Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg

Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg

p BỘYTỂ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI «X« «ỉ* «ỉ# rj% rf% #Y» rj% rj% rj% rj% #J% r j ^ #Ị% rj% rj» rj% rj% rj% TRẦN THỊ NGA NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN SIMVASTATIN 20 MG Q lg Ấ iề i kiiổnạ. ílẫtL QÍjổì thựe. h iện Q^ltờì (ỊỈtnt th ự e h iện : TS. Nguyễn Đăng Hoà DS. Đmh Thị Hải Bình : Bộ môn Bào chê Trường ĐH Dược Hà Nội : Từ 1/ 2006 - 5/ 2006 m \ ■ HÀ NỘI, 05/2006 A m Ẩ L ò i e ẩ m O i l tfứ<‘ /tMy em xi/u rtfửĩe ế à y ỈỎ lũHỹ ểiM Ổ'H ếđ íi áắc <ãa m ê / nỹf/ừỉ hoe Itũ /ứ i lỉtắ y ỹíắũ^ ễỉSfí tA T ^ ^ i/ỵ ế n % ă n ^ - lítf íy đ ã r ũ ỉ ếẳũ tă u i ì n ể t eỉtũ em lừ <ár/t fĩfi< /à i ũ ê u , kiừĩìt ỹ d ẫn cÂũ mri ầ ũ H ỹ U íế ỉ (ị^ud lũn/t íà/yyt l/trử- ìt ỹ / dê^í, d ư a 't.u m V ‘ ẩ ln ỉiíửĩì t^ e ũ rt^ rtÂư da/tỷ 0nt { ‘ắ€Ỉí n iM đê em hũà/ìt ỉhm i đưưc ềhũ ắ ium i củ a n ãìvli . ^.nt X¿H e ỉtđ it /Âm t h rủ m đ ít ik ầt^! íẳỀê hũà/H ÌÂà/ìt ả ỉt ũ ẩ ỉíiđ n y em e m tỹ ảh ê ìệ ỹ /  ê / ihê it ỹ ả ê ẩ m ỉ cm tỹ ỉa€ c ã a /Âắt^ ỹiắ ũ^ ễFSfSP, &SP. JV^^€i/ỵền '^ ằ n Œ on^. đ ã ^ íi i^ỉ en t ìệ jf iền f à i ù êii c ó Í<‘ r/t<i /i/tũ d Itimty c ể t ỉ í‘/ưi em n t êl ếê' ẩ í n k kư ế rt^ c ủ a ẩ ê ỉ à i -nà đi ề n /ih êr t^ /cén i ^th m t f^fíO/H ft m tÿ /à l ỉí ầ t ^ í r i ê n ừ m đ í ề r i / d ê n f u f î/ it Ỉ ổ f e ỉt € ừ ứ c ủ ( ‘h ú f ỉ ỹ € ^ 1 ế u ũ ĩ {Ị ịu ấ h ì n h là m f / t r ù ‘ rt^Jtrmn. j\T ỹr€ổ l / ử ể a em m u ế n ìt  ắ e ẩmt ỉ/ímtỹ' ềểưìú ỉuS r t c ủ a m ì/ìt ỉà cỉd & ¿ n / i 9 Ï U ^ ủ i ^ ì n / i - ìt^ưừ l đ ã €Ỉí/rt^ €Wi Ỉ  ư e ỉ ù ê y t đ ê ừ ù ^ r i ế t rtẢữrt^ Ỉ áìtỹ qua. rầm ưit (ũ ỉ ì i ỉ ềĩ l. jVïtM 'U đ đỹ, em € mt^ xln đưưe ỹử ỉ Ỉ ổi cẩ n t ứH ỉ ố i t â ^ e ẩ eắ c I hầy e ê ^iáũy <‘ắ c /ìỹ f J t / f iâ ï id m t ể ê m ê n ỉ ^ à ũ <‘¡1 € - n ổ i <m í /  ( ứ ‘ ỉd ề m đ ê / à í n ũ i t ỉ ê n ỹ n à ỉíOitỹ <ầ //UửPìtỹ n ũ í cỉtyỊiìtỹ c m tỹ €ắe tó ckứcỵ đũà^t t ííê đ ã ỉa ũ đ iề ỉi ỉà m t ỈÍŨC ỉạ ^ t {‘Âũ em Itm t/J .U tê/ rtam qna. Q ßiim r ìm y ^ HỈỉ/ỉềrty^ /iỉtSyệy^ íà ÍẨ ìỉÂđĩỵ ừ ìi xi/H đf€ư€ cẳnt đ'H cue ếun củu fêr\ đ ăc ểiM ià cắc ểfẮ/H ỉàm tíỉ/f€e đ ểũ m ền 3iàũ {‘/tế, ỉ ĩ o i đ ã h er Âũi đưổc í đ ĩ n /tiề ỉi ẩ í ề ỉ i ỉ ừ eảe ếo/n. jV ^ íừ ĩ {‘ắ c ểo/H m à ff ữrtỹ ìfỹ m j ỉà/yyt tÂf€e ìtỹ ũ iê ^ í của ữ/t rUtỹ ỉa Iriỹ r ă ĩ 'nả ếmỉỹ- eãrt^ l/d e u ìỉÁ ữrt^ ừ ế ỵt ^ cười. jVoíy rt^à/ỵ J 9 l/ tá r tỹ 5 n ãm 2(J0G ÕÂl ưi^a. CHÚ G IẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT BHT Butyl hvdroxy toluen CT Công thức HH Hỗn hợp HMG - CoA 3 - hydroxy- 3 - methyl glutaryl coezymA HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao LDL Lipoprotein tỉ trọng thấp LGVV Lực gây vỡ viên LHCT Lão hoá cấp tốc NaC Natri croscarmellose NLS Natri lauryl sulfat PVP Polyvinyl pvrolidon SIM Simvastatin SSG Sodium starch glycolat T'm Thời gian bán thải TDSR Tá dược siêu rã ƯSP The United States Pharmacopeia MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN Đ Ể 1 PHẦNl: TỔNG QUAN 2 1.1. Giới thiệu chung về