Nghiên cứu bào chế viên nén loratadin rã nhanh

ĐẶT VẤN ĐỀKhó nuốt là bệnh phổ biến trong tất cả các nhóm tuổi, đặc biệt là ở người cao tuổi và nhi khoa. Viên rã nhanh tạo thành một dạng bào chế tiên tiến khắc phục những vấn đề về nuốt và đạt được sinh khả dụng cao. Viên nén rã nhanh là một dạng thuốc rắn phân liều, có thể rã nhanh trong miệng (thường trong vòng vài giây) mà không cần uống nước, với các ưu điểm như tăng sinh khả dụng của thuốc đồng thời gia tăng sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, thích hợp với khách du lịch và những người bận rộn khi thiếu hay quên đem nước…Hiện nay, viên nén rã nhanh chưa phổ biến trên thị trường, thu hút sự quan tâm của các công ty dược phẩm. Hơn nữa, Việt Nam là một nước nhiệt đới, do đó các bệnh như dị ứng, mày đay, dị ứng với thời tiết, thức ăn, môi trường…là khá phổ biến. Loratadin, một thuốc thuộc nhóm kháng histamin thế hệ thứ hai có tác dụng kéo dài (hơn 24 giờ), không gây buồn ngủ và có tác dụng phụ thấp trên thần kinh trung ương đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh dị ứng trên. Ở nước ngoài đã sản xuất và lưu hành một sốloại viên rã nhanh, trong đó có viên rã nhanh Claritin RediTabs (loratadin 10 mg). Tuy nhiên, ở Việt Nam vẫn chưa cơ sở nào nghiên cứu và sản xuất dạng viên nén rã nhanh có chứa loratadin.Nhằm thực hiện mục đích nghiên cứu và bào chế dạng thuốc mới, dạng viên nén rã nhanh đạt yêu cầu, phục vụ cho việc sản xuất thuốc trong nước, thay thế thuốc nhập khẩu. Đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén loratadin rã nhanh” với mục tiêu chính: thiết kế công thức và quy trình bào chế viên nén rã nhanh với hoạt chất loratadin 10 mg. Có mục tiêu cụ thể: Xây dựng công thức bào chế viên nén loratadin 10mg rã nhanh trong vòng 15 giây.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN XUÂN BÁCH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN

LORATADIN RÃ NHANH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 05/2015

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN XUÂN BÁCH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN

LORATADIN RÃ NHANHKHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CÁM ƠN

Sau thời gian nỗ lực nghiên cứu thực hiện đề tài, thời điểm hoàn thành khóa luận cũng là lúc tôi xin phép được bày tỏ lòng cảm ơn chân thành của mình đến những người đã hướng dẫn, dìu dắt và giúp đỡ để tôi có thể hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp của mình

Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn

chân thành nhất tới cô giáo TS Nguyễn Thị Thanh Duyên, và thầy giáo TS Nguyễn Phúc Nghĩa giảng viên Bộ môn Công Nghiệp Dược, Trường đại học

Dược Hà Nội, người thầy, người cô kính yêu đã ân cần chỉ bảo dạy dỗ tôi trong cả quá trình học tập, cho tôi những lời nhận xét quý báu để tôi hoàn thành tốt khóa luận của mình

Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô giáo, anh chị trong Bộ môn Công Nghiệp Dược đã trang bị cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo, các Bộ môn và các thầy cô giáo đã dạy tôi trong suốt thời gian học dưới mái trường, những

bài học của thầy cô là nền tảng cho tôi trong công việc và cuộc sống sau này

Cuối cùng, xin dành những lời yêu thương nhất bày tỏ lòng biết ơn tới bạn

bè, cha mẹ và những người thân yêu trong gia đình đã luôn yêu thương,

giúp đỡ và động viên tôi

Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2015

Sinh viên

Nguyễn Xuân Bách

MỤC LỤC

CHƯƠNG I TỔNG QUAN LORATADIN 2

1.1 TỔNG QUAN VỀ VIÊN RÃ NHANH 2

1.1.1 Các khái niệm và tên gọi 2

1.1.2 Ưu nhược điểm của viên giải phóng nhanh 2

1.1.3 Kỹ thuật bào chế 3

1.1.4 Tá dược trong viên nén rã nhanh 7

1.2 TỔNG QUAN VỀ LORATADIN 10

1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LORATADIN 13

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 16

2.1.1 Nguyên liệu 16

2.1.2 Thiết bị 16

2.1.3 Phần mềm thiết kế công thức và tối ưu hóa 17

2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 17

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén loratadin rã nhanh 18

2.3.2 Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén 18

2.3.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức 21

2.3.4 Phương pháp đánh giá đo độ đúng - độ đặc hiệu - đường chuẩn trong định lượng mẫu loratadin 21

3.2 BÀO CHẾ VIÊN VÀ KIỂM NGHIỆM 27

3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng của loại, tỷ lệ, cách phối hợp tá dược siêu rã 29

3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược dập thẳng 32

3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của lượng tá dược dập thẳng 34

3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn 35

3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng lực gây vỡ viên 36

3.2.6 Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức viên nén loratadin rã nhanh 38

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Danh sách nguyên liệu và hóa chất 16

Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu 17

Bảng 3.1 Kết quả độ đặc hiệu 23

Bảng 3.2 Nồng độ dung dịch loratadin và mật độ quang D tương ứng 24

Bảng 3.3 Nồng độ dung dịch dược chất trước và sau thêm chuẩn 25

Bảng 3.4 Nồng độ dung dịch loratadin và mật độ quang D tương ứng 25

Bảng 3.5 Độ đúng của phương pháp định lượng UV 26

Bảng 3.6 Thành phần của công thức trong thăm dò tá dược siêu rã 28

Bảng 3.7 Thời gian rã từ các mẫu viên với thành phần và tỷ lệ TDSR khác nhau (đơn vị giây) 29

Bảng 3.8 Độ hòa tan từ các mẫu viên với thành phần và tỷ lệ TDSR khác

Bảng 3.12 Thời gian rã và độ hòa tan từ các mẫu viên với thành phần và tỷ lệ tá dược trơn khác nhau 35

Bảng 3.13 Thời gian rã và độ hòa tan từ các mẫu viên với độ cứng khác

Bảng 3.17 Bảng công thức tối ưu 42

Bảng 3.18 Thông số kiểm tra kiểm soát 43

Bảng 3.19 Tiêu chuẩn cho viên nén loratadin rã nhanh 45

Hình 3.2 Sơ đồ sự tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ dung dịch 25

