Nghiên cứu bào chế viên nén captopril rã nhanh đặt dưới lưỡi

m ' BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ược HÀ NỘI CQ Ket-noi.com chia se mien phi NGUYỄN LONG ỉlĩCÌHlÊI!«r c ủ ũ BÀO CHÊ' TlỂnr ]«ÊI!lĩ CAPTOPRIL R A XIIAXII đặt Ivư ờl (KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 2001-2006) Người hướng dẫn: TS PHẠM THỊ MINH HUỆ Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội Thời gian thực hiện: 11/2005 - 5/2006 , 7if/ío/ey HÀ NƠI, 5-2006 ^ .— '‘■i 'Jí(> LỊI CẢM ON Vói lòng biết ơn sâu sắc kính trọng, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: TS PHẠM THỊ MINH HUỆ Người thầy trực tiếp hướng dẫn, động viên tận tình bảo em suốt thời gian làm khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: PGS.TS Nguyên Văn Long, DS Phạm Bảo Tùng nhiệt tình giúp đỡ có ý kiến đóng góp quý báu cho luận văn em Các thầy cô giáo môn Bào Chế, anh chị kỹ thuật viên tận tình giúp đỡ, đóng góp ý kiến, tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành khoá luận tốt nghiệp Đảng uỷ, Ban giám hiệu nhà trường, tồn thể thầy giáo trường tạo điều kiện giúp đỡ em suốt trình học tập rèn luyện trường Cuối xin cảm ơn người thân yêu gia đình, bạn bè Những người chăm sóc, giúp đỡ, động viên tơi q trình làm khố luận Hà Nội, tháng 05 năm 2006 Sinh viên c:AíỹUẰjễn JloYi^ MỤC LỤC CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỂ PHẦN 1: TỔNG QUAN , 1.1 Captopril 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất hóa lý 1.1.3 Đặc điểm dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Chống định .4 1.1.7 Thận trọng 1.1.8 Tác dụng không mong muốn 1.1.9 Tưofng tác thuốc 5^ 1.1.10 Các dạng bào chế số chế phẩm thị trường 1.2 Vài nét dạng thuốc dùng qua đường lưỡi 1,2.1 SKD thuốc hấp thu khoang miệng 1.2.2 Các phương pháp bào chế viên đặt dưói lưỡi 1.3 Một số nghiên cứu dạng bào chế đặt lưỡi 12 1.4 ứng dụng phương pháp quy hoạch thực nghiệm tối ưu hoá thiết kê công thức viên nén .15 PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 18 2.1.1 Nguyên liệu thiết bị 18 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 19 2.2 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 2.2.1 Khảo sát mối tương quan mật độ quang nồng độ captopril mơi trường hồ tan 22 2.2.2 Khảo sát để lựa chọn tá dược bào chế viên captopril đặt dưói lưỡi 23 2.2.3 Thiết kế thí nghiệm tơi ưu hố cơng thức viên captopril đặt dưói lưỡi 25 2.2.4 Khảo sát ảnh hưởng số tá dược siêu rã đến độ rã độ hoà tan viên captopril đặt lưõi 41 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 3.1 Kết luận 43 3.2 Đề xuất 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT BP British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) cr Công thức DC Dược chất KI Khối lượng NXB Nhà xuất PEG Polyethylenglycol Ph Phút pp Phương pháp PVA Polyvinylalcohol