các statin 2 1.2. Simvastatin 2 1.2.1. Công thức 2 1.2.2. Nguồn gốc, tính chất 3 1.2.3. Tác dụng và cơ chế tác dụng 4 1.2.4. Dược động học 5 1.2.5. Chỉ định, liều dùng, cách dùng 6 1.2.6. Tác dụng không mong muốn 6 1.2.7. Chống chỉ định 6 1.2.8. Tương tác thuốc 6 1.2.9. Một số chế phẩm kết hợp có simvastatin 7 1.2.10. Một số nghiên cứu về simvastatin 7 1.3. Một số yếu tô ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất trong viên nén 7 1.3.1. Dung môi phân 8 1.3.2. Sự phân huỷ oxy hoá 9 1.4. Một sô yếu tô ảnh hưởng đến khả năng giải phóng của dược chất từ viên nén 13 1.4.1. Các vếu tố thuộc về công thức 13 1.4.2. Các vếu tố thuộc về phương pháp, quv trình bào chế viên 14 PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 16 2.1. Nguyên liệu, phương tiện và phương pháp nghiên cứu 16 2.1.1. Nguvên liệu và phương tiện nghiên cứu 16 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 17 2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 21 2.2.1. Đường chuẩn của dung dịch simvastatin trong hai môi trường hoà tan khác nhau 21 2.2.2. Kết quả thăm dò tác động của một số tá dược đến độ ổn định của simvastatin 23 2.2.3. Kết quả thăm dò tác động của một số tá dược đến khả năng giải phóng simvastatin từ viên nén nghiên cứu 25 2.2.4. Thiết kế và tối ưu hoá công thức bào chế 31 2.2.5. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên nén simvastatin 20 mg 38 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ X UÂT 40 3.1. Kết lu ận 40 3.2. Đề xuất 40 ĐẶT VẤN ĐỂ Hội chứng tăng lipid máu nằm trong mô hình bệnh tật của các nước phát triển nhưng đã có ở nước ta với tỉ lệ ngày càng cao. Hội chứng tăng lipid máu cũng là biểu hiện của nhiều bệnh như đái tháo đường, hội chứng thận hư, xơ gan tắc mật Và đặc biệt, tăng lipid máu được xác định là yếu tố nguv cơ lớn nhất của bệnh xơ vữa động mạch, với hậu quả trực tiếp là nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, tắc động mạch chi dưới, hẹp động mạch thận Các thuốc hạ lipid máu liên tục được phát hiện, đưa vào lâm sàng và là một trong những loại thuốc được kê đơn nhiều nhất trên thế giới. Do hiệu quả và sự dung nạp thuốc tốt mà các statin thường là chỉ định đầu tiên của bác sĩ trong liệu pháp điều trị cholesterol máu cao. Kể từ cuối những năm 1980, các statin đã thể hiện vai trò to lớn trong việc chăm sóc sức khoẻ. Năm 2004, các statin đều thuộc vào tốp 200 thuốc bán chạy nhất trên thế giới với doanh thu lên đến 25 tỉ đô la. Hai biệt dược đứng đầu là Lipitor (atorvastatin) và Zocor (simvastatin) [16], Giá của các statin luôn cao trong khi người bệnh lại phải điều trị lâu dài. Nhu cầu về nhóm thuốc nàv hiện nay rất lớn. Để góp phần phát triển sản xuất thuốc trong nước, vừa đảm bảo chất lượng, vừa làm hạ giá thành, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg’\ Việc hoàn thành đề tài không dễ bởi simvastatin là một dược chất không ổn định và rất ít tan. Do đó, mục tiêu của đề tài là bước đầu xây dựng được công thức bào chế viên nén simvastatin 20 mg đảm bảo độ ổn định và khả năng giải phóng dược chất. Để đạt được mục tiêu trên, đề tài đã thực hiện ba nội dung nghiên cứu sau: 1. Lựa chọn các tá dược và trình tự bào chế viên nén simvastatin 20 mg. 2. Thiết kế và tối ưu hoá công thức bào chế viên nén simvastatin 20 mg. 3. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên nén đã bào chế. PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1. SIMVASTATIN 1.1.1. Giới thiệu chung về các statin Năm 1976, nhà nghiên cứu người Nhật Akira Endo sau hai năm thử nghiệm 6000 chất tách từ nấm, đã phát hiện ra chất ký hiệu là ML-236B có tác dụng hạ cholesterol ở chuột. Chất này được chiết xuất từ môi trường nuôi cấy Pénicillium citrinum, còn gọi là mevastatin nhưng không dùng được do tác dụng phụ gây khối u, huỷ hoại cơ và tử vong ỏ chó thí nghiệm. Sau đó, một loạt các chất tương tự chất này được phát hiện với tên gọi là các statin [15], Hiện tại ỏ Mỹ có 6 statin được sử dụng trên lâm sàng với năm được chấp nhận là: lovastatin (1987), simvastatin (1991), pravastatin (1991), fluvastatin (1993), atorvastatin (1996), rosuvastatin (2004). Ngoài ra, còn có 2 statin khác là pitavastatin (được chấp nhận sử dụng ở Nhật năm 2003) và cerivastatin (bị rút khỏi thị trường năm 2001 do tác dụng phụ) [15], [16]. Statin được phân thành các loại: chiết xuất từ nấm men (lovastatin), bán tổng hợp (simvastatin, pravastatin) và tổng hợp (fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, rosuvastatin, pitavastatin) [4], [16]. Cũng có thể phân loại dựa vào tính thân dầu h oặc thân nước của thuốc. Theo đó, atorvastatin, lovastatin và simvastatin là các chất thân dầu còn pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin được coi là các chất thân nước hơn do có nhóm hydroxy phân cực và nhóm methan Sulfonamid. Riêng lovastatin và simvastatin là tiền thuốc còn các statin khác đều ở dạng có hoạt tính. Cấu trúc hoá học khác nhau dẫn đến sự khác nhau về tác dụng của các statin [15], [16]. 1.1.2. Công thức Simvastatin (SIM) còn có các tên khác là: simvastatina, simvastatinum, synvinolin, velastatin [28]; công thức phân tử: C25H38O5; khối lượng phân tử: 418,6 và công thức cấu tạo như sau [23]: HsC Tên khoa học: 2,2- Dimethyl butanoic acid (IS, 3R, 7S, 8S, 8aR)- l,2,3J,8,8a- hexahydro- 3,7- dimethyl -8- {2- [(2R,4R)- tetrahydro -4- hvdroxy -6- 0X0 -2H- pvran- 2yl] ethyl} -1- naphtalenyl ester. 1.1.3. Nguồn gốc, tính chất - SIM được bán tổng hợp từ lovastatin nhờ quá trình lên men Aspergillus terreus. Cấu trúc của SIM tương tự lovastatin, chỉ khác ở nhóm methyl thêm vào gốc butvrvl của dây nối ester. Sự thav đổi nàv làm tăng hoạt tính ức chế HMG- CoA reductase của SIM so với lovastatin, tuy nhiên, nó cũng làm tăng tính thân dầu của SIM: logP octanol/nước ờ 25°c của SIM là 115, của lovastatin là 50 [21]. - SIM tồn tại ở dạng bột trắng hoặc gần trắng, không hút ẩm, nhiệt độ nóng chảy: 135 - 138°c [21], [23], - Dạng bột kết tinh của SIM thực tế không tan trong nước (độ tan là 0,0014 mg/ml ở 23°C), dễ tan trong cloroform, methanol, ethanol [22], [23]. Độ tan trong nước rất thấp đòi hỏi phải áp dụng nhiều biện pháp trong thiết kế công thức để đảm