Hình 3.3 Độ hòa tan từ các mẫu viên với tỷ lệ TDSR khác nhau 32

Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với loại tá dược

Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với lượng tá dược

Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với thành phần và

Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với độ cứng khác

Hình 3.8 Ảnh hưởng của khối lượng croscarmellose và khối lượng

Hình 3.9 Ảnh hưởng của khối lượng croscarmellose và khối lượng

Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của công thức tối ưu 44

ĐẶT VẤN ĐỀ

Khó nuốt là bệnh phổ biến trong tất cả các nhóm tuổi, đặc biệt là ở người cao tuổi và nhi khoa Viên rã nhanh tạo thành một dạng bào chế tiên tiến khắc phục những vấn đề về nuốt và đạt được sinh khả dụng cao Viên nén rã nhanh là một dạng thuốc rắn phân liều, có thể rã nhanh trong miệng (thường trong vòng vài giây)

mà không cần uống nước, với các ưu điểm như tăng sinh khả dụng của thuốc đồng thời gia tăng sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, thích hợp với khách du lịch và những người bận rộn khi thiếu hay quên đem nước…Hiện nay, viên nén rã nhanh chưa phổ biến trên thị trường, thu hút sự quan tâm của các công ty dược phẩm Hơn nữa, Việt Nam là một nước nhiệt đới, do đó các bệnh như dị ứng, mày đay, dị ứng với thời tiết, thức ăn, môi trường…là khá phổ biến Loratadin, một thuốc thuộc nhóm kháng histamin thế hệ thứ hai có tác dụng kéo dài (hơn 24 giờ), không gây buồn ngủ và có tác dụng phụ thấp trên thần kinh trung ương đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh dị ứng trên Ở nước ngoài đã sản xuất và lưu hành một số loại viên rã nhanh, trong đó có viên rã nhanh Claritin RediTabs (loratadin 10 mg) Tuy nhiên, ở Việt Nam vẫn chưa cơ sở nào nghiên cứu và sản xuất dạng viên nén rã nhanh có chứa loratadin

Nhằm thực hiện mục đích nghiên cứu và bào chế dạng thuốc mới, dạng viên nén rã nhanh đạt yêu cầu, phục vụ cho việc sản xuất thuốc trong nước, thay thế thuốc nhập

khẩu Đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén loratadin rã nhanh” với mục tiêu

chính: thiết kế công thức và quy trình bào chế viên nén rã nhanh với hoạt chất loratadin 10 mg Có mục tiêu cụ thể:

 Xây dựng công thức bào chế viên nén loratadin 10mg rã nhanh trong vòng

15 giây

CHƯƠNG I TỔNG QUAN LORATADIN

1.1 TỔNG QUAN VỀ VIÊN RÃ NHANH

1.1.1 Các khái niệm và tên gọi

Dạng viên rã nhanh xuất hiện trên thị trường với nhiều tên gọi như: viên nén rã nhanh (rapidly disintegrating tablets, RDTs), viên nén rã trong miệng (orally disintegrating tablets, ODTs), viên phân tán nhanh (fast dispersible tablets, FDTs), viên hòa tan nhanh (rapid dissolve, fast dissolving tablets, FDTs), viên tan chảy nhanh (rapid melt, repimelt, fastmelting tablets, FMTs), viên hòa tan trong miệng (mouth dissolving tablets, MDTs), viên tan chảy trong miệng (melt-in-mouth tablets), viên nén trần tan nhanh trong miệng (fast orodispersible tablets), [34] …Có một số khái niệm như sau:

- Năm 2008, FDA thông qua hướng dẫn về viên nén rã trong miệng (Orally Disintegrating Tablets) Trong đó định nghĩa: “Viên nén rã trong miệng là dạng bào chế thuốc rắn dùng đường uống, rã nhanh trong khoang miệng trong vòng 30 giây

khi thử độ rã theo hướng dẫn thử độ rã in vivo của USP” [42]

- Dược điển châu Âu cũng đưa ra khái niệm viên nén phân tán trong miệng (orodispersible tablets) là khi đưa viên nén vào miệng thì viên sẽ phân tán và rã nhanh chóng trước khi nuốt [25]

1.1.2 Ưu nhược điểm của viên giải phóng nhanh

Ưu điểm: viên nén giải phóng nhanh có một số ưu điểm nổi bật [20]: không cần

nước cũng có thể sử dụng được thuốc, thuận tiện cho bệnh nhân trong trường hợp đang di chuyển hoặc không sẵn nước để uống, đạt đầy đủ các ưu điểm của dạng bào chế lỏng mặc dù là dạng viên nén, thuốc được hoà tan và hấp thu nhanh chóng đem lại hiệu quả tác dụng nhanh, một số chế phẩm được hấp thu ngay ở miệng, họng, thực quản trên đường xuống dạ dày nên có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc Trên cơ sở đó, một số thuốc có thể giảm được liều và do đó tác dụng phụ của thuốc cũng giảm theo

Nhược điểm: bên cạnh những ưu điểm nổi bật, viên giải phóng nhanh có một số

mặt hạn chế như:

- Mùi vị của dược chất: Hầu hết các thuốc đều có mùi vị không dễ chịu nên khi

bào chế các dạng thuốc uống, các nhà khoa học cũng phải quan tâm tới việc che dấu mùi vị Vấn đề này càng đáng lưu tâm hơn đối với các chế phẩm viên nén rã ngay từ trong khoang miệng, khi tiếp xúc với cơ quan vị giác là lưỡi Do đó, che dấu mùi vị là một trong những yêu cầu của viên rã nhanh [16], [24], [37]

- Độ cứng của viên: viên nén giải phóng nhanh cần phải có độ xốp thích hợp giúp

dễ thấm và phải được dập với lực nén càng thấp càng tốt Viên có cấu trúc xốp thường bở và dễ vỡ, đòi hỏi vận chuyển rất khắt khe và yêu cầu bao bì đặc biệt làm tăng giá thành sản phẩm [18], [28]

- Tính hút ẩm: một số chế phẩm có tính hút ẩm do các thành phần trong công thức

bào chế, không bền vững khi bảo quản ở điều kiện độ ẩm và nhiệt độ thường Hơn nữa, viên nén giải phóng nhanh thường có cấu trúc xốp nên dễ bị hút ẩm

Độ ẩm của viên thay đổi sẽ ảnh hưởng tới chất lượng thuốc Biện pháp khắc phục

là phải đóng gói trong bao bì chống hút ẩm đặc biệt [27]

- Một số kỹ thuật bào chế viên giải phóng nhanh phải hạn chế về hàm lượng dược

chất trong viên Ví dụ đối với phương pháp đông khô, hàm lượng dược chất không quá 400 mg với các dược chất khó tan và không quá 60 mg đối với dược chất dễ tan Thông số này đã đưa vào chỉ tiêu của viên đông khô [24], [26]

1.1.3 Kỹ thuật bào chế

Theo Wagner, quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén xảy ra như hình

