất Y học, tr 208- 211 Dược điển Việt Nam III (2002), Phụ lục 8 Phạm Tử Dương (2003), Thuốc tim mạch (tái lần thứ có bổ sung), Nhà xuất Y học, tr 640- 655 Đặng Văn Giáp (2002), Thiết kế tối ưu hóa cơng thức quy trình, Nhà xuất Y học 10 Hội tim mạch học Quốc gia Việt nam (2003), Khuyến cáo xử lý bệnh lý tim mạch chủ yếu Việt nam, Nhà xuất Y học, tr 152-167 11 Hoàng Ngọc Hùng (2003), Độ ổn định thuốc, (Bài giảng sau đại học), Trường Đại học Dược Hà nội 12 Trịnh Văn Lẩu (1997), Phương pháp nghiên cứu độ ổn định thuốc, Viện kiểm nghiệm 13 Nguyễn Trần Linh (2005), Quy hoạch thực nghiệm, Chuyên đề chuyên sâu nghiên cứu sinh 14 Tạp chí thơng tin Dược lâm sàng (2005), tập 15, số 7, tr 4, số 10, tr 29 II Tiếng Anh 15 Anshuman A Ambike et al (2005), “Spray - Dried Amorphous Solid Dispersions of Simvastatin, a Low T g Drug: In vitro and In vivo Evaluations”, Pharm Re., 22, 16 Arthur Kibble (2000), Handbook of pharmaceutical excipients, 3rd edition, Pharmaceutical Press, p 51-52, 18-19, 21-22 17 Bok Ki Kang et al (2004), “Development of self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) for oral bioavailability enhancement of simvastatin in beagle dogs”, Int J of Pharm, 274, 1-2, p 65-73 18 Dalen Frans Van and Lemmens Jacobus Maria (2003), “Simvastatin Dosage Forms”, European Patent Office, US 2003153617 19 Detpon Preechagoon et al (2000), "Improved dissolution rate of poorly soluble drug by incorporation of buffers", Drug Dev Ind Pharm., 26, 8, p 891-894 20 European Pharmacopoeia (2002), 4th edition, vol II, p 1897 21 E V Velikaya et al (2004), “Determining the effective surfactant concentration for the drug dissolution test”, Pharm Chem J 38, 5, p 38-41 22 Gilbert S Banker and Christopher T Rhodes (2002), Modern Pharmaceutics, 4th edition, Marcel Dekker, p 99, 139-147, 153-160, 255 23 Hershel Jick (2000), "Statin reduce dementia risk", Pharm J., 265, 7123, p 746 24 James Swarbrick, James C Boylan (2002), Pharmaceutical Technology, second edition, Marcel Dekker, vol I p 724; vol II, p 1164; vol III, p 2651, p 2708-2709 25 James Swarbrick, James C Boyland (2002), Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel dekker, p 2669-2731 Ph lc Dự THảO QUY TRìNH SảN XUấT PHầN Mở ĐầU MụC LụC Đặc điểm thành phẩm Đặc điểm nguyên phụ liệu Sơ đồ giai đoạn sản xuất Sơ đồ máy móc, thiết bị đặc điểm Mô tả trình sản xuất Kỹ thuật an toàn lao động Phương pháp kiểm soát, kiểm nghiệm Dư phẩm phế phẩm Qui định hồ sơ làm việc cần thiết I ĐặC ĐIểM THàNH PHẩM Công thức Symvastatin Tá dược: (Lactose, Avicel, PVP, Magnesi stearat, Acid ascorbic, Acid citric, BHT, Natri starch glycolat, Tartrazin, Ospray white Hai mươi miligam vừa đủ 20mg viên Hình thức Viên nén bao film màu vàng, mặt lồi, mặt viên nhẵn, cạnh thành viên lành lặn Tiêu chuẩn 3.1 Độ đồng