bảo tốc độ giải phóng của SIM từ dạng bào chế. - SIM có góc quay cực: [oc]d^^ = +292° (C = 0,5%/ acetonitril), có khả năng hấp thụ ư v với 3 bước sóng cực đại là 231, 238, 247 nm [23], - Trong công thức phân tử có nhóm chức ester và vòng lacton nên SIM dễ bị thuỷ phân. Tuy nhiên, ở pH từ 4 - 6, SIM ít bị thuv phân nhất [10], [24}, [25]. - Trong cấu trúc của SIM có liên kết dien ở nhân napthenyl là vị trí dễ bị oxv hoá bởi gốc tự do. Thêm vào đó, nhóm -OH trong vòng lacton cũng dễ bị oxv hoá thành dạng 0X0 làm mất hoạt tính của SIM [14], [25]. Dược điển châu Âu (2002) quy định bảo quản nguyên liệu SIM trong bình kín với khí nitơ, tránh ánh sáng [9]. Từ đây có thể thấy giải quyết vấn đề chống oxy hoá dược chất là một yêu cầu trong việc xây dựng công thức bào chế viên nén SIM. - SIM trong viên nén có thể được định lượng bằng phương pháp HPLC hoặc quang phổ đạo hàm bậc hai [10], [31], [36]. 1.1.4. Tác dụng và cơ chê tác dụng ■ T á c dụng SIM có tác dụng làm giảm nồng độ LDL - cholesterol, apolipoprotein B, triglycerid huyết tương, làm tăng vừa phải HDL - cholesterol. Hiệu lực của SIM cao gấp 2 lần lovastatin nhưng yếu hơn atorvastatin [3], [5]. Nghiên cứu 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Studv) dùng SIM 20 - 40 mg/ngày cho 4444 người bệnh tăng cholesterol máu và đau thắt ngực hoặc bị nhồi máu cơ tim trước đó, cho kết quả: giảm được tổng số tử vong toàn bộ (30%), tử vong bệnh mạch vành (42%), tử vong do nhồi máu cơ tim (37%) so với nhóm dùng thuốc placebo trong thời gian theo dõi trung bình 5,4 năm [5]. Thử nghiệm HPS (Heart Protection Study) kéo dài hơn 6 năm trên 20536 người tại Anh, uống SIM với liều 40 mg/ngày, placebo hoặc vitamin chống oxy hoá hàng ngày. Kết quả cho thấy, điều trị bằng SIM để hạ cholesterol làm giảm được cơn tim và đột quỵ ít nhất là 1/3 và giảm nhu cầu phải phẫu thuật mạch vành [3], [5]. ■ Cơ chế tác dụng SIM là một tiền thuốc. Trong cơ thể, nhờ enzym carboxyesterase ở gan và ruột, SIM chuvển đổi thuận nghịch thành dạng p - hydroxy acid có hoạt tính. Với pH của gan và máu, dạng acid không thể chuyển đổi lại thành dạng lacton làm mất tác dụng dược lý được [25]. Dạng acid của SIM cũng như các statin khác có cùng cơ chế tác dụng như sau: Trong giai đoạn đầu tiên của quá trình tổng hợp cholesterol nội sinh, có sự biến đổi 3 - hydroxv- 3 - methyl glutarvl coezym A (HMG - CoA) thành mevalonat - tiền chất của cholesterol [3], CHs CH3 HO— -''''^C O O " HMG- CoA reductase |-''^ ^ C 0 0 k /O H k^O H SCoA (Mevalonat) R (HMG- CoA) Vì có cấu trúc và nhóm chức giống nhau nên xảy ra sự cạnh tranh thuận nghịch giữa statin và HMG - CoA khi kết hợp với HMG - CoA reductase. Do đó, các statin còn được gọi là các chất ức chế HMG - CoA reductase. Yếu tố quyết định tác dụng của các statin là do ái lực của chúng với enzym này gấp gần 3 lần HMG - CoA tự nhiên [15], [16]. Các statin ức chế tổng hợp cholesterol ngoại vi, làm giảm lượng cholesterol tới gan, làm tăng hoạt tính receptor của lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL), dẫn đến tăng thải LDL. Nhóm này làm giảm