PVP Polyvinylpyrrolidon s See (giây) SKD Sinh khả dụng USP United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) ĐẶT VÂN ĐỂ Viên đặt lưỡi giới thiệu vào năm 1878 bỏi Fuller, năm sau Brunton mô tả việc sử dụng viên nitroglycerin đặt lưỡi dùng để điều tiỊ thắt ngực Từ đến nay, với việc sử dụng kỹ thuật tiên tiến ứng dụng tá dược vào bào chế, nhiều dạng thuốc nghiên cứu phép dược chất hấp thu qua niêm mạc lưỡi như: viên nén, gel, thuốc mỡ, màng mỏng Nhìn chung, dạng bào chế đặt lưỡi có ưu điểm như: thuốc có tác dụng nhanh, DC sau hấp thu chuyển thẳng vào máu; tăng SKD tránh phân huỷ qua gan lần đầu, tránh phân hủy số DC môi trường dịch vị„ Do vậy, ứng dụng lớn viên đặt lưỡi dùng cho trưòỉng hợp cấp cứu [18], [21] Theo thống kê Bộ Y tế, 10 bệnh hàng đầu số người mắc tử vong bệnh tim mạch bệnh đứng đầu, khơng Việt Nam mà nước giới Trong bệnh tim mạch cao huyết áp bệnh hay gặp đứng hàng thứ tỷ lệ tử vong tai biến tim mạch [5] Đối với loại bệnh này, cao huyết áp xảy đến gây tổn hại cho tổ chức đặc biệt dẫn đến tử vong bệnh nhân không điều trị kịp thòi Captopril thuốc thuộc nhóm ức chế men chuyển, dùng để điều trị cao huyết áp suy tim xung huyết [3] Cho đến có xuất nhiều thuốc nhóm captopril ln lựa chọn lâm sàng Theo báo cáo thứ uỷ ban liên kết quốc gia (Joint National Committee) Mỹ [21], khuyên nên sử dụng Captopril, nifedipine, Clonidine labetalol điều trị cấp cứu cao huyết áp Do mà việc nghiên cứu dạng bào chế đặt dưói lưỡi có ý nghĩa lớn cơng tác điều trị, nhằm góp phần giảm tỷ lệ vong nhóm bệnh nhân cao huyết áp Tuy nhiên, chưa có dạng thuốc captopril đặt lưỡi nhập vào thị trường Việt Nam, chưa có sở sản xuất sản xuất loại chế phẩm này, Vì tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén captoprỉl rã nhanh đặt lưõi” vói mục tiêu: - Xây dựng cơng thức viên nén captopril rã nhanh đặt lưỡi - Khảo sát ảnh hưởng tá dược tới tốc độ rã hòa tan viên đặt lưỡi captopril rã,nhanh PHẦNl: TỔNG QUAN 1.1 Captopril 1.1.1 Công thức cấu tạo [17] , COOH •• CH3 Cơng thức phân tử: C9H15NO3S Khối lượng phân tử: 217,3 Tên khoa học: (2S) - - [( 2S) - - Methyl - - sulphanylpropanoỵl] pyưolidine - - carboxylic acid 1.12 Tính chất hóa lý [17], [26] Bột kết tinh trắng gần trắng Tan tự nước, methylen clorid, methanol, cloroform, dung dịch kiềm loãng Trong dung dịch captopril bền vững PH=1,2 không bền môi trường kiềm 1.1.3 Đặc điểm dược động học [3], [15] Hấp thu: captopril hấp thu tốt qua đường uống, đạt SKD khoảng 65%, nồng độ đỉnh máu thuốc đạt sau uống thuốc Ih, trì tác dụng -8 h Thức ăn làm giảm hấp thu thuốc Phân bố: thuốc phân bố nhanh rộng khắp thể Tỷ lệ liên kết vói protein huyết tương 30% Chuyển hoá: thuốc bị chuyển hoá qua gan thành captopril cystein dẫn chất disulfit Thải trừ: 75% thuốc thải trừ qua nước tiểu 50% dạng chuyển hố