Từ đó đến nay, với việc sử dụng kỹ thuật tiên tiến và ứng dụng các tá dược mới vào bào chế, nhiều dạng thuốc đã được nghiên cứu để cho phép dược chất hấp thu qua niêm mạc dưới lưỡi như:
Trang 1' - - m
B Ộ Y TẾTRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợc HÀ NỘI
CQ
NGUYỄN LONG
ỉlĩCÌHlÊI!«r c ủ ũ BÀO CHÊ' TlỂnr ]«ÊI!lĩ
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 2001-2006)
Người hướng dẫn: TS PHẠM THỊ MINH HUỆ
Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế
Trường Đại học Dược Hà Nội
Thời gian thực hiện: 11/2005 - 5/2006
Trang 2Em cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới:
PGS.TS Nguyên Văn Long, DS Phạm Bảo Tùng đã nhiệt tình giúp đỡ và
có những ý kiến đóng góp hết sức quý báu cho luận văn của em
Các thầy cô giáo trong bộ môn Bào Chế, và anh chị kỹ thuật viên đã tận tình giúp đỡ, đóng góp ý kiến, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành khoá luận tốt nghiệp
Đảng uỷ, Ban giám hiệu nhà trường, cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã tạo điều kiện giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập và rèn luyện tại trường
Cuối cùng xin được cảm ơn những người thân yêu trong gia đình, bạn bè Những người đã chăm sóc, giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình làm khoá luận
Hà Nội, tháng 05 năm 2006
Sinh viên
c:AíỹUẰjễn JloYi^
Trang 3MỤC LỤC
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
ĐẶT VẤN Đ Ể 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN , 3
1.1 Captopril 3
1.1.1 Công thức cấu tạo 3
1.1.2 Tính chất hóa lý 3
1.1.3 Đặc điểm dược động học 3
1.1.4 Tác dụng dược lý 3
1.1.5 Chỉ định 4
1.1.6 Chống chỉ định 4
1.1.7 Thận trọng 4
1.1.8 Tác dụng không mong muốn 4
1.1.9 Tưofng tác thuốc 5 ^
1.1.10 Các dạng bào chế và một số chế phẩm trên thị trường 5
1.2 Vài nét về dạng thuốc dùng qua đường dưới lưỡi 6
1,2.1 SKD của thuốc hấp thu tại khoang miệng 6
1.2.2 Các phương pháp bào chế viên đặt dưói lưỡi 8
1.3 Một số nghiên cứu dạng bào chế đặt dưới lưỡi 12
1.4 ứng dụng phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá trong thiết kê công thức viên nén 15
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 18
2.1.1 Nguyên liệu và thiết bị 18
2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 19
Trang 42.2 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT
2.2.1 Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ captopril trong môi trường hoà tan 22 2.2.2 Khảo sát để lựa chọn các tá dược bào chế viên captopril đặt dưói lưỡi 23 2.2.3 Thiết kế thí nghiệm và tôi ưu hoá công thức viên captopril đặt dưói lưỡi 25 2.2.4 Khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược siêu rã đến độ rã
và độ hoà tan của viên captopril đặt dưới lưõi 41
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT
3.1 Kết luận 43 3.2 Đề xuất 44
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Trang 6ĐẶT VÂN ĐỂ
Viên đặt dưới lưỡi được giới thiệu đầu tiên vào năm 1878 bỏi Fuller, 1 năm sau đó Brunton đã mô tả việc sử dụng viên nitroglycerin đặt dưới lưỡi dùng để điều tiỊ thắt ngực Từ đó đến nay, với việc sử dụng kỹ thuật tiên tiến
và ứng dụng các tá dược mới vào bào chế, nhiều dạng thuốc đã được nghiên cứu để cho phép dược chất hấp thu qua niêm mạc dưới lưỡi như: viên nén, gel, thuốc mỡ, màng mỏng Nhìn chung, những dạng bào chế đặt dưới lưỡi có những ưu điểm như: thuốc có tác dụng nhanh, do DC sau khi hấp thu được chuyển thẳng vào máu; tăng SKD do tránh sự phân huỷ qua gan lần đầu, tránh phân hủy một số DC trong môi trường dịch vị„ Do vậy, một trong những ứng dụng lớn của viên đặt dưới lưỡi là dùng cho những trưòỉng hợp cấp cứu [18],
[21]
Theo thống kê của Bộ Y tế, trong 10 bệnh hàng đầu về số người mắc và
tử vong thì bệnh tim mạch là một trong những bệnh đứng đầu, không chỉ ở Việt Nam mà còn ở các nước trên thế giới Trong các bệnh tim mạch thì cao huyết áp là bệnh hay gặp và đứng hàng thứ 3 về tỷ lệ tử vong trong các tai biến
về tim mạch [5] Đối với loại bệnh này, khi cơn cao huyết áp xảy đến sẽ gây tổn hại cho các tổ chức và đặc biệt có thể dẫn đến tử vong nếu bệnh nhân không được điều trị kịp thòi
Captopril là một thuốc thuộc nhóm ức chế men chuyển, được dùng để điều trị cao huyết áp và suy tim xung huyết [3] Cho đến nay tuy có sự xuất hiện của nhiều thuốc cùng nhóm nhưng captopril vẫn luôn được lựa chọn trong lâm sàng Theo bản báo cáo thứ 5 của uỷ ban liên kết quốc gia (Joint National Committee) của Mỹ [21], khuyên nên sử dụng Captopril, nifedipine,
Clonidine và labetalol trong điều trị cấp cứu cơn cao huyết áp Do vậy mà việc
Trang 7nghiên cứu dạng bào chế đặt dưói lưỡi có ý nghĩa rất lớn trong công tác điều trị, nhằm góp phần giảm tỷ lệ vong trong nhóm bệnh nhân cao huyết áp.
