Nghiên cứu bào chế viên nén loratadin rã nhanh

ĐẶT VẤN ĐỀKhó nuốt là bệnh phổ biến trong tất cả các nhóm tuổi, đặc biệt là ở người cao tuổi và nhi khoa. Viên rã nhanh tạo thành một dạng bào chế tiên tiến khắc phục những vấn đề về nuốt và đạt được sinh khả dụng cao. Viên nén rã nhanh là một dạng thuốc rắn phân liều, có thể rã nhanh trong miệng (thường trong vòng vài giây) mà không cần uống nước, với các ưu điểm như tăng sinh khả dụng của thuốc đồng thời gia tăng sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, thích hợp với khách du lịch và những người bận rộn khi thiếu hay quên đem nước…Hiện nay, viên nén rã nhanh chưa phổ biến trên thị trường, thu hút sự quan tâm của các công ty dược phẩm. Hơn nữa, Việt Nam là một nước nhiệt đới, do đó các bệnh như dị ứng, mày đay, dị ứng với thời tiết, thức ăn, môi trường…là khá phổ biến. Loratadin, một thuốc thuộc nhóm kháng histamin thế hệ thứ hai có tác dụng kéo dài (hơn 24 giờ), không gây buồn ngủ và có tác dụng phụ thấp trên thần kinh trung ương đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh dị ứng trên. Ở nước ngoài đã sản xuất và lưu hành một sốloại viên rã nhanh, trong đó có viên rã nhanh Claritin RediTabs (loratadin 10 mg). Tuy nhiên, ở Việt Nam vẫn chưa cơ sở nào nghiên cứu và sản xuất dạng viên nén rã nhanh có chứa loratadin.Nhằm thực hiện mục đích nghiên cứu và bào chế dạng thuốc mới, dạng viên nén rã nhanh đạt yêu cầu, phục vụ cho việc sản xuất thuốc trong nước, thay thế thuốc nhập khẩu. Đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén loratadin rã nhanh” với mục tiêu chính: thiết kế công thức và quy trình bào chế viên nén rã nhanh với hoạt chất loratadin 10 mg. Có mục tiêu cụ thể: Xây dựng công thức bào chế viên nén loratadin 10mg rã nhanh trong vòng 15 giây.

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN BÁCH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN LORATADIN RÃ NHANH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 05/2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN BÁCH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN LORATADIN RÃ NHANH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 05/2015 LỜI CÁM ƠN Sau thời gian nỗ lực nghiên cứu thực hiện đề tài, thời điểm hoàn thành khóa luận cũng là lúc tôi xin phép được bày tỏ lòng cảm ơn chân thành của mình đến những người đã hướng dẫn, dìu dắt và giúp đỡ để tôi có thể hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp của mình. Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành nhất tới cô giáo TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên, và thầy giáo TS. Nguyễn Phúc Nghĩa giảng viên Bộ môn Công Nghiệp Dược, Trường đại học Dược Hà Nội, người thầy, người cô kính yêu đã ân cần chỉ bảo dạy dỗ tôi trong cả quá trình học tập, cho tôi những lời nhận xét quý báu để tôi hoàn thành tốt khóa luận của mình. Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô giáo, anh chị trong Bộ môn Công Nghiệp Dược đã trang bị cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo, các Bộ môn và các thầy cô giáo đã dạy tôi trong suốt thời gian học dưới mái trường, những bài học của thầy cô là nền tảng cho tôi trong công việc và cuộc sống sau này. Cuối cùng, xin dành những lời yêu thương nhất bày tỏ lòng biết ơn tới bạn bè, cha mẹ và những người thân yêu trong gia đình đã luôn yêu thương, giúp đỡ và động viên tôi. Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2015 Sinh viên Nguyễn Xuân Bách MỤC LỤC CHƯƠNG I. TỔNG QUAN LORATADIN 2 1.1. TỔNG QUAN VỀ VIÊN RÃ NHANH 2 1.1.1. Các khái niệm và tên gọi 2 1.1.2. Ưu nhược điểm của viên giải phóng nhanh 2 1.1.3. Kỹ thuật bào chế 3 1.1.4. Tá dược trong viên nén rã nhanh 7 1.2. TỔNG QUAN VỀ LORATADIN 10 1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LORATADIN 13 CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 16 2.1.1. Nguyên liệu 16 2.1.2. Thiết bị 16 2.1.3. Phần mềm thiết kế công thức và tối ưu hóa 17 2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 17 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén loratadin rã nhanh 18 2.3.2. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén 18 2.3.3. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức 21 2.3.4. Phương pháp đánh giá đo độ đúng - độ đặc hiệu - đường chuẩn trong định lượng mẫu loratadin 21 3.2. BÀO CHẾ VIÊN VÀ KIỂM NGHIỆM 27 3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của loại, tỷ lệ, cách phối hợp tá dược siêu rã 29 3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược dập thẳng 32 3.2.3. Khảo sát ảnh hưởng của lượng tá dược dập thẳng 34 3.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn 35 3.2.5. Khảo sát ảnh hưởng lực gây vỡ viên 36 3.2.6. Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức viên nén loratadin rã nhanh 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT CCS : Croscarmellose CRP : Crospovidon CT : Công thức DC : Dược chất DĐVN : Dược điển Việt Nam GPDC : Giải phóng dược chất HPC : Hydroxy propyl cellulose PVP : Polyvinyl pyrolidon TDSR : Tá dược siêu rã TCNSX : Tiêu chuẩn nhà sản xuất SD : Spray drying USP : Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1. Danh sách nguyên liệu và hóa chất 16 Bảng 2.2. Thiết bị nghiên cứu 17 Bảng 3.1. Kết quả độ đặc hiệu 23 Bảng 3.2. Nồng độ dung dịch loratadin và mật độ quang D tương ứng 24 Bảng 3.3. Nồng độ dung dịch dược chất trước và sau thêm chuẩn 25 Bảng 3.4. Nồng độ dung dịch loratadin và mật độ quang D tương ứng 25 Bảng 3.5. Độ đúng của phương pháp định lượng UV 26 Bảng 3.6. Thành phần của công thức trong thăm dò tá dược siêu rã 28 Bảng 3.7. Thời gian rã từ các mẫu viên với thành phần và tỷ lệ TDSR khác nhau (đơn vị giây) 29 Bảng 3.8. Độ hòa tan từ các mẫu viên với thành phần và tỷ lệ TDSR khác nhau (đơn vị %) 30 Bảng 3.9. Thời gian rã và độ hòa tan từ các mẫu viên với sự phối hợp TDSR khác nhau 31 Bảng 3.10. Thời gian rã và độ hòa tan từ các mẫu viên với thành phần tá dược dập thẳng khác nhau 33 Bảng 3.11. Thời gian rã và độ hòa tan từ các mẫu viên với lượng tá dược dập thẳng khác nhau 34 Bảng 3.12. Thời gian rã và độ hòa tan từ các mẫu viên với thành phần và tỷ lệ tá dược trơn khác nhau 35 Bảng 3.13. Thời gian rã và độ hòa tan từ các mẫu viên với độ cứng khác nhau 37 Bảng 3.14. Các mức của biến đầu vào 38 Bảng 3.15. Bảng thiết kế thí nghiệm 39 Bảng 3.16. Tỷ lệ % loratadin giải phóng ở phút thứ 6 và thời gian rã của các mẫu viên 40 Bảng 3.17. Bảng công thức tối ưu 42 Bảng 3.18. Thông số kiểm tra kiểm soát 43 Bảng 3.19. Tiêu chuẩn cho viên nén loratadin rã nhanh 45 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1. Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén 4 Hình 1.2. Công thức loratadin 10 Hình 3.1. Mối tương quan giữa mật độ quang D và nồng độ dung dịch loratadin 24 Hình 3.2. Sơ đồ sự tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ dung dịch 25 Hình 3.3. Độ hòa tan từ các mẫu viên với tỷ lệ TDSR khác nhau 32 Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với loại tá dược dập thẳng khác nhau 33 Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với lượng tá dược dập thẳng khác nhau 34 Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với