Thòi gian bán thải l-3h 1.1.4 Tác dụng dược lý [3], [26] Captopril chất ức chế enzym chuyển dạng angiotensin I nên có tác dụng dược lý sau: - Chống tăng huyết áp: captopril làm giảm sức cản động mạch ngoại vi - Chống suy tim: captopril làm giảm tiền gánh, sức cản ngoại vi tăng cung lượng tim nên tăng khả làm việc tim - Điều trị nhồi máu tim: thuốc làm chậm tiến triển xơ vữa động mạch nên giảm tỷ lệ tái phát nhồi máu tim giảm tỷ lệ chết sau nhồi máu tim 1.1.5 Chỉ định Điều trị tăng huyết áp, suy tim, sau nhồi máu tim 1.1.6 Chống định - Mẫn cảm với thuốc - Hẹp động mạch thận, tổn thương gây hẹp động mạch thận - Hạ huyết áp (kể có tiền sử hạ huyết áp) - Người mang thai, cho bú, - Hẹp động mạch chủ, hẹp van 1.1.7 Thận trọng - Suy giảm chức thận - Người bệnh nước và/ dùng thuốc lợi tiểu mạnh 1.1.8 Tác dụng không mong muốn - Hạ huyết áp: thường gặp liều - Ho: ho khan, khơng liên quan đến liều, nữ có tỉ lệ lófn nam Ho tích luỹ bradykinin, chất p Prostaglandin phổi - Tăng máu: chức thận kém, dùng phối hợp với thuốc lợi niệu giữ máu, thuốc chẹn ß- adrenergic, thuốc chống viêm k h ô n g Steroid - Suy thận cấp: hay gặp bệnh nhân hẹp động mạch thận bên hai bên làm giảm sức lọc cầu thận - Dị ứng: phát ban, sốt, giảm bạch cầu trung tính - Phù mạch thần kinh nước ngồi mao mạch - Thay đổi vị giác 1.1.9 Tương tác thuốc - Dùng đồng thời thuốc với íurosemid gây tác dụng hiệp đồng hạ huyết áp - Dùng đồng thời với thuốc NSAID, chất cường giao cảm làm giảm tác dụng hạ huyết áp thuốc - Làm tăng độc tính lithi dùng 1.1.10 Các dạng bào chế số chế phẩm thị trường [11] Qiếphẩm Hàm lượng Nhà sản xuất Apo- capto viên nén 6,25mg Apotex Inc 12.56mg 25mg 50mg lOOmg 12.5mg Hexal AG Captohexal Comp 25/12.5 viên nén 25mg Hexal AG Captohexal viên nén 25mg Captopril Stada viên nén Captopril Denk viên nén 25mg 25mg Stada E.Denk Captopril Domesco viên nén Captopril Young II viên nén Dotorin viên nén dài 25mg 25mg Domesco Young-II pharm 25mg Domesco Epsitron viên nén 12,5mg 25mg 50mg 25mg 50mg Remedica Lopril viên nén Bristol- Myers-Squibb 25mg Medochemiẹ (Việt Nam) Ltd Suyea viên nén 25mg Ying Yuan Tensiomin viên nén 25mg Egis pharmaceutical Ltd Rilsan viên nén Ifl Eh ễ 0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 Lactose Hinh 8: ĐỒ thị biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ lactose đến khả rã viên Ví dụ: so sánh CTIO (lượng lactose 7,33mg) CTll (lượng lactose 13,67mg) có lượng lactose < 15mg, CT có lượng Avicel xấp xỉ (CTIO 39,67mg; CTll 38,67mg) Do CTIO có lượng lactose thấp nên thòi gian rã dài (58s) so với CTl (44s) (hình 9) Thòi gian rã (s) 80 60 40 200 CTIO CTl Công thức Hinh 9: Biểu đồ so sánh thời gian rã CTIO C T ll * Xj (tỷ lệ mannitol) Mannitol dễ tan nước, vị ngọt, tan miệng để lại cảm giác mát dễ chịu Do vừa có vai trò tá dược