Tuy nhiên, hiện nay chưa có dạng thuốc captopril đặt dưới lưỡi nào được nhập vào thị trường Việt Nam, cũng như chưa có cơ sở sản xuất nào sản xuất
loại chế phẩm này, Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu
bào chế viên nén captoprỉl rã nhanh đặt dưới lưõi” vói mục tiêu:
- Xây dựng được công thức viên nén captopril rã nhanh đặt dưới lưỡi.
- Khảo sát ảnh hưởng của tá dược tới tốc độ rã và hòa tan của viên đặt dưới lưỡi captopril rã,nhanh.
Trang 8Công thức phân tử: C9H15NO3S
Khối lượng phân tử: 217,3
Tên khoa học: (2S) - 1 - [( 2S) - 2 - Methyl - 3 - sulphanylpropanoỵl] pyưolidine - 2 - carboxylic acid
Phân bố: thuốc phân bố nhanh và rộng khắp trong cơ thể Tỷ lệ liên kết vói protein huyết tương là 30%
Chuyển hoá: thuốc bị chuyển hoá qua gan thành captopril cystein và dẫn chất disulfit
Thải trừ: 75% thuốc được thải trừ qua nước tiểu trong đó 50% dưới dạng chuyển hoá Thòi gian bán thải l-3h
1.1.4 Tác dụng dược lý [3], [26]
Captopril là chất ức chế enzym chuyển dạng angiotensin I nên có các tác dụng dược lý sau:
Trang 9- Chống tăng huyết áp: captopril làm giảm sức cản động mạch ngoại vi.
- Chống suy tim: captopril làm giảm tiền gánh, sức cản ngoại vi và tăng cung lượng tim nên tăng khả năng làm việc của tim
- Điều trị nhồi máu cơ tim: do thuốc làm chậm tiến triển xơ vữa động mạch nên giảm tỷ lệ tái phát nhồi máu cơ tim và giảm tỷ lệ chết sau nhồi máu cơ tim
1.1.5 Chỉ định
Điều trị tăng huyết áp, suy tim, sau nhồi máu cơ tim
1.1.6 Chống chỉ định
- Mẫn cảm với thuốc.
- Hẹp động mạch thận, hoặc các tổn thương gây hẹp động mạch thận
- Hạ huyết áp (kể cả có tiền sử hạ huyết áp)
- Người mang thai, cho con bú,
- Hẹp động mạch chủ, hẹp van 2 lá
1.1.7 Thận trọng
- Suy giảm chức năng thận
- Người bệnh mất nước và/ hoặc dùng thuốc lợi tiểu mạnh
1.1.8 Tác dụng không mong muốn
- Hạ huyết áp: thường gặp ở liều đầu tiên.
- Ho: ho khan, không liên quan đến liều, nữ có tỉ lệ lófn hơn nam Ho có thể do tích luỹ bradykinin, chất p và Prostaglandin trong phổi
- Tăng máu: nhất là khi chức năng thận kém, hoặc dùng phối hợp với thuốc lợi niệu giữ máu, thuốc chẹn ß- adrenergic, thuốc chống viêm
k h ô n g Steroid.
- Suy thận cấp: hay gặp ở bệnh nhân hẹp động mạch thận một bên hoặc hai bên làm giảm sức lọc cầu thận
- Dị ứng: phát ban, sốt, giảm bạch cầu trung tính
- Phù mạch thần kinh do thoát nước ra ngoài mao mạch
- Thay đổi vị giác
Trang 10- Làm tăng độc tính của lithi nếu dùng cùng.