từ 20 - 45% LDL tuỳ theo liều, ở liều bình thường, HMG - CoA reductase không bị ức chế hoàn toàn nên vẫn có đủ mevalonat cho nhiều quá trình chuyển hoá [3]. Ngoài ra, SIM còn có tác dụng; làm thoái lui, ổn định mảng xơ vữa, bảo vệ chức năng nội mạc, chống viêm (đặc biệt là viêm đa khớp dạng thấp), chống stress, chống huvết khối, kìm hãm tiêu xương và kích thích tạo xương mới, làm giảm nguv cơ thoái hoá hoàng điểm [4], [5], [8], [12], 1.1.5. Dược động học - Do tính thân dầu cao nên SIM qua được hàng rào máu não. - Là một tiền thuốc, SIM có sinh khả dụng thấp (< 5%). - SIM được hấp thu tương đối nhanh (85%), chủ yếu ở ruột, rất ít ở dạ dày, không bị ảnh hưởng bởi thức ãn, đạt nồng độ đỉnh trong huvết tương trong vòng 1 - 3 h. Cũng do khả năng hấp thu tốt hơn dạng acid mà dạng lacton được sử dụng nhiều. - Liều lượng SIM khác nhau dẫn tới sự phân bố thuốc ở gan và mô ngoại vi khác nhau. SIM liên kết với protein huyết tương cao (95%), Ti/2 huyết tương là 1,9 - 3,0 h. - SIM chuyển hoá lần đầu ở gan đáng kể (50 - 60%), qua CYP3A4. - SIM thải trừ chủ yếu ở dạng chuyển hoá. Chất chuyển hoá có Ti/2 lớn hơn chất ban đầu. 85% SIM thải qua phân theo đường mật, 10 - 15% theo đường niệu (dạng không hoạt tính) [3], [15], [16], [30], [...]... 2.1.2.2 Phương pháp bào chế viên nén simvastatin Công thức ban đầu của viên nén simvastatin 20 mg (tính cho 100 viên) : Simvastatin 2,0 g PVP 0,5 g Avicel 2,5 g Magnesi stearat 0,15 g Tá dược ổn định dược chất: nghiên cứu để lựa chọn Tá dược siêu rã (một nửa rã trong, một nửa rã ngoài); nghiên cứu để lựa chọn Lactose monohydrat vừa đủ 18,5 g (để có khối lượng trung bình viên là 185 mg) Ethanol tuyệt đối,... trung bình viên là 185 mg) Ethanol tuyệt đối, nước cất vừa đủ Viên nén simvastatin được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt theo sơ đồ: - LGVV: 5-7 kP Hình 1: Sơ đồ các giai đoạn bào chê viên nén simvastatin 20 mg 2.1.23 Phương pháp đánh giá một số tiêu chuẩn chất lượng của viên nén sỉmvastatin a) Phương pháp thử độ hoà tan simvastatin từ viên nén Tiến hành theo ƯSP 28 trên hệ thống thử độ hoà tan Vankel-Varian... TDSR đến độ ổn định của SIM, chúng tôi chọn SSG đưa vào thành phần viên trong thiết kế và tối ưu hoá công thức viên nén SIM 2.2.4 Thiết kế và tối ưu hoá công thức bào chế viên nén simvastatin 20 mg 2.2.4.I Thiết k ế thí nghiêm ♦ Lựa chọn biến phụ thuộc t* Mục đích nghiên cứu là bào chế được viên nén SIM ổn định về hàm lượng và có khả năng giải phóng dược chất tốt Vì thế, hai biến phụ thuộc được lựa chọn... mẫu nghiên cứu chỉ được dập viên có một lần 2.2.3 Kết quả thăm dò tác động của một sô tá dược đến khả năng giải phóng simvastatin từ viên nén nghiên cứu Tiến hành theo phương pháp đã chỉ ra ở mục 2.1.2.3.a để đánh giá tốc độ giải phóng của SIM từ một số mẫu viên nén Sử dụng môi trường hoà tan chứa 0,5% NLS đúng theo quy định của USP 28 Các mẫu viên bào chế theo CT 1 và CT 2 (bảng 4) được so với các viên. .. thời với SIM [5] 1.1.10 Một sô chê phẩm kết hợp có simvastatin - Vytorin (ezetimible/ simvastatin) của Merck / Schering- Plough với