thành phần và tỷ lệ tá dược trơn khác nhau 36 Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với độ cứng khác nhau 37 Hình 3.8. Ảnh hưởng của khối lượng croscarmellose và khối lượng Avicel đến khả năng giải phóng loratadin 41 Hình 3.9. Ảnh hưởng của khối lượng croscarmellose và khối lượng crospovidon đến khả năng giải phóng loratadin 41 Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của công thức tối ưu 44 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Khó nuốt là bệnh phổ biến trong tất cả các nhóm tuổi, đặc biệt là ở người cao tuổi và nhi khoa. Viên rã nhanh tạo thành một dạng bào chế tiên tiến khắc phục những vấn đề về nuốt và đạt được sinh khả dụng cao. Viên nén rã nhanh là một dạng thuốc rắn phân liều, có thể rã nhanh trong miệng (thường trong vòng vài giây) mà không cần uống nước, với các ưu điểm như tăng sinh khả dụng của thuốc đồng thời gia tăng sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, thích hợp với khách du lịch và những người bận rộn khi thiếu hay quên đem nước…Hiện nay, viên nén rã nhanh chưa phổ biến trên thị trường, thu hút sự quan tâm của các công ty dược phẩm. Hơn nữa, Việt Nam là một nước nhiệt đới, do đó các bệnh như dị ứng, mày đay, dị ứng với thời tiết, thức ăn, môi trường…là khá phổ biến. Loratadin, một thuốc thuộc nhóm kháng histamin thế hệ thứ hai có tác dụng kéo dài (hơn 24 giờ), không gây buồn ngủ và có tác dụng phụ thấp trên thần kinh trung ương đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh dị ứng trên. Ở nước ngoài đã sản xuất và lưu hành một số loại viên rã nhanh, trong đó có viên rã nhanh Claritin RediTabs (loratadin 10 mg). Tuy nhiên, ở Việt Nam vẫn chưa cơ sở nào nghiên cứu và sản xuất dạng viên nén rã nhanh có chứa loratadin. Nhằm thực hiện mục đích nghiên cứu và bào chế dạng thuốc mới, dạng viên nén rã nhanh đạt yêu cầu, phục vụ cho việc sản xuất thuốc trong nước, thay thế thuốc nhập khẩu. Đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén loratadin rã nhanh” với mục tiêu chính: thiết kế công thức và quy trình bào chế viên nén rã nhanh với hoạt chất loratadin 10 mg. Có mục tiêu cụ thể:  Xây dựng công thức bào chế viên nén loratadin 10mg rã nhanh trong vòng 15 giây. 2 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN LORATADIN 1.1. TỔNG QUAN VỀ VIÊN RÃ NHANH 1.1.1. Các khái niệm và tên gọi Dạng viên rã nhanh xuất hiện trên thị trường với nhiều tên gọi như: viên nén rã nhanh (rapidly disintegrating tablets, RDTs), viên nén rã trong miệng (orally disintegrating tablets, ODTs), viên phân tán nhanh (fast dispersible tablets, FDTs), viên hòa tan nhanh (rapid dissolve, fast dissolving tablets, FDTs), viên tan chảy nhanh (rapid melt, repimelt, fastmelting tablets, FMTs), viên hòa tan trong miệng (mouth dissolving tablets, MDTs), viên tan chảy trong miệng (melt-in-mouth tablets), viên nén trần tan nhanh trong miệng (fast orodispersible tablets), [34] …Có một số khái niệm như sau: - Năm 2008, FDA thông qua hướng dẫn về viên nén rã trong miệng (Orally Disintegrating Tablets). Trong đó định nghĩa: “Viên nén rã trong miệng là dạng bào chế thuốc rắn dùng đường uống, rã nhanh trong khoang miệng trong vòng 30 giây khi thử độ rã theo hướng dẫn thử độ rã in vivo của USP” [42]. - Dược điển châu Âu cũng đưa ra khái niệm viên nén phân tán trong miệng (orodispersible tablets) là khi đưa viên nén vào miệng thì viên sẽ phân tán và rã nhanh chóng trước khi nuốt [25]. 