1.1.10 Các dạng bào chế và một số chế phẩm trên thị trường [11]
12.56mg25mg50mglOOmg
Apotex Inc
Captohexal Comp 25/12.5
viên nén
12.5mg25mg
Hexal AG
Captopril Stada viên nén 25mg Stada
Captopril Denk viên nén 25mg E.Denk
Captopril Domesco viên nén 25mg Domesco
Captopril Young II viên nén 25mg Young-II pharm
25mg50mg
Tensiomin viên nén 25mg Egis pharmaceutical Ltd
Trang 111.2 Vài nét về dạng thuốc dùng qua đường dưới lưõi
1.2.1 SKD của thuốc hấp thu tại khoang miệng [12], [13], [18], [20], [23]
1.2.1.1 Đặc điểm sinh lý của khoang miệng
Khoang miệng được bao quanh bởi các cơ và các xương Tóàn bộ khoang miệng được lót bởi niêm mạc do biểu mô lát tầng chứa các tuyến nhỏ tiết niêm dịch cấu tạo nên Niêm mạc miệng được chia thành ba loại có cấu trúc
và chức năng khác nhau đó là: lớp niêm mạc thích hợp để nhai, nghiền có cấu tạo bởi biểu mô tầng sừng hoá bao phủ phần lọi và vùng trước vòm miệng; lớp lót có cấu tạo bcd biểu mô tầng không sừng hóa bao phủ phần còn lại của khoang miệng ngoại trừ vùng trên lưỡi; lớp chuyên biệt cấu tạo bởi cả biểu mô tầng sừng hoá và biểu mô tầng không sừng hoá bao phủ vùng trên lưỡi Lớp biểu mô tầng không sừng hoá có bề dầy xấp xỉ 500-600|am và diện tích bề mặt khoảng 50,2cm^ cả biểu mô tầng sừng hoá và biểu mô tầng không sừng hoá
đều có lớp tế bào gai, giữa chúng có các khoảng gian bào khá rộng, chính lớp
tế bào này có ảnh hưỏrng lớn đến sự hấp thu của DC Lớp niêm mạc không sừng hoá có khả năng thấm qua tốt hơn lớp niêm mạc sừng hoá Trong đó lớp niêm mạc hấp thu chủ yếu là niêm mạc dưới lưỡi, cấu tạo bởi lớp mỏng trong suốt, DC dễ đi qua
Hệ mạch: hệ mạch dưói lưỡi có lưu lượng máu khá lớn Sau khi được hấp thu qua tĩnh mạch dưới lưõd, thuốc được chuyển về tĩnh mạch cổ rồi đổ về tim
Do đó tránh được phân huỷ qua gan (phải hạn chế nuốt)
Tuyến tiết; có 3 cặp tuyến phức hcfp hình chùm đổ nước bọt vào miệng: 2 tuyến mang tai, 2 tuyến dưới hàm, 2 tuyến dưói lưỡi Nước bọt là dịch tiết hỗn hợp của các tuyến nước bọt và của các tuyến nhỏ tiết niêm dịch của niêm mạc miệng Nước bọt bao gồm: nước, các muối, enzym ptyalin, dịch nhầy Lượng nước bọt tiết ra: 0,5-1 lít/ngày, có pH 6,7-7,0, vận tốc chảy càng nhanh pH càng cao
Chức năng của nước bọt:
- Tiêu hoá: ptyalin có tác dụng thuỷ phân tinh bột, sau khi trộn lẫn vói thức ăn, theo thức ăn xuống dạ dày và còn phát huy hoạt tính khoảng
Trang 1230 phút nữa (khi pH chưa bị hạ thấp quá) PH tối ưu cho hoạt động của ptyalin là 6,8.
- Ngoài ra nước bọt còn có tác dụng làm trơn thức ăn, làm sạch miệng, bôi trơn niêm mạc miệng và nếm (các nụ vị giác chỉ bị kích thích bởi
các tiêu thể có mặt trong thức ăn ở dạng hoà tan trong nước).
Sự bài tiết nước bọt: lưu lượng nước bọt do thần kinh giao cảm và phó giao cảm kiểm soát Kích thích phó giao cảm gây tăng tiết nước bọt, còn kích thích giao cảm thì lại ức chế tiết nước bọt Dưới đây là 2 loại phản xạ liên quan đến sự bài tiết nước bọt
- Phản xạ không điều kiện: đây là sự đáp ứng tự động trước sự có mặt
của một vật ở trong miệng.
- Phản xạ có điều kiện: cũng là 1 đáp ứng tự động nhưng là 1 phản xạ
mà cá thể đã học được kinh nghiệm từ trước đó
1.2.1.2 Hấp thu thuốc ở khoang miệng
Để hấp thu được qua niêm mạc miệng DC có thể hấp thu theo hai cách: qua tế bào và đi qua kẽ tế bào (hình 1) Vói mọi DC khi hấp thu đều thông qua
cả hai con đường trên, tuy nhiên tùy vào đặc tính lý hoá của DC mà con đưcmg này hoặc đường kia chiếm ưu thế Ví như với DC thân dầu (nitroglycerin) thì
sự hấp chủ yếu là đi thẳng qua tế bào
Hấp thu qua tế bào-► Hấp thu qua kẽ tế bào
Hình 1: Sơ đồ minh họa hai cách hấp thu của DC qua
niêm mạc miệng
Trang 13Vói thuốc bình thường để nuốt: do thời gian lưu tại đây quá ngắn (từ 2-
10 giây) nên ít xảy ra hấp thu
Vói viên ngậm, viên đặt dưới lưỡi: lợi dụng sự hấp thu của khoang miệng
để tăng SKD do:
- Tránh được sự phân huỷ của dịch vị
- Tránh được phân huỷ qua gan, tránh được tác dụng của men, vi cơ, thức