khối lượng: Khối lượng trung bình 7,5% 3.2 Định tính: Phải có phản ứng Simvastatin 3.3 Độ hoà tan : Không 70% hàm lượng nhãn hoà tan 30 phút 3.4 Định lượng: Hàm lượng simvastatin viên phải chứa từ 90,0 đến 110,0% so với hàm lượng ghi nhãn, tính theo khối lượng trung bình viên Chỉ định: Simvastatin định dùng hai mục đích: mục đích sinh học mục đích lâm sàng Với mục đích sinh học, simvastatin định điều trị: - Tăng cholesterol máu nguyên phát hay rối loạn lipid máu hỗn hợp Khi việc dùng thuốc bổ sung cho liệu pháp điều trị qua chế độ ăn liệu pháp khác không dùng thuốc (như tập thể dục, giảm cân) chế độ ăn liệu pháp khác không đủ tác dụng cần thiết - Tăng cholesterol máu nguồn gốc gia đình đồng hợp tử, bổ sung cho liệu pháp điều trị qua chế độ ăn liệu pháp hạ cholesterol máu khác, liệu pháp không đủ tác dụng hay không thích hợp Với mục đích lâm sàng, simvastatin dùng dự phòng bệnh tim mạch: thuốc làm giảm tû lƯ bƯnh vµ tû lƯ tư vong bƯnh tim mạch bệnh nhân có bệnh tim mạch xơ vữa hay tiểu đường có hàm lượng cholesterol cao bình thường, góp phần với việc chữa, xử lý yếu tố nguy khác với liệu pháp dự phòng khác Tổng quát lại, lợi ích liệu pháp simvastatin thể dự phòng biến chứng tim mạch, dù có hay kết hợp với tăng lipid máu Liều dùng: Có thể uống vào bữa ăn đói Liều thông thường người lớn: khởi đầu đến 10mg, lần ngày, vào buổi tối Điều chỉnh liều, tuần lần Liều trì: đến 40 mg, lần ngày, vào buổi tối Liều tối đa: 80mg Bảo quản: Nơi khô mát, tránh ánh sáng Nhãn túi, hộp : Đúng qui chế II ĐặC ĐIểM NGUYÊN PHụ LIệU Simvastatin Đạt tiêu chuẩn USP 26 Lactose Đạt tiêu chuẩn DĐVN III Avicel Đạt tiêu chuẩn USP 24 PVP Đạt tiêu chuẩn BP 2001 Magnesi stearat Đạt tiêu chuẩn DĐVN III Acid ascorbic Đạt tiêu chuẩn BP 2001 Acid citric Đạt tiêu chuẩn BP 2001 BHT Đạt tiêu chuẩn BP 2001 Natri starch glycolat Đạt tiêu chuẩn USP 24 Tartrazin lake Đạt tiêu chuẩn thực phẩm Ospray white Đạt tiêu chuẩn sở Cồn 950 Đạt tiêu chuẩn DĐVN III Nước cất Đạt tiêu chuẩn DĐVN III III MáY MóC THIếT Bị Và ĐặC ĐIểM TÊN MáY TT Máy xay Máy nhào trộn Máy sát hạt Tủ sấy tầng sôi Tủ sấy tĩnh điện Máy dập viên quay tròn Máy bao viên Máy ép vỉ 11 Cân loại 14 Rây loại Ký hiệu Số lượng ĐặC ĐIểM CÔNG SUấT IV SƠ Đồ CáC GIAI ĐOạN SảN XUấT Avicel, Lactose Na glycolat starch Simvastatin Acid ascorbic, acid citric, PVP, nước cất Bét kÐp Khèi Èm Xát hạt Tỏ dc dớnh lng ( cn 650) BHT, cồn 95o SÊy Sưa h¹t Trén h¹t KNBTP DËp viên KNBTP Dịch bao Bao film KNBTP Nhôm, PVC ép vØ KNTP Magnesi stearat TDSR §ãng gãi NhËp kho V MÔ Tả QUá TRìNH SảN XUấT Chuẩn bị nguyên phụ liệu, dụng cụ máy móc 1.1 Nguyên liệu: 1.2 (Công thức cho 100.000 viên): Simvastatin 2,0 kg Lactose 12,041 kg Avicel 2,5 kg PVP 0,5 kg Magie stearat 0,15 kg Acid ascorbic 0, 511 kg Acid citric 0,206 kg BHT 25 g Natri starch