độn, vừa có tác dụng điều vị Tuy nhiên phải sử dụng mức độ vừa phải tỷ lệ cao có xu hướng kéo dài thời gian rã viên làm cho viên rã theo chế mài mòn Kết phân tích phần mềm MODDE 5.0 cho ta thấy điều mức 15- 18mg (tỷ lệ 0,15- 0,18) lượng mannitol ảnh hưởng đến độ rã viên, nhiên mức > 18mg (tỷ lệ > 0,18) lượng mannitol tăng cà n g làm tăng thòi gian rã củ a v iê n (m ứ c đ ộ ảnh hưẻỉng hơn) Mức độ ảnh hưởng mannitol tói thời gian rã viên gần giống lactose MANNITOL Hinh 10: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ mannitol đến khả rã viên Ví dụ so sánh CT2 (lượng mannitol 25mg) CT6 (lượng mannitol 28mg) CT có lượng Avicel 25mg, CT có lượng mannitol nằm khoảng 18- 28mg CT2 có lượng mannitol thấp nên có thời gian rã nhỏ (8 s) so với CT6 (97s) (hình 11) Thòi gian 120 rã (s) 100 80^ 60 40 20 88 '-ÌềỊI ' -• ■ ỵ 1' CT6 CT2 Cơng thức Hình 11: Biểu đồ so sánh thỏi gừtn rã CT2 CT6 2.2.S.3 Đánh giá ảnh hưởng biến độc lập tới mức độ tốc độ hòa tan viên * Phân tích ảnh hưởng biến độc lập đến biến phụ thuộc Y2,Y3 Đường đồng mức mô tả ảnh hưcmg tỷ lệ tá dược đến %DC giải phóng sau 5ph, lOph sau: Investigation: Chuan (P LS , com p.=3) Mixture Contour Plot Lactose = ,35 Avicel = ,25 Mannitol = 0,50 Hình 12: Đường đồng mức thể ảnh hưởng biến độc lập đến %DC giải phóng thời điểm ph Investigation; Chuan (P LS , connp.=3) Mixture Contour Plot solutionlO Hinh 13: Du&ng dong micc the him dnh hu&ng cua cdc Men doc lap den %DC gidi phong d thoi diem 10 ph Tiif cac hinh trdn cho thiy anh hircfng cua cac bien d6 c l$p den %DC tai cac thod diem ph va - 10 ph g^n tiiong tu Liroiig Avicel la yeu to quan quydt dinh d6 n kha nang giai phong DC, khoang 25- 35mg (ty 16 0,25-0,35), lu ^ g Avicel tang thi %DC giai phong cung tang Khi lugmg Avicel tang tif 35-42mg (ty 16 tang tijf 0,350,42) thi %DC giai phong bat d^u giam song kh6 ng nhieu, nhiing neu luong Avicel ti6 p tuc tang tit 42- 50mg (ty 16 0,42-0,50) thi %DC giki phong giam manh Di6 u c6 thd giM thich la lucmg Avicel diroc dung v6 i ty 16 cao d^p se dinh k6 t lai lam cho vi6 n ch|m, se tho, ngoai truong ncf se tao 16p gel kh6 ng tan can trd su hoa tan va giai phong DC Vi du so sanh CTl (c6 lil(^g Avicel 50mg) va CT9 (c6 luong Avicel 40mg), thi toe giai phong DC cua CT9 cao hofn CTl r^t nhieu Chi sau lOph luong DC giai phong cua CT9 da dat 84%, CTl sau 20ph mofi dat 69,35% (hinh 14) Ket-noi.com chia se mien phi 10 15 20 Thời gian (ph) Hình 14: Đồ thị so sánh tốc độ giải phóng DC CTl CT9 - Ảnh hưởng lượng lactose đến %DC giải phóng gần giống ảnh hưcmg đến thời gian rã Trong khoảng 10-20mg (tỷ lệ 0,10-0,20), lượng lactose tăng %DC giải phóng tăng, lượng lactose > 20mg (tỷ lệ >0,20) lượng lactose tăng %DC giải phóng lại giảm Ví dụ: so sánh CTIO (lượng lactose 7,33mg) CT14 (lượng lactose 13,67mg), CTIO có