ăn Ví dụ nitroglycerin là một thuốc điều trị đau thắt ngực, có khả năng hấp thu tốt qua đường uống Tuy nhiên nó lại không bền trong môi trường dịch vị, bị chuyển hóa qua gan lần đầu nên SKD qua đường uống rất thấp, vì vậy thưòỉng được chế dưói dạng đặt dưới lưõi
- Tăng nhanh nồng độ máu của DC: DC sau khi hấp thu ở đây được
chuyển nhanh vào máu Do đó nồng độ máu sau khi hấp thu ở khoang miệng cao hofn nồng độ máu hấp thu ở phía dưới ống tiêu hoá với cùng
một lượng DC DC hấp thu ở đây chủ yếu do lọc và khuyếch tán thụ động Chính bỏi vậy mà liều cho viên đặt dưới lưỡi thưcỉng thấp hơn viên nuốt thông thường, Ví dụ: viên isosorbid dưói lưỡi có liều 2,5- 5mg, viên uống có liều 10- 20mg; hay viên nitroglycerin đặt dưód lưỡi
có liều 0,15- 0,6 mg, yiên uống có liều 2,5- 6,5 mg
1.2.2 Các phương pháp bào chế viên đặt dưới lưỡi [2], [18], [19], [21], [25]
Nhiều dạng thuốc đã được nghiên cứu bào chế để có thể cho phép DC hấp thu qua niêm mạc dưới lưỡi như: viên nén, gel, thuốc mỡ, băng dán, và gần đây là dạng màng mỏng Viên đặt dưới lưỡi được được ra đời rất sớm (năm 1878) Gần đây các loại viên đặt dưói lưỡi được phát triển ngày càng nhiều, nhất là nhóm DC điều trị bệnh tim mạch và các hormọn như: isosorbid, nifedipin, nitroglycerin, isoproterenol, ergotamin, progesterol
Viên đặt dưứi lưõi là dạng bào chế dùng để đặt dưới lưỡi và nằm tại đây cho đến khi quá trình hấp thu đạt được yêu cầu Có một số loại thuốc tác dụng kéo dài được bào chế dưới dạng kết dính niêm mạc Còn lại đa số các dạng thuốc đặt dưới lưõi đều yêu cầu phải hoà tan hoặc rã nhanh để cho phép DC hấp thu nhanh chóng Có nhiều biện pháp đã được nghiên cứu và áp dụng để
Trang 14bào chế ra dạng thuốc có khả năng rã nhanh như: sử dụng nhóm tá dược siêu
rã, tá dược sủi bọt ; bào chế viên theo phưoíig pháp đông khô, phương pháp phun sấy, phương pháp cán ép (Soft Compaction), phương pháp Theri Form
Để tránh gây cảm giác cộm dưới lưỡi khi đặt và làm cho viên rã nhanh, viên đặt dưới lưỡi thường được bào chế với khối lượng nhỏ (<150mg) và mỏng Do vậy DC phải là loại dùng ở liều thấp, không kích ứng niêm mạc và
ở dạng bột rất mịn.
Do DC dùng ở lưcmg nhỏ nên tá dược chính trong viên đặt dưới lưỡi là
tá dược độn Để tránh gây cảm giác sạn cho bệnh nhân khi dùng, người ta hạn chế dùng các tá dược không tan
Về kỹ thuật bào chế, có hai phương pháp cơ bản để bào chế viên đặt dưới lưỡi là: phương pháp đổ khuôn và phương pháp dập viên thông thường
1.2.2.1 Phương pháp đổ khuôn
Viên đổ khuôn thường được bào chế từ dung dịch của các thành phần trong công thức do vậy mà cho phép DC hoà tan nhanh và giải phóng hoàn toàn
* Tá dược sử dụng cho viên đổ khuôn:
Tá dược độn được sử dụng chủ yếu là các loại tá dược tan được như: lactose, dextrose, sucrose, mannitol hoặc hỗn hợp các tá dược trên
Có thể sử dụng cả các tá dược không tan được nghiền mịn như: kaolin, calci carbonat, calci phosphat
Dung môi sử dụng thường là cồn, ngoài ra ta có thể sử dụng những dung môi có khả năng bay hoi khác như: a c e t o n ,
Các chất chống oxi hoá (như natri bisulfit ), các chất đệm hoặc một số thành phần khác cũng có thể được sử dụng để ổn định các đặc tính lý hoá của sản phẩm
Để tăng độ cứng đồng thời giảm độ mài mòn của viên, người ta có thể cho thêm vào dung dịch các tá dược dính như: glucose, sucrose, acacia, hoặc povidone Tuy nhiên phải nghiên cứu thận trọng để tránh làm chậm quá trình giải phóng DC của viên
Trang 15* Kỹ thuật điều chế: bao gồm những bước cơ bản sau
- Trộn bột kép; các tá dược và DC thường được rây sau đó trộn lẫn tạo hỗn hợp bột đồng nhất
- Tạo khối bánh viên: hỗn hợp bột được đem trộn với dung môi, tỷ lệ dung môi phải phù hợp sao cho hỗn hợp thu được vừa dễ đổ khuôn, vừa đảm bảo sự đồng đều về khối lượng mà lại không quá ướt
- Đổ khuôn: dung dịch trên được đem đổ khuôn, với hình dạng và khối lượng đã được tính toán theo yêu cầu
- Tháo khuôn và sấy viên: sau khi dung môi bay hoi viên được lấy ra khỏi khuôn, sau đó được đem sấy khô ở nhiệt độ thích hợp cho đến khi độ ẩm đạt yêu cầu