glycolat 0,497 kg Ospray white 0,54 kg Tartrazin 18 g Cån 950 lit N­íc cất 1,35 lit Dụng cụ, máy móc: Vệ sinh trước sản xuất Tiến hành pha chế 2.1 Pha chế viên nén để bao * Pha cồn PVP - Hoµ tan BHT vµo lÝt cån 950 - Hoµ tan Acid ascorbic, acid citric, PVP 1,35 lít nuớc cất Phối hợp vào dung dịch cồn * Pha chế viên nén để bao:(100.000 viên) - Cân thành phần theo công thức - Trộn bột kép: Simvastatin, Avicel, lactose, 1/2 l­ỵng Natri starch glycolat - Cho bột kép vào máy nhào, thêm cồn PVP Chạy máy tạo khối bột ẩm - Xát hạt: Cho khối bột ẩm vào máy sát hạt , cỡ rây 1,0mm - Sấy 50 550C đến hàm ẩm < % - Sửa hạt qua rây 1,0mm - Trộn tá dược rãngoài + trơn: Cốm khô + magnesi stearat + 1/2 lượng Natri starch glycolat lại Trộn - Kiểm nghiệm bán thành phẩm cốm - Dập viên: Từ kết kiểm nghiệm bán thành phẩm cốm, tính toán khối lượng viên để có hàm lượng quy định - Khối lượng trung bình khoảng 0,180g- 0,185 g, chày dập viên đường kính 8mm, khum, trơn - Kiểm nghiệm bán thành phẩm Viên đạt chuyển sang bao phim 2.2 Bao phim Công thức dịch bao cho 100.000 viên Ospray white 0,54 Kg Tartrazin 18 g Cån 80° 12,0 lÝt Phân tán Ospray white Tartrazin 10,0 lít dung môi dụng cụ thích hợp Khuấy đến thu hỗn dịch đồng khuấy liên tục trình bao b.Tiến hành bao: - Cho viên đãlàm vào nồi, sấy nóng khoảng 400c với nhiệt độ gió vào 500C - Phun hỗn dịch bao lên viên quay nồi - Điều chỉnh lượng dịch phun cho cân với lượng dịch bay - Trong trình bao viên bị ướt phải ngừng trình phun thổi gió nóng cho kh« råi míi tiÕp tơc phun - KÕt thóc trình phun viên làm khô gió nóng 500C (khoảng 10 15 phút) - Viên xúc khay sÊy ë nhiƯt ®é 45°C, thêi gian đảm bảo dung môi bay hoàn toàn viên khô - kiểm nghiệm bán thành phẩm Viên đạt tiêu chuẩn chuyển sang đóng gói 2.3 Đóng gói: - ép vỉ 10 viên- Hộp vỉ - Đóng số kiểm soát, hạn dùng hộp Đóng vỉ vào hộp Vµo kiƯn - KiĨm nghiƯm thµnh phÈm 2.4 NhËp kho: Thành phẩm kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn đem nhập kho VII KIểM SOáT KIểM NGHIệM Phương pháp kiểm soát : Phương pháp kiểm nghiệm: - Hình thức: Bằng cảm quan - Độ đồng khối lượng: Theo DĐVN III - Độ hoà tan:Theo TCCS - Định tính: Theo TCCS - Định lượng: Theo TCCS VIII Hồ SƠ LàM VIệC CầN THIếT Dược điển Việt nam Dược ®iĨn Mü (USP 24,26) D­ỵc diĨn Anh (BP 2001) Vidan Nội qui chế độ vô trùng vệ sinh công nghiệp Nội qui sử dụng máy móc thiết bị Sổ pha chế, phiếu luân chuyển sản phẩm, qui trình kĩ thuật, tiêu chuẩn kĩ thuật Tiêu chuẩn sở PDA-238nm Retention Time Name 400 200 11.188 Simvastatin mAU 300 100 0 Minutes 14 12 10 Hình 11 Sắc ®å cđa simvastatin nguyªn liƯu PDA-238nm Simvastatin Retention Time Name 400 200 11.327 Simvastatin mAU 300 100 0 Minutes 10 12 14 Hình 12 Sắc đồ mẫu viên nén simvastatin sau tháng bảo qu¶n LHCT 500 PDA-238nm Simvastatin Retention Time