1.1.2. Ưu nhược điểm của viên giải phóng nhanh Ưu điểm: viên nén giải phóng nhanh có một số ưu điểm nổi bật [20]: không cần nước cũng có thể sử dụng được thuốc, thuận tiện cho bệnh nhân trong trường hợp đang di chuyển hoặc không sẵn nước để uống, đạt đầy đủ các ưu điểm của dạng bào chế lỏng mặc dù là dạng viên nén, thuốc được hoà tan và hấp thu nhanh chóng đem lại hiệu quả tác dụng nhanh, một số chế phẩm được hấp thu ngay ở miệng, họng, thực quản trên đường xuống dạ dày nên có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Trên cơ sở đó, một số thuốc có thể giảm được liều và do đó tác dụng phụ của thuốc cũng giảm theo. 3 Nhược điểm: bên cạnh những ưu điểm nổi bật, viên giải phóng nhanh có một số mặt hạn chế như: - Mùi vị của dược chất: Hầu hết các thuốc đều có mùi vị không dễ chịu nên khi bào chế các dạng thuốc uống, các nhà khoa học cũng phải quan tâm tới việc che dấu mùi vị. Vấn đề này càng đáng lưu tâm hơn đối với các chế phẩm viên nén rã ngay từ trong khoang miệng, khi tiếp xúc với cơ quan vị giác là lưỡi. Do đó, che dấu mùi vị là một trong những yêu cầu của viên rã nhanh [16], [24], [37]. - Độ cứng của viên: viên nén giải phóng nhanh cần phải có độ xốp thích hợp giúp dễ thấm và phải được dập với lực nén càng thấp càng tốt. Viên có cấu trúc xốp thường bở và dễ vỡ, đòi hỏi vận chuyển rất khắt khe và yêu cầu bao bì đặc biệt làm tăng giá thành sản phẩm [18], [28]. - Tính hút ẩm: một số chế phẩm có tính hút ẩm do các thành phần trong công thức bào chế, không bền vững khi bảo quản ở điều kiện độ ẩm và nhiệt độ thường. Hơn nữa, viên nén giải phóng nhanh thường có cấu trúc xốp nên dễ bị hút ẩm. Độ ẩm của viên thay đổi sẽ ảnh hưởng tới chất lượng thuốc. Biện pháp khắc phục là phải đóng gói trong bao bì chống hút ẩm đặc biệt [27]. - Một số kỹ thuật bào chế viên giải phóng nhanh phải hạn chế về hàm lượng dược chất trong viên. Ví dụ đối với phương pháp đông khô, hàm lượng dược chất không quá 400 mg với các dược chất khó tan và không quá 60 mg đối với dược chất dễ tan. Thông số này đã đưa vào chỉ tiêu của viên đông khô [24], [26]. 1.1.3. Kỹ thuật bào chế Theo Wagner, quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén xảy ra như hình 1.1 dưới đây. Hình 1.1 cho thấy rã và hoà tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ với nhau. Quá trình hoà tan và hấp thu dược chất phụ thuộc vào thời gian rã của viên nén, đặc tính lý, hoá của dược chất và môi trường hoà tan [1], [2]. Do vậy, các phương pháp bào chế viên nén giải phóng nhanh thường nhằm xoay quanh hai mục tiêu: giảm thời gian rã và tăng tốc độ, mức độ hoà tan của dược chất từ viên nén. [...]... khi mở túi nhôm đựng vỉ thuốc và sử dụng ngay sau khi bóc viên nén ra khỏi vỉ 1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LORATADIN 1.3.1 Nghiên cứu trong nước GS TS Lê Quang Nghiệm (2009): nghiên cứu bào chế viên nén loratadin rã nhanh, viên nén rã nhanh loratadin 10 mg được điều chế theo phương pháp dập thẳng với quy trình điều chế ở quy mô 10.000 viên Tá dược bao gồm: croscarmellose, crospovidon, lactose... dạng bào chế - Viên nén loratadin 10 mg - Viên nén rã nhanh loratadin 10 mg - Viên ngậm loratadin 10 mg - Siro loratadin 1mg/ ml - Chế phẩm kết hợp với pseudoephedrin sulfat dạng viên có tác dụng kéo dài: 5 mg loratadin với 120 mg pseudoephedrin sulfat và 10 mg loratadin với 240 mg pseudoephedrin sulfat Một số biệt dược trên thị trường - Loratadin (viên nén uống) - Domesco - Loradin 10 (viên nén uống)... nhanh - Biệt dược: Claritin Reditabs (hãng Schering Plough) - Dạng viên nén rã nhanh loratadin chứa 10 mg loratadin như viên nén thường nhưng được điều vị và rã trong vài giây sau khi đặt trên lưỡi, có thể sử dụng có hoặc không có nước - Viên nén rã nhanh