Ví dụ viên nitroglycerin 0,4mg DC được trộn vói tá dược độn là lactose(32,25mg), tá dược dính PEG 4000 (0,35mg) Sau đó hỗn hợp bột được nhào
ẩm với ethanol 60% rồi đổ khuôn Hoặc viên codein phosphat (30mg) được đổ khuôn với tá dược độn là lactose (17,5mg), tá dược dính là sucrose (l,5mg), dung môi là ethanol 60%
1.2.2.2 Viên nén đặt dưói lưỡi
Không như viên đổ khuôn, trong thành phần công thức viên nén có thể có những chất không tan Tuy nhiên, viên nén cũng có thể được bào chế sao cho
có khả năng rã nhanh và giải phóng DC trong nước bọt nhanh, và do đó đạt yêu cầu là cho phép DC hấp thu nhanh mà không cần sự hoà tan của toàn bộ các thành phần trong công thức viên
So sánh viên đổ khuôn đặt dưới lưỡi và viên nén đặt dưới lưỡi thì viên nén
có khối lưcmg nhỏ hofn, hàm lượng đồng đều hơn, và có độ bền cơ học cao hơn Do vậy, hiện nay viên đặt dưới lưỡi hay được bào chế theo phương pháp dập viên thông thường
* Tá dược sử dụng cho viên nén đặt dưới lưỡi: Người ta cũng sử dụng hầu hết các nhóm tá dược dùng cho các viên nén thông thường Tuy nhiên để đảm
Trang 16bảo độ rã của viên, cũng như không gây cảm giác sạn cho bệnh nhân thì việc lựa chọn tá dược tham gia vào công thức viên cần chú ý một số điểm sau:
^ Tá dược độn: được sử dụng với tỷ lệ lớn trong công thức viên Thường sử
dụng nhóm tá dược độn tan được như: la c to se , mannitol, sorbitol
'^Tá dược dính: Tá dược dính ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng rã, giải phóng DC của viên Do vậy mà việc sử dụng loại tá dược dính và lượng tá dược dính phải đảm bảo sao cho viên rã nhanh mà vẫn đảm bảo độ chắc Các tá dược dính thường được sử dụng là: cồn, dung dịch PVP/cồn
Tá dược rã: đây cũng là 1 thành phần quan trọng giúp cho viên rã nhanh
Tá dược rã hay sử dụng hiện nay là cellulose vi tinh thể (có các tên thương mại: Avicel, Emcocel, Vivacel ), ngoài ra trong những năm gần đây một vài nhóm tá mới đã xuất hiện hiện đang phát triển và ứng dụng ngày một rộng rãi đó là tá dược siêu rã Dựa vào cấu trúc hoá học ta có thể chia các
do đó có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên Mặt khác nếu được dùng với tỷ lệ lớn cũng ảnh hưởng nhiều đến độ bền cơ học của viên Do đó phải lựa chọn đúng tá dược trơn với lưcmg thích hợp tuỳ thuộc vào từng công thức
* Kỹ thuật điều chế: viên có thể được bào chế bằng các công nghệ bào chế viên nén thông thường như:
^ Phương pháp xát hạt ướt
Ket-noi.com chia se mien phi
Trang 17Phương pháp xát hạt khô.
Phương pháp dập thẳng,
* Một số ví dụ về viên nén đặt dưói lưỡi:
• Viên đặt dưói lưỡi được bào chế theo phương pháp dập thẳng:
Viên nén nitroglycerin 0.3mg có thành phần: nitroglycerin (10% trong Avicel) 3mg; mannitol (2,0mg); Avicel (29,0mg); chất điều hưoỉng (vừa đủ); chất làm ngọt (vừa đủ); chất màu (vừa đủ) DC và tá dược được rây và trộn bột kép, sau đó đem dập thẳng thành viên
• Viên đặt dưới lưỡi bào chế theo phương pháp xát hạt:
Viên nén nitroglycerin 0,3 mg được bào chế vód: Avicel (21 mg); lactose khan (5,25 mg); tinh bột (3 mg); chất màu (vừa đủ); povidon (0,3 mg); nitroglycerin (0,3 mg); calci stearat (0,15 mg) Viên được điều chế như sau:
Trộn hỗn hợp tá dược: Avicel, tinh bột, lactose để thu được hỗn hợp bột đồng nhất
^ Sau đó làm ẩm hỗn hợp bột trên bằng dung dịch nitroglycerin và
povidon trong cồn
Sấy và sửa hạt
Hạt được trộn với calci stearat và đem dập viên
Viên nén nitroglycerin bào chế theo phương pháp trên có thời gian
rã là 3- 7s nếu thử theo độ rã theo USP Viên được thử lâm sàng có hiệu quả cao, có khả năng tăng nhịp mạch thêm từ 10 đến 13 ĩần/ phút trong vòng 3 phút
1.3 Một số nghiên cứu dạng bào chế đặt dưới lưỡi
Kyuong - Jin Lee và cộng sự [21] đã bào chế viên đặt dưốd lưỡi captopril
theo quy trình TheriForm™, kết hợp với thuật toán tối ưu để thiết kế công
thức
* Quy trình TheriForm™ :
Trang 18Điều chế các lớp mỏng bột: hỗn hợp bột gồm có mannitol, maltitol, maltodextrin và PVP vói tỷ lệ khác nhau được trộn đồng nhất sau đó trải thành các lớp mỏng bằng thiết bị chuyên dụng.