1.1 dưới đây

Hình 1.1 cho thấy rã và hoà tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ với nhau Quá

trình hoà tan và hấp thu dược chất phụ thuộc vào thời gian rã của viên nén, đặc tính

lý, hoá của dược chất và môi trường hoà tan [1], [2] Do vậy, các phương pháp bào chế viên nén giải phóng nhanh thường nhằm xoay quanh hai mục tiêu: giảm thời gian rã và tăng tốc độ, mức độ hoà tan của dược chất từ viên nén

Hình 1.1 Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén

Các kỹ thuật hay được áp dụng để bào chế viên nén rã nhanh là phương pháp đông khô (freeze-drying, lyophilization), phun sương (spray drying), đổ khuôn (molding, moulding), dập thẳng (direct compression), xát hạt ướt (wet granulation), thăng hoa (sublimation), chân không (vacuum drying) [13], [35] Ngoài ra, còn có một số kỹ thuật bào chế khác như: dập viên cải tiến (conventional tablet processes with modifications), tạo dạng xốp (floss formation)…Trong đó 3 kỹ thuật được sử dụng nhiều nhất là dập viên, đổ khuôn và đông khô với phương pháp dập viên là phổ biến hơn cả

- Phương pháp dập thẳng: trong bào chế viên nén giải phóng nhanh, kỹ thuật dập thẳng hoặc xát hạt ướt được sử dụng nhiều vì đơn giản, phương pháp dập thẳng thuận tiện và tiết kiệm chi phí nhất, sử dụng trang thiết bị thông thường, các tá dược thông thường và quy trình điều chế đơn giản [5] Ưu điểm của kỹ thuật sử dụng tá dược siêu rã trong bào chế viên nén giải phóng nhanh là chi phí sản xuất thấp, dễ thực hiện, chỉ cần các trang thiết bị thông thường, viên có độ bền cơ học cao Phương pháp này cho viên đạt độ cứng, không bị vỡ vụn, dễ cầm tay nhưng lại thiếu tính chất rã nhanh trong khoang miệng, do đó thời gian rã của viên thường cao hơn so với các phương pháp khác Trong các phương pháp dập viên, phương pháp dập thẳng thuận tiện và tiết kiệm chi phí nhất, sử dụng trang thiết bị

thông thường, các tá dược thông thường và quy trình điều chế đơn giản Setty và

Viên nén Hạt Tiểu phân

Hoà tan rất hạn chế Hoà tan hạn chế Hoà tan tối ưu

cộng sự đã chế tạo viên nén Aceclofenac giải phóng nhanh bằng phương pháp

dập thẳng có sử dụng TDSR Kết quả cho thấy, khi viên sử dụng 3 nhóm TDSR (tỷ lệ từ 2-12%) thì có thời gian rã rất ngắn, dưới 57,5 giây Khi tăng lượng croscarmellose thì thời gian rã của viên giảm xuống (từ 28,5 giây xuống 17 giây), thời gian để dược chất giải phóng được 50% và 80% (𝑡50% và 𝑡80%) giảm đi Còn khi tăng lượng crospovidon thì không ảnh hưởng tới thời gian rã của viên và tốc

độ hòa tan của dược chất Nếu tăng lượng SSG thì thời gian rã của viên tăng lên

và tốc độ hòa tan của dược chất giảm đi (𝑡50% và 𝑡80% tăng lên) Ngoài ra, khi bảo quản viên trong điều kiện thực và điều kiện lão hóa cấp tốc, thời gian rã của viên ngắn hơn và độ cứng của viên giảm đi [39]

Trong nghiên cứu của Jha và cộng sự, viên haloperidol tan chảy trong miệng

được chế tạo bằng phương pháp dập thẳng Kết quả cho thấy, tất cả các viên đều

có thời gian rã dưới 30 giây Khi tăng lượng crospovidon (từ 10mg lên 20mg) thì thời gian rã của viên giảm xuống (từ 28,45 giây xuống 25,62 giây) Ngoài ra khả năng hòa tan haloperidol cũng được cải thiện đáng kể, tất cả các viên giải phóng trên 80% trong 12 phút, đặc biệt viên chứa 20mg crospovidon là trên 98%, cao hơn các mẫu viên trên thị trường (65,42%) Không có sự thay đổi đáng kể nào về thời gian rã và khả năng hòa tan các mẫu viên sau 2 tháng bảo quản [30]

- Phương pháp đông khô: phương pháp đông khô là quá trình nước bị loại ra khỏi sản phẩm bằng cách thăng hoa trong quá trình đông khô [13], [22], [35] Tuy nhiên, phương pháp này tốn kém, đòi hỏi trang thiết bị về điều chế, đóng gói và thời gian tiến hành thường dài hơn các kỹ thuật khác [22] Kỹ thuật bào chế viên

đông khô đã được nghiên cứu áp dụng cho một số dược chất, Ahmed I S và cộng sự đã bào chế thành công viên ketoprofen tan nhanh trong miệng Thử in

vitro, độ tan của ketoprofen từ viên đông khô cao gấp 3 lần, tốc độ hòa tan ban

đầu cao gấp 10 lần so với viên thông thường Ketoprofen ở dạng bào chế này trong vòng 5 phút đã hòa tan được 95% còn ở viên thông thường trong 60 phút chỉ hòa tan được 45% do ketoprofen đã chuyển trạng thái kết tinh thành dạng vô

định hình và kích thước tiểu phân giảm So sánh in vivo, tốc độ hấp thu thuốc từ

viên đông khô cao hơn viên thông thường (Cmax cao hơn 50% và Tmax sớm

hơn 15 phút) trong khi mức độ hấp thu cũng cao hơn Sinh khả dụng tương đối

bằng 168% so với viên đối chiếu [12] Trong kỹ thuật bào chế viên Zydis, dược chất được hòa tan hoặc phân tán vào

dung dịch nước của các tá dược tạo cấu trúc (hai tá dược tạo cấu trúc viên thông

dụng nhất là gelatin và manitol, một số tá dược tạo cấu trúc khác cũng được sử

dụng tùy thuộc vào tính chất của dược chất) Dung dịch hoặc hỗn dịch sau đó

được chuyển vào khoang vỉ rồi làm đông lạnh Dung môi ở trạng thái đông lạnh

được loại đi, tạo ra cấu trúc xốp Viên Zydis có thể rã ở độ ẩm trên 65%, do đó

viên sẽ hỏng ngay nếu bao bì bị rách hở Sản phẩm thu được nhẹ và dễ vỡ nên

một lớp màng đặc biệt được sử dụng để đóng gói [31]