Name 400 200 11.287 Simvastatin mAU 300 100 0 Minutes 10 Hình 13 Sắc đồ viên Zocor sau th¸ng LHCT 12 14 247 nm 257 nm MT hồ tan (phỉ cđa NLS / ®Ưm phosphat 0,01M, pH7,0) MÉu TD ch­a xư lý víi MnO2 MÉu TD ®· xư lý víi MnO2 MÉu viªn ch­a xư lý với MnO2 Mẫu viên xử lý với MnO2 Ph lc Dự thảo Tiêu chuẩn sở Viên bao phim Symvastatin 20mg C«ng ty X KÝ hiƯu TC: Cã hiệu lực từ: Viên bao phim Symvastatin viên nén bao phim cã chøa 20mg symvastatin (C 25 H 38 O ) viên yêu cầu kỹ thuật 1.1 Công thức điều chế: Hai mươi Symvastatin miligam Tá dược: (Lactose, Avicel, PVP, Magnesi stearat, Acid ascorbic, Acid citric, BHT, Natri starch glycolat, Tartrazin, Ospray white) võa ®đ 1.2 Nguyên liệu: Simvastatin Đạt tiêu chuẩn USP 26 Lactose Đạt tiêu chuẩn DĐVN III Avicel Đạt tiêu chuẩn USP 24 PVP Đạt tiêu chuẩn BP 2001 Magnesi stearat Đạt tiêu chuẩn DĐVN III Acid ascorbic Đạt tiêu chuẩn BP 2001 Acid citric Đạt tiêu chuẩn BP 2001 BHT Đạt tiêu chuẩn BP 2001 Natri starch glycolat Đạt tiêu chuẩn USP 24 Tartrazin lake Đạt tiêu chuẩn thực phẩm Ospray white Đạt tiêu chuẩn sở 20mg viên 1.3 Chất lượng thành phẩm: 1.3.1 Tính chất: Viên nén bao film màu vàng, mặt lồi, mặt viên nhẵn, cạnh thành viên lành lặn 1.3.2 Độ đồng khối lượng: Khối lượng trung bình 7,5% 1.3.3 Định tính: Phải có phản ứng Simvastatin 1.3.4 Độ hoà tan: Không 70% hàm lượng nhãn hoà tan 30 phút 1.3.5 Định lượng: Hàm lượng Simvastatin viên phải chứa từ 90,0 đến 110,0% so với hàm lượng ghi nhãn, tính theo khối lượng trung bình viên Phương pháp thử 2.1 Tính chất: Bằng cảm quan, chế phẩm phải đạt yêu cầu đãnêu 2.2 Độ đồng khối lượng: Thử theo DĐVN III 2.3 Định tính: Phương pháp sắc kí lỏng hiệu cao - Thuốc thử điều kiên tiến hành mục định lượng Thời gian lưu Pic sắc kí đồ (ở phần định lượng) dung dịch thử phảI tương ứng với dung dịch chuẩn 2.4 Độ hoà tan: - Thiết bị: Cánh khuấy - Nhiệt độ: 370C 0,50C - Môi trường: 900 ml dung dịch đệm phosphat 0,01M; pH 7,0 + 0,5% Sodium laurylsulfat (NLS) - Tốc độ quay: 50 vòng/ phút Dung dịch thử: Sau thời gian quy định (30 phút), rút 10 ml dịch hoà tan, bổ sung 10 ml môi trường hoà tan Lọc vào ống li tâm có sẵn 100 mg MnO (đãđược xử lý cách: rửa môi trường hoà tan sau sấy khô) Lắc Để 30 phút (thỉnh thoảng lắc) Li tâm với tốc độ 3000 vòng/phút, thời gian 20 phút Gạn lấy phần dịch Đo quang hai bước sóng 247 nm 257 nm Tính hiệu số độ hấp thụ so sánh với chuẩn Dung dịch chuẩn: Cân xác khoảng 25 mg SIM chuẩn, cho vào bình định mức 25 ml Dùng methanol để hoà tan SIM hoàn toàn Siêu âm phút Thêm methanol tới vạch, lắc Lấy xác ml dung dịch pha loãng thành 50 ml với môi trường hoà tan Đo ®é hÊp thơ cđa dung dÞch thư, dung dÞch chn bước sóng 247 nm 257nm cốc đo dày 1cm, mẫu trắng môi trường hoà tan - Kết quả: Dựa vào độ hấp thụ Simvastatin dung dịch thử dung dịch chuẩn, lượng