Điều chế dung dịch captopril: captopril được hoà tan trong dung dịch đệm PH 4 (acid citric/phosphat), có thêm EDTA và acid ascorbic để ổn định Thêm vào dung dịch PVP và Tween 20 để tạo thành dung dịch có khả năng dính
Tạo viên: dung dịch captopril được nhỏ thành giọt lên trên lớp mỏng bột Các giọt được bố trí theo ô vuông latin cách nhau 600|Lim Sau đó lại cán một lớp bột khác lên Quá trình đó được nhắc lại nhiều lần cho đến khi tạo thành viên theo yêu cầu,
* Thiết kếBox-Behnken: Thiết kế th eo mô hình hợp tử tại tâm
Ba biến đầu vào được đánh giá là: XI loại bột thêm vào (maltitol, maltodextrin, và PVP); X2 lữợng bột thêm vào (7,5%; 5,0%; và 2,5% kl/kl); X3 lượng dung dịch dính
Biến đầu ra: độ cứng, độ bở, và thời gian rã
Với yêu cầu là độ cứng >3Kp và độ bở <10%, công thức tối ưu thu được
có thành phần: maltitol 2,5%, lượng dung dịch dính 53% Viên được bào chế theo công thức tối ưu có thời gian rã ~ 5 s
• Ngày nay, vói kĩ thuật bào chế hiện đại người ta có thể nghiên cứu và phát triển nhiều dạng thuốc đặt dưới lưõi mới có nhiều tính năng ưu việt Trong đó dạng màng mỏng giải phóng nhanh (film) là một dạng thuốc đặt dưới lưỡi mới được nghiên cứu và phát triển gần đây Một trong các nghiên cứu về dạng thuốc này là nghiên cứu của c Mashru và cộng sự [25] Họ đã bào chế màng đặt dưới lưõi salbutamol sulphat với các tá dược PVA (polyme tạo màng), glycerin (chất hoá dẻo), mannitol (chất độn), chất điều hương
^ Kỹ thuật điều chế: sử dụng phương pháp tráng lớp mỏng (Casting).
+ Điều chế dung dịch đổ khuôn:
Trang 19Dung dịch I: hoà tan PVA và glycerin vói các tỷ lệ thích hợp vào nước, khuấy trộn trong vòng 4h, sau đó để Ih để loại bỏ hết bọt khí.
Dung dịch n: hoà tan salbutamol sulphat, mannitol, và chất điều hương vói tỷ lệ thích hợp vào nước
Cả hai dung dịch I và II được đem trộn lẫn vói nhau, và khuấy trộn tiếp trong Ih
+ Đổ khuôn: dung dịch hỗn hợp trên được đem tráng thành lớp
mỏng (khuôn là các đĩa nhựa tròn), màng được làm khô ở nhiệt độ 50 °c
trong 24h
+ Tháo khuôn: màng phim được tháo cẩn thận ra khỏi khuôn, kiểm tra kỹ trước khi cắt thành các kích cỡ 2cm X 2cm
Màng được bảo quản ở nhiệt độ 30°±l°c, độ ẩm 60±5%
* Thiết kế thí nghiệm và tối ưu:
Các biến đầu ra được đánh giá là các đặc tính của màng như: sức căng của màng, độ đàn hồi và % DC giải phóng ra khỏi màng trong vòng 2 phút Màng thích hợp là màng có sức căng vừa phải, có độ đàn hồi thấp và có tỷ lệ giải phóng DC cao
Công thức tối ưu tìm được cho một tấm film 4cm \ salbutamol 4mg; PVA
20mg; glycerin 3mg; mannitol 6mg; chất điều hương 0,02mg
• Ngoài ra có một số nghiên cứu về viên nén giải phóng nhanh với mục đích tăng tốc độ giải phóng DC để tăng sinh khả dụng Nghiên cứu sử dụng tá dược siêu rã một cách thích hợp cho viên nén được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt, Vũ Đình Hoà [8] đã nghiên cứu bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh Tương tự Nguyễn Thị Thuý Hằng [7] đã nghiên cứu bào chế thành công viên nén ibuprofen giải phóng nhanh Và đặc biệt có Đoàn Thị Lan Anh [1] ngoài sử dụng tá dược siêu rã còn áp dụng kỹ thuật tạo hạt “rắn- lỏng” để bào chế viên furosemid giải phóng nhanh Tuy nhiên các nghiên cứu này chỉ áp dụng cho viên nén dùng để nuốt, không phải viên đặt dưổi lưỡi
Trang 201.4 ứng dụng phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá trong thiết kê công thức viên nén [6], [10], [14], [24]
Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá dùng để khảo sát, đánh giá mức độ ảnh hưởng của các yếu tố trong quá trình bào chế đến các chỉ tiêu chất lượng sản phẩm Các yếu tố ảnh hưởng còn gọi là các yếu tố đầu vào hay các thông số độc lập Xi Các chỉ tiêu chất lượng còn gọi là các yếu tố đầu