tốc độ giải phóng DC chậm CT14 (hình 15) Hình 15: Đồ thị so sánh tốc độ giải phóng DC CTIO CT14 - Ảnh hưởng lượng mannitol đến %DC giải phóng khơng giống ảnh hưởng tói thời gian rã viên Khi lượng mannitol tăng từ 15-23mg (tỷ lệ 0,15-0,23) %DC giải phóng tăng, lượng mannitol tăng tiếp %DC giải phóng lại giảm Điều giải thích mannitol đặc biệt dễ tan, vói tỷ lệ vừa phải tiếp xúc vói nước hòa tan tạo kênh khuyếch tán đưa nước vào lòng viên, giúp đẩy nhanh tốc độ giải phóng DC Tuy nhiên tỷ lệ cao làm viên rã theo chế mài mòn, lúc viên rã chậm kéo theo tốc độ giải phóng DC giảm Ví dụ: so sánh tốc độ giải phóng DC CTIO CTll, CT có lượng mannitol > 23mg, nhiên CTIO có lượng mannitol lớn (lượng mannitol 28mg) nên có tốc độ giải phóng chậm CTl l (lượng mannitol 22,67mg) (hình 16) 0£ S3 'O a ^«3 ' õ3d u 100 90 80 0* 60 50 • 40 30 2010 00 ■^CTIO ■^CTll -r "T— —I— 10 15 Thòi gian (ph) 20 Hình 16: Đồ thị so sánh tốc độ hòa tan C T 10 C T ll * Mối tưoỉng quan độ rã độ hoà tan: Từ phân tích ảnh hưởng biến độc lập đến thòi gian rã tốc độ giải phóng DC, ta nhận thấy với thời gian rã yếu tố quan trọng định thời gian rã viên lượng Avicel Tuy nhiên tốc độ giải phóng DC lượng lactose mannitol có ảnh hưcmg nhiều đến tốc độ giải phóng DC tính chất dễ tan chúng (đặc biệt mannitol) Ngoài lưcmg Avicel mức > 42mg, lượng Avicel tăng lên có ảnh hưỏfng lớn đến khả giải phóng DC (làm cho %DC giải phóng giảm mạnh) Như thời gian rã tốc độ giải phóng DC khơng hoàn toàn tương quan tỷ lệ với Tuy nhiên vói CT mà lượng Avicel sử dụng < 42mg (tỷ lệ 80% CT tối ưu lựa chọn dựa phần mềm MODDE 5.0 sau: Captopril 25mg Avicel 40mg Lactose mg Mannitol 15mg Talc 2% Aerosil 0,5% Để kiểm tra túih phù hợp mơ hình thực nghiệm, viên đặt lưỡi captopril bào chế theo CT tối ưu lần Các CT thu được đem thử độ rã, độ hòa tan Kết trình bày bảng 11 Bảng 11: Thời gian rã phần trăm DC giải phóng từ viên CT thực nghiệm mơ hình Thòi gian rã 5ph lOph 15ph ph Lần 45 59,74 85,35 91,37 94,88 Lần 42 61,22 84,56 90,32 94,23 Lần 5Ơ 60,78 83,6 90,48 92,56 40 60,14 81,97 88,31 91,16 er Thưc nghiêm Mơ hình Phần trăm DC giải phóng (%) Nhận xét: Độ rã, độ hoà tan CT tối ưu thực nghiệm gần với kết tính tốn theo mơ hình chứng tỏ mơ hình gần vói thực nghiệm Như chọn CT tối ưu để bào chế viên đặt lưỡi captopril rã nhanh 2.2.4 Khảo sát ảnh hưởng số tá dược siêu rã đến độ rã độ hoà tan viên captopril đặt lưỡi Sau tham khảo tài liệu chuyên môn [18], [21], nhận thấy viên captopril đặt lưỡi bào chế có thời gian rã dài ( > 40s), Với mục đích giảm thời gian rã viên, tá dược siêu rã: DST, Primellose cho thêm vào CT viên tối ưu (CT15) vói thành phần tỷ lệ bảng 12 Bảng 12: Thành phần tỷ lệ tá dược siêu rã Tỷ lệ tá dược siêu rã (%) DST Primellose Rã Rã Rã Rã Rã Rã và CT Bi B2 3 Bs B4 B5 B6 3 • Bào chế viên nén theo CT sau