loratadin làm gia tăng sinh khả dụng của thuốc so với viên nén thường - Viên nén rã nhanh Claritin Reditabs bảo quản ở 2-25oC, sử dụng thuốc trong vòng... trong viên nén rã nhanh Trong bào chế viên nén giải phóng nhanh, kỹ thuật dập thẳng hoặc xát hạt ướt được sử dụng nhiều vì đơn giản, dễ thực hiện và chi phí thấp hơn so với các kỹ thuật khác Tá dược rã là thành phần không thể thiếu trong viên nén bào chế bằng kỹ thuật dập thẳng hoặc xát hạt ướt, có tác dụng làm cho viên rã nhanh khi tiếp xúc với môi trường hòa tan Trong thời gian gần đây, các nhà nghiên. .. Claritin (viên nén uống) - Schering Plough - Claritin Syrup (siro uống) - Schering Plough - Claritin Reditabs (Rapidly disintegrating tablet, viên nén rã nhanh chứa loratadin 10mg) - Schering Plough 13 - Loratadin Rapitabs (Orally dispersible tablet, viên nén phân tán nhanh chứa loratadin 10 mg) - Ampharco - Bivaltax (viên nén ngậm) - BV Pharma - Gloze- getz (siro 1mg/1ml) Dạng viên nén rã nhanh - Biệt... đích của nghiên cứu này là phát triển một viên nén rã nhanh có chứa loratadin Trong nghiên cứu này sử dụng phương pháp dập thẳng Ba tá dược siêu rã được nghiên cứu là tinh bột natri glycolat, natri croscarbamelose, crospovidon XL 10 Tá dược siêu rã sử dụng riêng rẽ cũng như khi kết hợp tại nồng độ khác nhau đã được nghiên cứu và tối ưu hóa Công thức chứa crospovidon XL 10 có thời gian rã nhanh nhất... công thức và kiểm tra chất lượng viên tối ưu 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén loratadin rã nhanh Viên nén rã nhanh loratadin 10 mg được điều chế theo phương pháp dập thẳng với quy trình như sau: - Cân các nguyên liệu trong công thức và rây qua cỡ rây 0,5 mm - Trộn các nguyên liệu gồm hoạt chất loratadin, tá dược siêu rã, lactose SD và tá dược dập thẳng theo nguyên tắc đồng... Trong thời gian gần đây, các nhà nghiên cứu đã sử dụng tá dược siêu rã (super disintegrants) để bào chế viên nén giải phóng nhanh dựa vào khả năng trương nở mạnh của chúng khi tiếp xúc với môi trường hòa tan (có thể trương nở gấp 300 lần thể tích), nhanh chóng phá vỡ cấu trúc viên Ưu điểm của kỹ thuật sử dụng tá dược siêu rã trong bào chế viên nén giải phóng nhanh là chi phí sản xuất thấp, dễ thực...4 Rã lần 1 Viên nén Hoà tan rất hạn chế Rã lần 2 Hạt Hoà tan hạn chế Tiểu phân Hoà tan tối ưu Dược chất hoà tan Hấp thu Dược chất trong máu Hình 1.1 Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén Các kỹ thuật hay được áp dụng để bào chế viên nén rã nhanh là phương pháp đông khô (freeze-drying, lyophilization), phun... mềm MODDE 8.0 với công dụng là tối ưu hóa công thức 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU  Xây dựng các phương pháp nghiên cứu  Khảo sát lại một số tiêu chí trong phương pháp đánh giá chất lượng viên loratadin rã nhanh  Khảo sát một số yếu tố thuộc công thức ảnh hưởng đến chất lượng viên nén loratadin rã nhanh: Khảo sát ảnh hưởng của tá dược siêu rã: croscarmellose, crospovidon Khảo sát ảnh hưởng của các tá dược . 1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LORATADIN 1.3.1. Nghiên cứu trong nước GS. TS. Lê Quang Nghiệm (2009): nghiên cứu bào chế viên nén loratadin rã nhanh, viên nén rã nhanh loratadin 10. đích nghiên cứu và bào chế dạng thuốc mới, dạng viên nén rã nhanh đạt yêu cầu, phục vụ cho việc sản xuất thuốc trong nước, thay thế thuốc nhập khẩu. Đề tài Nghiên cứu bào chế viên nén loratadin. loratadin rã nhanh với mục tiêu chính: thiết kế công thức và quy trình bào chế viên nén rã nhanh với hoạt chất loratadin 10 mg. Có mục tiêu cụ thể:  Xây dựng công thức bào chế viên nén loratadin