ra hay các thông số phụ thuộc Yi Trong bào chế viên nén, Xi có thể là: loại/ khối lượng mỗi loại tá dược, thòi gian/tốc độ nhào trộn, cỡ rây xát hạt, thời gian nhiệt độ sấy hạt, tốc đô dập viên Yi có thể là thông số về tiêu chuẩn như: hình thức bên ngoài (xấu, đẹp), độ cứng, độ mài mòn, độ đồng đều khối lượng/hàm lượng, độ rã, độ hoà tan, độ ổn định, sinh khả dụng
* Tối ưu hoá 1 công thức hay một quy trình bào chế là việc tìm công
thức, thông số (hay điều kiện tiến hành) của quy trình để sản phẩm làm ra đạt chất lượng tốt nhất trong phạm vi có thể
Để tối ưu hoá phải mô tả được mối quan hệ giữa biến đầu ra và biến đầu vào Công việc này khá phức tạp vì không chỉ eó những biến đầu vào được đưa vào nghiên cứu mới ảnh hưởng đến giá trị của biến đầu ra mà còn nhiều yếu tố khác mà ngưòi làm thí nghiệm không thể kiểm soát hết được
Có hai cách chính để mô tả quan hệ giữa biến đầu ra và biến đầu vào:
- Dùng mô hình (phương trình) toán học: đây là cách mô tả đơn giản
và dễ hiểu nhất Phương trình thường có dạng đa thức có bậc < 2 và được gọi là phương trình hồi quy
- Dùng mạng thần kinh nhân tạo ( Artificial Neural Network - ANN)
Dù sử dụng phương pháp nào thì để mô tả chính xác mối quan hệ trêncần phải tiến hành trước một số thí nghiệm và các thí nghiêm này phải được thiết kế một cách khoa học
* Thiết kế thí nghiệm là phương pháp lập kế hoạch và tiến hành thực
nghiệm để thu nhận được thông tin tối đa từ tập hợp các dữ liệu thí nghiệm trong sự có mặt của nhiều yếụ tố có thể làm biến đổi kết quả thí nghiệm với số thí nghiệm tối thiểu
Trang 21Có nhiều phương pháp thiết kế thí nghiệm, trong đó phương pháp mạng đơn hình triển khai vói tương quan bậc 3 đơn giản hay được áp dụng trong thiết kế công thức viên nén.
• Phương pháp thiết k ế mạng đơn hình (simplex lattìce design):
Phương pháp này thường áp dụng để tối ưu hoá các công thức có tổng tá dược không đổi Sự thay đổi tỷ lệ một thành phần sẽ ảnh hưởng tói tỷ lệ của thành phần khác Bố trí thí nghiệm là sự kết hợp giữa các thành phần trong công thức và được thiết kế sao cho sự kết hợp này được phủ trên một khoảng không gian được bố trí cân đối Thí dụ: với 3 biến độc lập, số thí nghiệm sẽ bao gồm; 3 thí nghiệm với 100% thành phần A, B, c 3 thí nghiệm với 50% thành phần AB, BC, AC 1 thí nghiệm vói 1/3 thành phần A + 1/3 thành phần
B + 1/3 thành phần c Việc thực hiện thí nghiệm theo mô hình sẽ đưa đến một bảng số liệu Kết quả thí nghiệm được tính bằng phương trình phức hợp mà có thể dùng để ước lượng bề mặt đáp ứng Phưorng trình chung để tính Yi có thể được viết như sau:
Y = B ,( A ) + Bb(B) + B ,(C ) + + B ,b(A )(B ) + B ,,(A )(C ) + Bbe(B)(C) + + B 3 b c ( A )( B )(C )+
Trang 22Bi3 = 4(Yi3) - 2(Yị+Y2), Yj3 được tính với 50% thành phần A và
• Xác định thông số tối ưu
Xác định các thông số tối ưu nhằm tìm ra công thức bào chế tối ưu Việc xác định này căn cứ vào thông số phụ thuộc tối ưu lựa chọn Đốí với công thức viên đặt dưới lưỡi giá trị tối ưu của biến phụ thuộc thường là thời gian rã hoặc
%DC hoà tan của viên căn cứ vào tiêu chuẩn dược điển hoặc của viên đối chiếu Quan hệ giữa Yi và Xi cũng có thể được thể hiện trên không gian 2, 3 chiều, còn gọi là mặt đáp (response surface) Vùng tối ưu có thể được xác định trực tiếp trên đồ thị đó hoặc bằng phương pháp chồng đồ thị các đường đồng mức, từ đó sẽ cho phép lựa chọn các biến độc lập và lựa chọn được công thức tối ưu
Phương pháp quy hoạch thực nghiệm không những cho phép xác định được công thức tối ưu mà còn cho phép rút ngắn số thí nghiệm một cách có hiệu quả Ngoài ra việc tính toán các hệ số hồi quy còn cho phép khảo sát sự ảnh hưẻmg của các thông số độc lập lên các biến phụ thuộc một cách có ý nghĩa thống kê
Trang 23PHẨN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
2.1.1 Nguyên liệu và thiết bị
2.1.1.1 Nguyên liệu
Bảng 1: Nguyên liệu và hoá chất
Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
2.1,1.2 Thiết bị
- Máy dập viên tâm sai Korsch.