- Phương pháp đổ khuôn: phương pháp đổ khuôn sử dụng các tá dược tan trong

nước để viên rã và hòa tan nhanh, hoàn toàn Trong phương pháp này, hỗn hợp

bột sau khi được làm ẩm bằng dung môi thân nước được đổ vào khuôn để tạo

viên dưới áp lực nén thấp hơn so với phương pháp dập viên Sau đó, loại bỏ dung

môi bằng áp suất chân không [22], [35] Các viên làm bằng phương pháp đổ

khuôn thường mềm, có cấu trúc xốp, giúp viên hòa tan dễ dàng nhưng rất dễ bị

vỡ trong quá trình vận chuyển và khi mở vỉ ra sử dụng [35] Còn có một phương

pháp đổ khuôn khác giống như đông khô nhưng làm khô viên ở điều kiện áp suất

thường (non-vacuum lyophilization) Viên nén đổ khuôn đã được Pebley và CS

bào chế thành công bằng cách cho bay hơi dung môi từ hỗn hợp đông khô bao

gồm: một loại gôm, một loại bột đường (dextrose, lactose, maltose, manitol hoặc

maltodextrin) và dung môi [36]

- Phương pháp phun sấy: là một phương pháp loại bỏ dung môi, được ứng dụng

nhiều để điều chế bột mịn, đặc biệt là để sản xuất các hỗn hợp tá dược, các

nguyên liệu hoặc trong các công thức để dập thẳng Thiết bị phun sấy mặc dù

không phải là một thiết bị xay nghiền nhưng nó là một phương pháp được ứng

dụng nhiều để điều chế bột mịn, đặc biệt để sản xuất các hỗn hợp tá dược, các

nguyên liệu hoặc trong các công thức để dập thẳng Thiết bị hoạt động theo

nguyên lý: phun một dung dịch hoặc hỗn dịch các nguyên liệu dưới dạng sương

mù hoặc nhỏ giọt để bốc hơi trong một luồng không khí nóng, các giọt nhỏ được

sấy khô ngay lập tức thành các tiểu phân hình cầu Kích thước của các tiểu phân

phụ thuộc vào kích thước vòi phun, tốc độ phun và nồng độ dung dịch (hỗn

dịch) Các tiểu phân sẽ được tách khỏi hỗn hợp

1.1.4 Tá dược trong viên nén rã nhanh

Trong bào chế viên nén giải phóng nhanh, kỹ thuật dập thẳng hoặc xát hạt ướt được

sử dụng nhiều vì đơn giản, dễ thực hiện và chi phí thấp hơn so với các kỹ thuật

khác Tá dược rã là thành phần không thể thiếu trong viên nén bào chế bằng kỹ

thuật dập thẳng hoặc xát hạt ướt, có tác dụng làm cho viên rã nhanh khi tiếp xúc với

môi trường hòa tan Trong thời gian gần đây, các nhà nghiên cứu đã sử dụng tá

dược siêu rã (super disintegrants) để bào chế viên nén giải phóng nhanh dựa vào

khả năng trương nở mạnh của chúng khi tiếp xúc với môi trường hòa tan (có thể

trương nở gấp 300 lần thể tích), nhanh chóng phá vỡ cấu trúc viên Ưu điểm của kỹ

thuật sử dụng tá dược siêu rã trong bào chế viên nén giải phóng nhanh là chi phí sản

xuất thấp, dễ thực hiện, chỉ cần các trang thiết bị thông thường, viên có độ bền cơ

học cao Tá dược siêu rã là những tá dược được sử dụng trong công thức với một tỷ

lệ nhỏ (2 – 5%) nhưng vẫn cho hiệu quả rã cao So với các tá dược thông thường

như tinh bột, ngoài hiệu quả rã nhanh, tá dược siêu rã ít ảnh hưởng tới khả năng trơn

chảy, khả năng chịu nén của khối bột khi dập viên Dựa vào cấu trúc hóa học, tá

dược siêu rã được chia thành 3 nhóm chính: nhóm tinh bột biến tính (modified

starch), nhóm polyvinylpyrrolidon liên kết chéo (cross-linked polyvinylpyrrolidon),

nhóm cellulose biến tính (modified cellulose) hay cellulose liên kết chéo

(cross-linked cellulose) Một số tá dược siêu rã phổ biến như:

- Natri starch glycolat (Explotab, Glycoys, Primojel, Tablo, Vivasta P,…): có dạng

bột màu trắng, không màu, không mùi, với 100% các hạt có kích thước < 106

mm với kích thước hạt trung bình từ 35-55 mm (Explotab)

- Natri croscarmellose (Ac-Di-Sol, Explocel, Solutab, Vivasol, Pharmacel XL,…):

có dạng bột màu trắng, không mùi Cỡ hạt thay đổi như với Ac-Di-Sol không có nhiều hơn 2% các hạt có kích thước 73,7 mm và các hạt 44,5 mm không được nhiều hơn 10%, với Pharmacel có hơn 90% các hạt phải có kích thước nhỏ hơn

45 mm và các hạt nhỏ hơn 100 mm phải nhiều hơn 98%

- Crospovidon (Kollidon CL, Polyplasdon XL, PVPP,…): có dạng bột màu trắng, không màu, không mùi và hút ẩm Kích thước hạt nhỏ hơn 400 mm (đối với Polyplasdon XL), khoảng 50% các hạt có kích cỡ lớn hơn 50 mm và tối đa khoảng 3% các hạt lớn hơn 250 mm (đối với Kollidon CL)…

- Tá dược độn dập thẳng: trong thực tế, tá dược hay được sử dụng kết hợp với các chế phẩm trên thị trường như: cellactose (Meggle): 75% lactose monohydrat, 25% cellulose dạng bột; Microcellac (Meggle): 75% lactose monohydrat, 25% cellulose vi tinh thể; Starlac (Meggle): 85% lactose monohydrat và 15% tinh bột bắp; Ludipress: 93,4% lactose monohydrat, 3,2% polyvinylpyrrolidon (Kollidon 30) và 3,4% crospovidon (Kollidon CL); Pharmatose DCL 40: 95% b-lactose, 5% lactilol khan,…Ngoài ra, các tá dược sau cũng được sử dụng như: dicalciphosphat, tricalciphosphat, lactose SD (Pharmatose DCL 14, 21), cellulose

vi tinh thể (Microcrystallin cellulose, Avicel pH), hydroxy propyl cellulose (HPC),…

- Tá dược tạo mùi, vị: các mùi hay sử dụng là cam, dâu, bạc hà,…Hay dùng các chất tạo vị ngọt như saccharose, saccharin, aspartam, kali acesulfame, xylitol…hoặc chất tạo vị chua ngọt như acid citric, tartric…

Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả TDSR

- Kích thước tiểu phân TDSR: tăng kích thước tiểu phân sẽ làm tăng hiệu quả rã do làm tăng đường kính vi mao quản, tăng mức độ và tốc độ trương nở