dạng phân liều (mg/ mg) là 10/10, 10 /20, 10/40, 10/80 Liều trung bình có hiệu quả bằng liều lớn nhất của Lipitor (atorvastatin) [19], [20] - Viên nén 200 mg fenofibrat dạng vi nang + 20 mg simvastatin: làm giảm 35,5% cholesterol toàn phần, 42,1% LDL - cholesterol, 59,6% triglycerid,... quản, viên ngả màu vàng do acid ascorbic có trong viên đã bị oxy hoá Mặt khác, SIM cũng là dược chất không ổn định về hoá học Như vậy, viên nén SIM cần phải được bao màng bảo vệ Nhưng hai mẫu viên nghiên cứu chưa có màng bao mà tốc độ giải phóng đã giảm rất nhanh chỉ sau thời gian 2 tháng LHCT Do đó, để đảm bảo khả năng giải phóng dược chất, cần đưa thêm tá dược siêu rã (TDSR) vào viên nén nghiên cứu. .. và natri starch glycolat (SSG), dùng với khối lượng 8 mg /viên, một nửa rã trong và một nửa rã ngoài Dập viên theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.2 với các thành phần của viên như ở bảng 7: Bảng 7 Công thức bào chế của viên nén simvastatin có và không có TDSR Khối lượng tương ứng với 100 viên (g) Thành phần CTl CT4 CT5 (không có TDSR) (có NaC) (có SSG) Simvastatin 2,0 2,0 2,0 Avicel PH 101 2,5 2,5 2,5 PVP... bệnh nhân tăng lipid máu hỗn hợp [18] - Dạng giải phóng kéo dài niacin/ simvastatin đang trong giai đoạn thử nghiệm Sự kết hợp này cho mức LDL - cholesterol thấp và làm giảm những bất lợi trên tim [4], 1.1.11 Một sô nghiên cứu về simvastatin Dạng bào chế của SIM chưa nhiều, viên nén vẫn chiếm ưu thế Ambike và cộng sự đã nghiên cứu chế tạo hệ phân tán rắn của SIM bằng kỹ thuật phun sấy rồi đánh giá khả... hợp 1.3.2 Các yếu tỏ thuộc về phương pháp, quy trình bào chê viên nén Viên dập thẳng thường dễ rã và rã nhanh hơn so với viên được làm từ phương pháp tạo hạt Phương pháp tạo hạt ảnh hưởng đến khả năng liên kết và độ rã của viên qua các thông số: kích thước hạt, độ trơn chảy của hạt [1], Cần kiểm soát các thông số kỹ thuật trong quy trình bào chế viên nén ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất [1],... phóng SIM từ viên nén nghiên cứu nên cũng được chọn là một biến định lượng Các biến độc lập và mức biến đổi của chúng được ghi ở bảng 10 Bảng 10 Các biến độc lập và mức biến đổi (lượng tính cho 1 viên) Biến độc lập Ký hiệu Mức dưới Mức trên Acid ascorbic (mg) XI 3 1 Acid citric (mg) X2 1,5 3,5 Chất chống oxy hoá thứ ba X3 SSG (mg) X4 Nhận giá trị là BHT (0,25 mg) hoặc a- tocoferol (0,25 mg) 0 6 . tự bào chế viên nén simvastatin 20 mg. 2. Thiết kế và tối ưu hoá công thức bào chế viên nén simvastatin 20 mg. 3. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên nén đã bào chế. PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1. SIMVASTATIN 1.1.1 phân liều (mg/ mg) là 10/10, 10 /20, 10/40, 10/80. Liều trung bình có hiệu quả bằng liều lớn nhất của Lipitor (atorvastatin) [19], [20] . - Viên nén 200 mg fenofibrat dạng vi nang + 20 mg simvastatin: . rj% TRẦN THỊ NGA NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN SIMVASTATIN 20 MG Q lg Ấ iề i kiiổnạ. ílẫtL QÍjổì thựe. h iện Q^ltờì (ỊỈtnt th ự e h iện : TS. Nguyễn Đăng Hoà DS. Đmh Thị Hải Bình : Bộ môn Bào chê Trường