cân chuẩn, hàm lượng chuẩn, độ pha loãng dung dịch thử chuẩn tính lượng Simvastatin hoà tan theo công thức Phần trăm SIM đãgiải phóng tính theo công thức: % gp = ∆ At Cc 900 100 ∆ Ac ms Trong ®ã: ∆A t = At247- At257 = hiệu số độ hấp thụ dung dịch thư ∆Ac= Ac247- Ac257 = hiƯu sè ®é hÊp thơ dung dịch chuẩn C c : nồng độ dung dịch chuẩn (mg/ml) m s : lượng SIM có viên theo lý thuyết (=20mg) 2.5 Định lượng: 2.5.1 Thuốc thử: Theo Dược điển Việt nam III (TT) dùng cho HPLC - Acetonitril (TT) - Natridihydro phosphat (TT) - Acid Acetic (TT) - Natri Acetat (TT) 2.5.2 §iỊu kiƯn sắc kí: - Cột C18 (4,6 mm ì 25 cm; µm) - Detector: UV - 238 nm - Pha ®éng: §Ưm natridihydro phosphat 0,025M; pH 4,5 – Acetonitril (35 65) - Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút - Nhiệt ®é cét: 45°C - ThĨ tÝch tiªm mÉu: 10 àl - Dung môi pha mẫu: 20% đệm acetat 0,05M; pH 4,0 80% acetonitril 2.5.2 Cách thử: Dung dịch chuẩn: cân xác khoảng 20 mg simvastatin chuẩn vào bình định mức 25 ml Thêm khoảng 20 ml dung môi pha mẫu để hoà tan simvastatin Siêu âm 15 phút để nguội đến nhiệt độ phòng Thêm dung môi pha mẫu tới vạch Lắc Lấy xác 1ml dung dịch này, pha vào bình định mức 10 ml b»ng chÝnh dung m«i pha mÉu Pha mÉu thư: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên, nghiền thành bột mịn Cân xác lượng bột tương ứng với khối lượng trung bình viên, cho vào bình định mức 25 ml Thêm khoảng 20 ml dung môi pha mẫu, lắc Siêu âm 15 phút để nguội đến nhiệt độ phòng Thêm dung môi pha mẫu tới vạch, lắc Đem li tâm với tốc độ 3000 vòng/phút, thời gian 20 phút Lấy xác ml phần dịch trong, pha vào bình định mức 10 ml dung môi pha mẫu Hàm lượng (%) simvastatin có viên tính theo công thức: mtbviên 100 S C % SIM = t c 10 25 m Sc c©n thư 20 Trong ®ã: Sc : diƯn tÝch pic cđa mÉu chn St : diƯn tÝch pic cđa mÉu thư Cc : nång ®é cđa mÉu chn (mg/ml) m TB viªn : khèi lượng trung bình viên (mg) m Cân thử : khối lượng bột đãcân mẫu thử (mg) Đóng gói - ghi nhãn - bảo quản Đóng gói: Chế phẩm đóng vào vỉ 10 viên, hộp vỉ Nhãn: Bảo quản: nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng Hạn dùng : Rõ ràng, quy chế tháng H ni, ngày tháng năm 2006 ... viên simvastatin 20mg 2.3.5 Thiết kế tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nén simvastatin 20mg 2.3.6 Đánh giá độ ổn định viên simvastatin 20mg 36 Phần Kết nghiên cứu bàn luận 37 3.1 Kết nghiên cứu. .. 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Sơ lựa chọn tá dược có tác dụng ổn định simvastatin 2.3.2 Bào chế viên nén simvastatin 20mg 26 26 28 2.3.3 Bao màng bảo vệ viên nén simvastatin 20mg 2.3.4 Đánh... thức viên nén simvastatin 20mg 3.1.2.1 Thiết kế thí nghiệm 3.1.2.2 Tối ưu hóa cơng thức 3.1.3 Bao màng bảo vệ viên nén simvastatin 20mg 3.1.4 Sơ nghiên cứu độ ổn định viên simvastatin 20mg 37 37