- Cấu trúc phân tử của TDSR: với SSG khả năng trương nở sẽ tỷ lệ nghịch với mức độ liên kết chéo và số nhóm carboxylmethyl, CCS có phân tử lượng cao và

số nhóm methyl thấp hơn SSG

- Lực nén khi dập viên: lực nén thấp làm viên xốp hút nước nhanh và rã nhanh, khi lực nén cao thì hệ thống vi mao quản bị giảm đi, việc mao dẫn nước vào trong lòng viên kém, viên rã chậm Vì vậy, lực gây vỡ viên viên cần ở mức độ vừa phải phù hợp với từng loại tá dược Andries F và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố lực nén, độ ẩm, nồng độ CCS ảnh hưởng đến thời gian rã và khả năng GPDC trong viên chứa furosemide cho kết quả ở nồng độ CCS dưới 0,65% viên không rã với mọi lực dập, trên 0,65% thời gian rã và %GPDC tỷ lệ thuận với nồng độ CCS, tỷ lệ nghịch với lực dập, với nồng độ từ 2,5-10% viên bảo quản trong điều kiện vùng I, II không bị ảnh hưởng bởi ẩm, nhưng sau 3 tháng viên đã bị mềm ra khi bảo quản ở điều kiện vùng III, IV [14]

- Tỷ lệ TDSR: thông thường tăng tỷ lệ TDSR thì khả năng rã tăng lên do khả năng trương nở hoặc tạo ra hệ thống mao quản nhiều hơn, tuy nhiên nếu tăng quá tỷ lệ TDSR thì khả năng rã không tăng mà còn giảm có thể do TDSR được dùng với

tỷ lệ lớn sẽ tạo màng gel bao bọc bề mặt dược chất kéo dài thời gian rã của viên [19] Bolhuis G K và cộng sự đã so sánh viên có chứa prednisolone và methyl butazon với các TDSR là SSG, Primelose và cros PVP thì thấy SSG cho khả năng rã tốt nhất nhưng khi dùng SSG với tỷ lệ cao đã làm giảm khả năng GPDC [21]

- Cách phối hợp TDSR: TDSR có thể được dùng trong hoặc dùng ngoài, hoặc phối hợp cả dùng trong và dùng ngoài tùy từng loại dược chất Với viên prednisolone việc phối hợp TDSR không ảnh hưởng đến khả năng rã hòa tan Đối với viên naproxen thì việc sử dụng Ac-Di-Sol toàn bộ rã trong cho kết quả rã tốt trong môi trường dạ dày, viên beta-aminobenzoic sử dụng TDSR ngoài cho kết quả tốt Ngược lại với viên paracatamol phối hợp cả 2 cách cho kết quả độ hòa tan tốt [6] Viên clopheniramin maleat 4mg rã nhanh khi sử dụng phối hợp cả hai loại TDSR

là SSG 5% rã trong và 1% rã ngoài và CCS 5% rã trong và 1% rã ngoài cho kết quả viên rã nhanh rất tốt [7]

1.2 THÔNG TIN VỀ DƯỢC CHẤT LORATADIN

1.2.1 Đặc điểm hóa học

Công thức phân tử: C22H23ClN2O2

Khối lượng phân tử: 382,88

Tên khoa học: Ethyl b]pyridin-11-yliden)-1-piperidincarboxylat [23] [41]

- Hệ số phân bố log P (octanol, nước) là 5,20 [32]

1.2.3 Phương pháp kiểm nghiệm

- Định tính: phương pháp quang phổ hồng ngoại [32], sắc ký lớp mỏng [32], quang phổ tử ngoại [32], sắc ký lỏng hiệu năng cao…

- Định lượng: phương pháp như sắc ký khí [32], sắc ký khí - khối phổ [32], sắc ký lỏng hiệu năng cao với phát hiện khối phổ, sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector UV [32]…

1.2.4 Tác dụng dược lý

Loratadin là thuốc kháng histamin tác động dài, đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên Loratadin không qua hàng rào máu não nên không tác động lên thụ thể H1 của hệ thần kinh trung ương, do đó không gây buồn ngủ và có tác dụng phụ thấp trên hệ thần kinh trung ương Loratadin có tác dụng tốt hơn Terfenadin và Astemizol trong điều trị viêm mũi dị ứng, ngứa, nổi mày đay [9], [11]

1.2.5 Đặc điểm dược động học

- Loratadin được hấp thu nhanh từ ống tiêu hóa sau khi uống, tác dụng kháng histamin của thuốc xuất hiện trong vòng 1-4 giờ, đạt tối đa sau 8-12 giờ và kéo dài hơn 24 giờ [11] Loratadin bị chuyển hóa qua gan lần đầu, hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính là descarboethoxyloratadin (desloratadin) [4]

- Thức ăn làm gia tăng mức độ hấp thu của loratadin, tăng diện tích dưới đường cong (AUCs) của loratadin và desloratadin lần lượt khoảng 40% và 15% Giống như thức ăn, dạng viên nén rã nhanh làm gia tăng AUCs của thuốc lên đến 26% [11]

- Tỉ lệ gắn kết với protein huyết tương của loratadin là 97-99% và của desloratadin

là 73-77% [11] Thời gian bán thải của loratadin là 8-15 giờ và của desloratadin

là 17-28 giờ Thuốc được bài tiết qua phân và nước tiểu [11]

Chú ý khi sử dụng:

- Chỉ dùng loratadin trong thai kỳ khi cần thiết, với liều thấp và trong thời gian ngắn (chưa có nghiên cứu đầy đủ và kiểm tra tốt về sử dụng loratadin trong thai kỳ) [4]

- Chỉ dùng loratadin với liều thấp và trong thời gian ngắn khi thật cần thiết trong thời gian cho con bú (loratadin và chất chuyển hóa decarboethoxyloratadin tiết vào sữa mẹ) [4]

1.2.6 Tác dụng không mong muốn

Khi sử dụng loratadin với liều lớn hơn 10mg hàng ngày, những tác dụng phụ sau đây có thể xảy ra: đau đầu, khô miệng (thường gặp), chóng mặt, khô mũi, hắt hơi (ít gặp), trầm cảm, tim đập nhanh, loạn nhịp nhanh trên thất, đánh trống ngực, buồn

nôn, chức năng gan bất thường, kinh nguyệt không đều, ngoại ban, nổi mày đay và choáng phản vệ (hiếm gặp) [9]

1.2.7 Liều lượng và cách dùng

 Người lớn, người cao tuổi và trẻ em từ 12 tuổi trở lên: (liều một ngày)

- Dùng một viên nén 10mg loratadin hoặc 10ml (1 mg/ml) siro loratadin

 Trẻ em: 2 - 12 tuổi: (liều 1 ngày)

- Trọng lượng cơ thể > 30kg: 10ml (1 mg/ml) siro loratadin

- Trọng lượng cơ thể < 30kg: 5ml (1 mg/ml) siro loratadin

 Người bị suy gan hoặc suy thận nặng (độ thanh thải Creatinin <30 ml/phút), dùng liều ban đầu là 1 viên nén 10mg loratadin hoặc 10ml (1 mg/ml) siro loratadin Cứ