- Máy đo quang phổ UV-VIS HEẰOS y.
- Máy thử độ rã Erweka
Trang 24- Máy đo độ cứng Erweka.
- Cân xác định độ ẩm nhanh Satorius
- Cân phân tích Satonus
- Máy thử độ hòa tan Vankel - Varian
- Cân kỹ thuật, tủ sấy, thước đo
2.1.2 Phương pháp nghiên cứu
2.1.2.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn captopril
Đưòỉng chuẩn captopril được xây dựng trong môi trường HCl 0,0 IN
Cách tiến hành:
Cân chính xác 50mg captopril, hoà tan bằng dung dịch HCl 0,0 IN cho vào bình định mức 500ml, thêm dung dịch HCl 0,01N đến vạch, lắc kỹ Tiếp tục pha loãng trong bình định mức lOOml bằng dung dịch HCl 0,01N để thu được các dung dịch có nồng độ 5, 10, 15, 20, 25, 30 |Lig/ml Sau đó đem đo
quang ò bước sóng 203nm.
Từ kết quả thu được, xây dựng phương trình hồi quy thực nghiệm, vẽ đồ thị biểu hiện sự tưcmg quan giữa mật độ quang và nồng độ DC
2.1.2.2 Phương pháp bào chế viên nén
Áp dụng pp xát hạt ướt, mỗi mẫu 300 viên
- Nghiền, rây nguyên liệu qua rây 250
- Trộn bột kép
- Tạo hạt: hỗn họfp bột kép ở trên đem trộn đều với tá dược dính, sau đó
xát hạt qua rây 0,6mm, hạt được sấy ở nhiệt độ 55 '^ C-60 "'C trong
khoảng 3h (độ ẩm đạt 3-4%)
- Dập viên: hạt sau khi sấy đạt độ ẩm được đem trộn với tá dược rã ngoài, tá dược trơn Dập viên chày cối có đưcmg kính ộ 7mm Viên có
bề dày < 2 mm
Trang 252.I.2.3 Phương pháp đánh giá viên
* Đánh giá độ cứng
Thử 10 viên lấy kết quả trung bình, viên đạt độ cứng có lực gây vỡ viên nằm trong khoảng 5,0- 5,5 Kp, tiến hành đo trên máy đo độ cứng Erweka
* Đánh giá độ rã của viên:
Tiến hành trên máy thử độ rã Enveka Môi trường thử là 900ml nước cất
ở nhiệt độ 37°c ± l°c Thời gian rã của viên được xác định khi cả 6 viên rã hoàn toàn
* Phương pháp định lượng captopril trong các mẫu viên
- Nghiền mịn 10 viên, cân chính xác khối lượng bột tương ứng với 25mg captopril
- Nghiền trong dung dịch HCl 0,0IN (nghiền, gạn nhiều lần) Tập trung dịch gạn vào bình định mức lOOml, thêm dung dịch HCl 0,0IN đến vạch lắc đều Lọc qua giấy lọc Bỏ lOml dịch lọc đầu
- Hút chính xác lOml dịch lọc cho vào bình định mức lOOml, thêm dung dịch HCl 0,0IN cho đủ tới vạch lắc đều
- Dung dịch trên đem đo quang ở bước sóng 203nm Dựa vào mẫu
chuẩn captopril trong môi trường HCl 0,0 IN để xác định hàm lượng của viên
* pp khảo sát độ hoà tan của captopril từ viên nén theo ƯSP 28
Sử dụng máy hoà tan Vankel—Varian (6 cốc) để đánh giá lượng captopril giải phóng sau những khoảng thời gian xác định, với các thông số
Môi trường hoà tan : 900ml dung dịch HCl 0,0 IN
Nhiệt độ : 37+ 0,5"^c
Thiết bị; cánh khuấy, tốc độ khuấy: 50 vòng/ph
Các bước tiến hành:
Trang 26- Cho nước cất vào bể điều nhiệt, lắp các thiết bị và khởi động máy, đợi cho máy ổn định và đạt các thông số yêu cầu.
- Cho viên nén vào môi trường hoà tan trong cốc
- Sau những khoảng thời gian xác định: 5ph, lOph, 15ph, 20ph hút chính xác lOml môi trường hoà tan, lọc qua giấy lọc Bổ xung lOml vào
- Đo mật độ quang dịch lọc ở bước sóng 203nm.
- Dựa vào mẫu chuẩn để xác định % captopril giải phóng ở các thời
điểm khác nhau
2.I.2.4 Phương pháp tối ưu hoá quy hoạch thực nghiệm
Thiết kế thí nghiệm bằng phương pháp D-optimal, tối ưu hoá theo hàm mục tiêu bậc 2 vói sự trợ giúp của phần mềm MODDE 5.0