đem đánh giá độ rã độ hòa tan thu kết bảng 13 Bảng 13: Thời gian rã %DC giải phóng khỏi yiên CT có sử dụng tá dược siêu rã CT Thời gian Phần trăm DC giải phóng (%) rã (s) 5ph lOph 15ph 20ph CT15 42 61,22 84,56 90,32 94,23 Bi 40 93,53 90,63 89,30 88,80 B2 95 57,44 86,51 89,85 89,76 B3 49 87,26 91,38 89,57 85,86 B4 86 61,88 88,58 86,93 87,83 Bs 22 92,87 91,46 88,54 86,54 Be 44 87,74 85,68 85,76 85,01 Nhận xét: Viên sử dụng tá dược siêu rã DST không cải thiện thời gian rã, chí phối hợp rã kéo dài thời gian rã viên (từ 42s lên 95s) Tuy nhiên DST phối hợp rã tăng tốc độ giải phóng DC (sau 5ph đạt 93,53% CT15 sau 5ph đạt 61,22%) Primellose phối hợp rã làm cho viên rã nhanh (22s), tốc độ hoà tan cao (sau 5ph đạt 92,87%) Nếụ phối hợp rã rã ngồi khơng cải thiện thời gian rã viên, song lại làm tăng tốc độ giải phóng DC (sau 5ph đạt 87,74%) Nếu sử dọng pỉimẽllose làm tă dược rã tròng thời gian rã cửa viên tăng, tốc độ giải phóng DC bị ảnh hưởng Như lựa chọn CTB5 để bào chế viên đặt dưói lưõi captopril rã nhanh PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 3.1 KẾT LUẬN Sau thời gian thực nghiệm nghiên cứu bào chế viên đặt lưỡi captopril, thu số kết sau: Đã bào chế viên nén captopril rã nhanh đặt lưỡi theo phưcỉng pháp xát hạt ướt vói tá dược dính dung dịch PVP/cồn 96% (nồng độ 5%) Đã khảo sát ảnh hưcttig tá dược đến thời gian rã, tốc độ hòa tan viên đặt lưỡi captopril Kết cho thấy: - Lượng Avicel có ảnh hưởng lớn đến thời gian rã viên, mức độ vừa phải (< 40mg) lượng Avicel tăng thời gian rã viên giảm Còn mức cao ( >40mg) lượng Avicel tăng thời gian rã tăng khơng đáng kể Với tốc độ hòa tan, lượng Avicel tăng khoảng 25-35mg tốc độ hòa tan tăng Khi lượng Avicel tăng từ 35-42mg tốc độ hòa tan giảm - Mannitol, lactose có ảnh hưởng đến thời gian rã viên nhiên không nhiều Avicel Trong khoảng 0-15mg lượng lactose tăng thòi gian rã giảm, lượng lactose tiếp tục tăng thời gian rã lại tăng Mannitol sử dụng với lượng thấp (< 18mg) ảnh hưởng đến thòi gian rã viên, sử dụng với lượng lớn làm cho viên rã chậm Khác với ảnh hưởng đến độ rã, lượng mannitol tăng khoảng 15-23mg làm tăng tốc độ hòa tan - Nếu lưcmg Avicel sử dụng k h ôn g lớn ( < 42mg), viên rã nhanh tốc độ hòa tan nhanh - Tá dược siêu rã thích hợp cho viên Primellose, đạt hiệu rã cao phối hợp làm tá dược rã (3%) Đã lựa chọn CT tối ưu cho viên đặt dưói lưỡi Captopril là: Captopril 25mg Avicel 40mg Lactose mg Mannitol 15mg Dung dịch PVP 5% 0,06ml Talc 2% Aerosil 0,5% Primellose (rã ngoài) 3% 3.2 ĐỂ XUẤT - Tiếp tục nghiên cứu bào chế quy mô lớn để lựa chọn thông số kỹ thuật thích hợp cho viên đặt lưỡi captopriỊ - Đánh giá độ ổn định để xác định tuổi thọ viên đặt lưỡi captopriL TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt ^oàn Thị Lan Anh (2005), Nghiên cứu bào chế viên nén furosemid