Một số biệt dược trên thị trường

- Loratadin (viên nén uống) - Domesco

- Loradin 10 (viên nén uống) - OPV

- Claritin (viên nén uống) - Schering Plough

- Claritin Syrup (siro uống) - Schering Plough

- Claritin Reditabs (Rapidly disintegrating tablet, viên nén rã nhanh chứa loratadin 10mg) - Schering Plough

- Loratadin Rapitabs (Orally dispersible tablet, viên nén phân tán nhanh chứa

loratadin 10 mg) - Ampharco

- Bivaltax (viên nén ngậm) - BV Pharma

- Gloze- getz (siro 1mg/1ml)

Dạng viên nén rã nhanh - Biệt dược: Claritin Reditabs (hãng Schering Plough)

- Dạng viên nén rã nhanh loratadin chứa 10 mg loratadin như viên nén thường nhưng được điều vị và rã trong vài giây sau khi đặt trên lưỡi, có thể sử dụng có hoặc không có nước

- Viên nén rã nhanh loratadin làm gia tăng sinh khả dụng của thuốc so với viên nén thường

- Viên nén rã nhanh Claritin Reditabs bảo quản ở 2-25oC, sử dụng thuốc trong vòng

6 tháng sau khi mở túi nhôm đựng vỉ thuốc và sử dụng ngay sau khi bóc viên nén

ra khỏi vỉ

1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LORATADIN

1.3.1 Nghiên cứu trong nước

GS TS Lê Quang Nghiệm (2009): nghiên cứu bào chế viên nén loratadin rã

nhanh, viên nén rã nhanh loratadin 10 mg được điều chế theo phương pháp dập thẳng với quy trình điều chế ở quy mô 10.000 viên Tá dược bao gồm: croscarmellose, crospovidon, lactose monohydrate, tinh bột bắp, Avicel pH 102, lactose DC, Aerosil, magnesi stearat, methanol Độ hòa tan được đánh giá bằng phương pháp cánh khuấy trong môi trường acid hydrocloric 0,1N, tốc độ quay: 75 vòng/phút, nhiệt độ 37 ± 0,50C Định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với pha động: methanol-nước (85:15) Kết quả cho thấy, tá dược siêu rã A

có ảnh hưởng tuyến tính và tỷ lệ thuận với thời gian làm ướt của viên Tá dược siêu

rã B ảnh hưởng làm cho viên có thời gian làm ướt cao và tá dược dập thẳng E có ảnh hưởng phức tạp Do đó, để đạt được yêu cầu của viên nén rã nhanh, lượng tá dược siêu rã A sử dụng càng thấp càng tốt, tá dược siêu rã B và tá dược dập thẳng E thì phải dung hòa giữa thời gian rã và thời gian làm ướt [8]

1.3.2 Nghiên cứu nước ngoài

Arpit Shaileshkumar Pandya và cộng sự (2013): nghiên cứu bào chế viên nén

loratadin rã nhanh có hàm lượng loratadin 10 mg với các tá dược siêu rã: crosscarmelose sodium, tinh bột natri glycolat và crospovidon Kết quả cho thấy công thức có sự kết hợp của crospovidon và tinh bột natri glycolat (3-3 mg/viên) được hòa tan tối đa trong vòng 2,5 phút khi so sánh với tất cả các công thức khác Chứng tỏ sự kết hợp của crospovidon và tinh bột natri glycolat (3-3 mg/viên) có tác dụng hiệp đồng [15]

Jayadev patil và cộng sự (2011): nghiên cứu bào chế viên nén loratadin rã nhanh

loratadin bằng phương pháp dập thẳng, có sử dụng tá dược maltodextrin, mannitol, cellulose vi tinh thể, sự kết hợp của mannitol với tinh bột, natri croscarmellose, acid citric, natri bicarbonat cùng với chất tạo mùi vị, sử dụng chất làm ngọt nhân tạo aspartam và hương vị bạc hà Các viên nén được đánh giá về độ cứng, độ hòa tan, định lượng và thời gian làm ướt… Kết quả cho thấy: sử dụng maltodextrin (Glucidex IT 12) thay vì mannitol (Pearlitol 200SD) thì tăng khả năng hòa tan và thời gian làm ướt, sự kết hợp natri bicarbonat cùng với acid citric cho thời gian tan

rã nhanh và đáp ứng về độ cứng tốt Thời gian làm ướt kéo dài nhất với công thức

có chứa Pearlitol flash và mannitol [29]

Sujata mohapatra, priyaranjan pattanaik, sudam (2011): mục đích của nghiên cứu

này là phát triển một viên nén rã nhanh có chứa loratadin Trong nghiên cứu này sử dụng phương pháp dập thẳng Ba tá dược siêu rã được nghiên cứu là tinh bột natri glycolat, natri croscarbamelose, crospovidon XL 10 Tá dược siêu rã sử dụng riêng

rẽ cũng như khi kết hợp tại nồng độ khác nhau đã được nghiên cứu và tối ưu hóa Công thức chứa crospovidon XL 10 có thời gian rã nhanh nhất Độ hòa tan tăng lên khi tăng nồng độ của tá dược siêu rã và công thức có độ hòa tan tốt nhất là công thức có chứa crospovidon XL 10 [40]

Abul Kalam Lutful Kabir, Shaikh Mukidur Rahman: mục đích của nghiên cứu

này là xây dựng và đánh giá viên hòa tan trong miệng có chứa dược chất loratadin

sử dụng một tá dược siêu rã (natri croscarmellose) Kỹ thuật bào chế được áp dụng

là dập thẳng Các viên nén được đánh giá về độ cứng, độ dày, độ đồng đều khối lượng, thời gian làm ướt, tỷ lệ hấp thụ nước, thời gian tan rã và độ hòa tan Trong các nghiên cứu về độ hòa tan được thực hiện theo USP-II (phương pháp cánh khuấy) trong 900ml pH 1.2 có tốc độ quay 50 vòng/phút Các tính chất vật lý của viên nén loratadin không cho thấy bất kỳ sự khác biệt lớn và đã được tìm thấy có tính toàn vẹn thể chất tốt Viên nén chứa pharmaburst B2 và natri croscarmellose cho thấy thời gian tan rã ít hơn và thời gian làm ướt lần lượt là 27 ± 0.10 giây và 38

± 0,13 giây Các công thức tốt nhất là những đối tượng để nghiên cứu sự ổn định ở 40°C/75% RH trong 60 ngày Nó cho thấy rằng tác động kết hợp của natri

croscarmellose và pharmaburst B2 cho tác dụng hiệp đồng [10]

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU

2.1.1 Nguyên liệu

Các nguyên liệu và hóa chất dùng trong điều chế và kiểm nghiệm viên nén rã nhanh

loratadin 10 mg được liệt kê trong bảng 2.1

Bảng 2.1 Danh sách nguyên liệu và hóa chất

Nguyên liệu và hóa chất Vai trò Nguồn gốc Tiêu chuẩn

Croscarmellose Tá dược siêu rã Brazil TCNSX Crospovidon Tá dược siêu rã Trung Quốc TCNSX

Magnesi stearat Tá dược trơn Trung Quốc TCNSX

Lactose SD Tá dược độn DFE Pharma, Đức USP34

Acid Hydroclorid đặc Dung môi Trung Quốc DĐVN IV

2.1.2 Thiết bị

Các thiết bị dùng trong điều chế và kiểm nghiệm viên nén rã nhanh loratadin 10 mg

được liệt kê trong bảng 2.2

Bảng 2.2 Danh sách thiết bị

STT Tên thiết bị Nguồn gốc

2.1.3 Phần mềm thiết kế công thức và tối ưu hóa

Trong khóa luận này đã dùng phần mềm MODDE 8.0 với công dụng là tối ưu hóa công thức

2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

 Xây dựng các phương pháp nghiên cứu

 Khảo sát lại một số tiêu chí trong phương pháp đánh giá chất lượng viên loratadin rã nhanh

 Khảo sát một số yếu tố thuộc công thức ảnh hưởng đến chất lượng viên nén loratadin rã nhanh:

Khảo sát ảnh hưởng của tá dược siêu rã: croscarmellose, crospovidon

Khảo sát ảnh hưởng của các tá dược dập thẳng: Avicel, lactose SD

Khảo sát ảnh hưởng của các tá dược trơn: magnesi stearat, Aerosil

Khảo sát ảnh hưởng của lực gây vỡ viên viên

 Tối ưu hóa và xây dựng được công thức bào chế viên nén chứa 10mg loratadin

rã nhanh ở quy mô phòng thí nghiệm bằng phần mềm MODDE 8.0:

Lựa chọn biến độc lập (biến đầu vào): croscarmellose, crospovidon, Avicel Lựa chọn biến phụ thuộc (biến đầu ra): thời gian rã, độ hòa tan

Tiến hành làm thí nghiệm và tối ưu hóa bằng phần mềm MODDE 8.0

Tìm ra công thức và kiểm tra chất lượng viên tối ưu

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén loratadin rã nhanh

Viên nén rã nhanh loratadin 10 mg được điều chế theo phương pháp dập thẳng với quy trình như sau:

- Cân các nguyên liệu trong công thức và rây qua cỡ rây 0,5 mm

- Trộn các nguyên liệu gồm hoạt chất loratadin, tá dược siêu rã, lactose SD và tá dược dập thẳng theo nguyên tắc đồng lượng

- Trộn với tá dược trơn: hỗn hợp nguyên liệu trên với Aerosil và magnesi stearat

- Dập viên: máy dập viên tâm sai (chày 9), khối lượng viên 200 mg, với độ cứng khoảng 40-60 N

- Quy mô mẻ bào chế: 40 viên/mẻ, dập thủ công đối với các mẻ khảo sát, và 500 viên/mẻ đối với công thức tối ưu, dập tự động

2.3.2 Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén

2.3.2.1 Độ cứng và độ dày

Độ cứng được đo bằng lực cần thiết để phá vỡ một viên thuốc bằng cách nén (Rudnic 1990) Hai chỉ tiêu độ cứng và độ dày được đo bằng cách sử dụng máy đo

độ cứng (Ereweka, Đức) Thực nghiệm trên 10 viên nén, tính toán và ghi trung bình

độ cứng và độ dày của 10 viên

2.3.2.3 Đồng đều về khối lượng

Tiến hành theo Dược điển Việt Nam IV, phụ lục 11.3 [3]

Cân riêng biệt 20 đơn vị viên lấy ngẫu nhiên, tính khối lượng trung bình Không được có quá hai đơn vị có khối lượng nằm ngoài giới hạn chênh lệch so với khối

lượng trung bình (7,5%) và không được có đơn vị nào có khối lượng vượt gấp đôi giới hạn đó

2.3.2.4 Phương pháp đánh giá độ rã

Nguyên tắc chung là xác định thời gian viên rã ra thành từng mảnh nhỏ trong môi trường thử nghiệm Dụng cụ dùng cho thử nghiệm có thể là đĩa petri hoặc ống nghiệm Có thể sử dụng dung dịch màu để dễ quan sát [38]

Tiến hành theo dược điển Việt Nam IV, phụ lục 11.6 [3]

Điều kiện thử:

- Thiết bị: máy thử độ rã ERWEKA

- Môi trường: 900ml nước cất

- Nhiệt độ: 37 ± 10C

Đánh giá: thời gian rã được tính từ khi bắt đầu vận hành thiết bị cho đến khi cả 6

viên rã hết không còn cặn

2.3.2.6 Phương pháp thử độ hòa tan

Tiến hành theo dược điển Việt Nam IV, phụ lục 11.4 [3]

Thiết bị kiểu cánh khuấy

Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1N

- Dung dịch thử: lấy 10ml dung dịch môi trường sau khi hòa tan, không bổ sung thêm dịch, cứ 2 phút lấy mẫu 1 lần trong vòng 10 phút, lọc Dịch lọc sau là dung dịch thử

- Đo độ hấp thụ của dung dịch chất đối chiếu và dung dịch thử ở bước sóng cực đại

276 nm, cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là dung dịch acid hydrocloric 0,1N

- Công thức tính

Tỷ lệ loratadin được giải phóng theo thời gian được tính theo công thức:

Tỷ lệ % loratadin giải phóng = [Ai(t) - Ai(b)] x 900 x Cc x 100

[Ai(s) - Ai(b)] x Q x fTrong đó:

Ai[t], Ai[c], Ai[tr]: lần lượt là mật độ quang của mẫu thử, mẫu chuẩn, mẫu trắng tại thời điểm i

Cc: nồng độ dung dịch loratadin chuẩn (mg/ml) Q: là hàm lượng loratadin trong mẫu viên nén (mg) f: là hệ số hiệu chỉnh (f = mtt/mlt)

Kết quả thu được là giá trị trung bình của 3 lần thực nghiệm

2.3.2.7 Xác định hàm lượng loratadin trong viên

Định lượng bằng phép đo quang

- Mẫu trắng: dung dịch HCl 0,1N

- Dung dịch chuẩn: cân chính xác khoảng 10,0 mg loratadin chuẩn cho vào bình định mức 100ml, thêm khoảng 60ml HCl 0,1N, siêu âm 10 phút, làm nguội, bổ sung thể tích vừa đủ và lọc Bỏ 15ml dịch lọc đầu, tiếp tục pha loãng 10 lần bằng dung dịch HCl 0,1N dung dịch chuẩn có nồng độ khoảng 10µg/ml

- Mẫu thử: cân chính xác khối lượng 20 viên nén, tính khối lượng trung bình của viên (m), nghiền thành bột mịn, cân chính xác lượng bột một viên tương ứng với 10,0mg loratadin cho vào bình định mức 100ml, thêm khoảng 60ml HCl 0,1N, siêu âm 10 phút, làm nguội, bổ sung thể tích vừa đủ và lọc Bỏ 15ml dịch lọc đầu, tiếp tục pha loãng 10 lần bằng dung dịch HCl 0,1N Đo độ hấp thụ của mẫu chuẩn và mẫu thử ở bước sóng 276nm

Hàm lượng loratadin trong viên nén được xác định theo công thức:

𝐻 =𝑚𝑡𝑏 × 𝑚𝑐 × 𝐷𝑡 × 100

𝑚𝑡 × 𝐷𝑐 Trong đó H: Hàm lượng loratadin trong viên nén (mg)

𝑚𝑐: Khối lượng mẫu chuẩn (mg)

𝑚𝑡𝑏: Khối lượng trung bình của viên nén (mg)

𝐷𝑡: Độ hấp thụ của dung dịch thử

𝐷𝑐: Độ hấp thụ của dung dịch chuẩn

2.3.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức

Sàng lọc ban đầu xác định biến đầu vào ảnh hưởng đến biến đầu ra

Thiết kế thí nghiệm dựa vào biến đầu vào và biến đầu ra, sử dụng phần mềm MODDE 8.0 và tiến hành thí nghiệm Tối ưu hóa các biến đầu ra, làm thí nghiệm theo giá trị tối ưu của các biến đầu vào vừa tìm được để kiểm chứng lại các chỉ tiêu [5]

2.3.4 Phương pháp đánh giá đo độ đúng - độ đặc hiệu - đường chuẩn trong định lượng mẫu loratadin

 Lấy 10ml dung dịch A pha loãng 10 lần bằng dung dịch HCl 0,1N

 Tiến hành quét phổ từ 400nm đến 200nm dung dịch tá dược với đường nền là dung dịch HCl 0,1N

 Làm tương tự quy trình với dung dịch chỉ chứa dược chất và dung dịch chứa hỗn hợp dược chất và tá dược vừa đủ 1 viên

2.3.4.2 Đường chuẩn

 Pha dung dịch chứa dược chất với nồng độ 100µg/ml (ddA): cân chính xác 10mg loratadin vào 100ml dung dịch HCl 0,1N

 Từ dung dịch A pha dãy dung dịch có các nồng độ 4; 6; 8; 10; 12; 14; 16µg/ml

 Tiến hành đo mật độ quang của dãy dung dịch được pha chế ở trên tại bước song

276nm, với mẫu trắng là dung dịch HCl 0,1N

2.3.4.3 Phương pháp thêm chuẩn

 Pha dung dịch chứa dược chất với nồng độ 100µg/ml (ddA): cân chính xác 10mg loratadin vào 100ml dung dịch HCl 0,1N

 Pha dung dịch chuẩn thêm với nồng độ 40µg/ml(ddB): hút chính xác 10ml dung dịch A, pha loãng đến 25ml bằng dung dịch HCl 0,1N

 Từ dung dịch B pha dãy dung dịch có các nồng độ 0,5; 1; 2; 3; 4; 5; 6µg/ml (được 7 dung dịch nồng độ từ 0,5µg/ml đến 6µg/ml)

 Thêm chuẩn: rút 1ml dd B cho vào bình định mức 10ml, bổ sung vừa đủ từng dung dịch vừa pha vào bình định mức 10ml Kết quả nồng độ sau khi thêm chuẩn tính theo công thức:

X=40+9*C

10

Trong đó: C và X lần lượt là nồng độ trước và sau khi thêm chuẩn

Tiến hành đo mật độ quang của dãy dung dịch được pha chế tại bước sóng 276nm, với mẫu trắng là dung dịch HCl 0,1N

2.3.4.4 Độ đúng

Thực hiện đo độ đúng tại các nồng độ 80%, 100% và 120% nồng độ định lượng

Co (10µg/ml) So sánh giá trị thực tế (Ctìm thấy) và giá trị thực tế (Clý thuyết)

 Pha dung dịch chứa dược chất với nồng độ 100µg/ml (ddA): cân chính xác khoảng 10,0mg loratadin vào bình định mức 100ml, hòa tan bằng dung dịch HCl 0,1N, bổ sung vừa đủ và lắc đều

 Từ dd A, pha loãng để được các dung dịch có nồng độ 8; 10; 12µg/ml

Tiến hành làm 5 mẫu cho mỗi nồng độ, mỗi mẫu cần pha dung dịch A riêng biệt, sau đó đem đi đo quang ở bước sóng 276nm và tính toán theo phương trình đường chuẩn: D = 0,0244C + 0,0109

Chú ý: độ đúng và đường chuẩn được thực hiện trong ngày

CHƯƠNG III THỰC NGHIỆM VÀ BÁO CÁO KẾT QUẢ

3.1 ĐÁNH GIÁ ĐO ĐỘ ĐÚNG- ĐỘ ĐẶC HIỆU- ĐƯỜNG CHUẨN TRONG ĐỊNH LƯỢNG MẪU LORATADIN

3.1.1 Độ đặc hiệu

Đánh giá độ đặc hiệu với mục đích chứng minh sự có mặt của tá dược không ảnh

hưởng đến việc định lượng loratadin trong viên Tiến hành theo mục 2.3.4.1, kết quả được thể hiện ở bảng 3.1

Bảng 3.1 Kết quả độ đặc hiệu

Khối lượng cân λmax

Độ hấp thụ D

Dung dịch chứa dược chất Dung dịch tá dược

(*)

(*) (*): chứng tỏ tá dược không ảnh hưởng đến việc định lượng loratadin trong viên Dung dịch chứa hỗn hợp dược chất và tá dược có bước sóng cực đại ở 276nm Kết quả từ bảng 3.1 cho thấy phương pháp cho độ đặc hiệu tương đối cao Tại bước sóng 276nm tá dược không ảnh hưởng đến khả năng hấp thụ quang của loratadin

Do đó có thể tiến hành đo quang tại bước sóng 276nm để định lượng hàm lượng loratadin trong mẫu định lượng và thử nghiệm hòa tan Hình ảnh quét phổ được trình bày ở Phụ lục II

3.1.2 Đường chuẩn

Xây dựng đường chuẩn với mục đích đo độ hấp thụ quang của dung dịch dược chất

có nồng độ thấp, xây dựng đường chuẩn để áp dụng trong quá trình tính toán độ hòa

tan và định lượng Tiến hành theo mục 2.3.4.2, kết quả được thể hiện ở bảng 3.2 và

hình 3.1