Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài
Trang 1^ M
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC • • Dược • HÀ NỘI•
NGUYỄN THỊ MINH HUỆ
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CAPTOPRIL
TÁC DỤNG KÉO DÀI
/ ýí6 "ỉ
Người hướng dẫn :T.S Phạm Thị Minh Huệ
Nơi thực hiện :Bộ môn Bào chế
Thời gian thực hiện :tháng 01 - 05/2005
HÀ NỘI, thángS, năm 2005
Trang 2LỜI CẢM ƠN
Khoá luận này đã được hoàn thành tại hộ môn Bào Chế Trong suốt thời gian làm khoá luận, em đã nhận được rất nhiều sự quan tâm hướng dẫn giúp
đỡ em hoàn thành tốt khoá luận.
Lời đầu tiên, với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin được cảm ơn chân thành tới:
TS Phạm Thị Minh Huệ
đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ em làm khoá luận.
Em cũng xin được cảm ơn sự giúp đỡ tận tình của các thầy cô trong
Trang 3TKHH Tinh khiết hoá học
USP Dược điển Mỹ
Trang 4MỤC LỤC
Trang
ĐẶTVẤN ĐỀ 1
PHẦN I: TỔNG QUAN 2
1.1, Đại cưomg về thuốc TDKD 2
1.1.1 Khái niệm 2
1.1.2 Phân loại thuốc TDKD 2
1.1.3 ư u nhược điểm thuốc TDKD 3
1.1.4 Các hệ thuốc TDKD dùng qua đường uống và cơ chế giải phóng dược chất 4
1.2 Khái quát bào chế viên nén theo phương pháp tạo hạt khô 6
1.2.1 Phưoỉng pháp dập kép 6
1.2.2 Phưoíng pháp cán ép 7
1.3 Vài nét về Captopril 7
1.4, Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế captopril TDKD 9
1.4.1 Viên bao 9
1.4.2 Dạng hạt 10
1.4.3 Viên nén sơ nước 12
1.4.4 Vi nang 12
1.4.5 Hệ cốt bán rắn 12
1.4.6 Viên nén và viên nang n ổ i 13
1.4.7 Hệ kết dính niêm mạc 14
PHẦN II: NGHIÊN cúu VÀ KÊT QUẢ 16
2.1 Nguyên vật liệu và phương pháp nghiên cứu 16
2,1.1, Nguyên vật liệu, phưong tiện nghiên cứu 16
Trang 52.1.2 Phưofng pháp nghiên cứu 16
2.2 Kết quả nghiên cứu và bàn luận 19
2.2.1 Xây dựng đưòng chuẩn captopril trong môi trường HC10,1N 19
2.2.2 Khảo sát lựa chọn tá dược và phương pháp bào chế viên nén captopril TDKD 20
2.2.3 Xây dựng công thức bào chế viên nén captopril TDKD bằng phương pháp xát hạt khô 23
2.2.4 Lựa chọn công thức, quy trình bào chế và xây dựng tiêu chuẩn viên captopril TDKD 33
PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 36
3.1 Kết luận 36
3.2 Đề xuất 36
Trang 6Dạng bào chế thuốc TDKD sẽ khắc phục được các bất lợi trên Bệnh nhân chỉ phải dùng thuốc 1-2 lần/ngày, thời gian thuốc trong máu trong vùng điều trị kéo dài, tránh được hiện tượng đỉnh đáy nên hiệu quả điều trị bệnh được nâng cao và giảm tác dụng phụ Do đó, hiện nay trên thế giới dạng bào chế captopril TDKD đã và đang tiếp tục được nghiên cứu rất nhiều Các dạng bào chế được nghiên cứu hết sức phong phú như viên bao, viên nang, viên nén đặc biệt được chú ý hiên nay là viên kết dính niêm mạc Song cho tới nay dạng bào chế captopril TDKD vẫn chưa có trên thị trường Việt Nam Vì vậy,
để hưóỉng tới bào chế viên nén captopril TDKD có thể ứng dụng vào thực tiễn
trong nước, chúng tôi đã tiến hành "Nghiên cứu bào ch ế viên nén captoprìl
tác dụng kéo dài” vói các mục tiêu sau:
+ Lựa chọn tá dược và phương pháp bào chế viên nén captopril TDKD kết dính niêm mạc ruột
+ Khảo sát một số yếu tố ảnh hưỏỉng khả năng giải phóng dược chất từ viên nén
+ Lựa chọn một công thức bào chế viên nén captopril TDKD phù hợp
Trang 7PH Ầ N l TỔNG QUAN
1.1 ĐẠI CƯƠNG VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI [6]
1.1.1 Khái niệm
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc
1.1.2 Phân loại thuốc tác dụng kéo dài
- Thuốc giải phóng kéo dài: thuốc có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị
- Thuốc giải phóng có kiểm soát: “kiểm soát” duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị
- Thuốc giải phóng theo chương trình: tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát theo một chương trình thời gian định sẵn
- Thuốc giải phóng nhắc lại: chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định
- Thuốc giải phóng tại đích: thuốc TDKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều tri
Trang 8Hình 1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc TDKD
A: Dạng thuốc quy ước C: Dạng giải phóng có kiểm soát
B: Dạng nhắc lại D: Dạng giải phóng kéo dài
1.1.3 ưu nhược điểm thuốc tác dụng kéo dài
• ưu điểm
- Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm dao động nồng độ máu dược chất (hiện tượng đỉnh-đáy) nên giảm tác dụng phụ của thuốc
- Giảm số lần dùng thuốc tránh quên thuốc, bỏ thuốc góp phần nâng cao hiệu quả điều trị đặc biệt bệnh mạn tính
- Nâng cao sinh khả dụng do dược chất được hấp thu đều đặn, triệt để hơn
- Giảm lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị nên giá thành cả đợt điều trị giảm
Trang 9- Chỉ một số ít dược chất chế được dưới dạng TDKD.
1.1.4 Các hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống và cơ chế giải phóng dược chất
Gồm có 2 hệ:
- Hệ cốt: Hệ cốt trơ khuếch tán
Hệ cốt ăn mòn
- Hệ màng bao: Hệ màng bao khuếch tán
Hệ màng bao hoà tan
ở đây chỉ trình bày về hệ cốt
+ Hệ cốt trơ khuếch tán
■ Nguyên tắc cấu tạo;
Dược chất được phân tán vào một cốt trơ không tan trong đường tiêu hoá (bộ khung mang thuốc)
■ Cơ chế giải phóng dược chất:
Sau khi uống thuốc, dược chất khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài
■ Đặc điểm của hệ:
Quá trình giải phóng dược chất khó đạt sự giải phóng hằng định theo động học bậc 0 mà tỷ lệ vói căn bậc 2 thời gian
■ Nguyên liệu tạo cốt: EC, polyvinyl clorid, polyme methyl
methacrylat, dicalci phosphat, calci Sulfat
■ Kỹ thuật bào chế:
- Trộn bột dược chất với bột nguyên liệu, hỗn hợp thu được được tạo hạt Hạt được đóng nang cứng hoặc dập viên
+ Hệ cốt ăn mòn
■ Nguyên tắc cấu tạo:
Phối họfp dược chất với một polyme thân nước hoặc sáp hay chất béo (cốt mang thuốc) Sau khi uống, cốt bị hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu
Trang 10hóa kéo dài sự giải phóng dược chất.
■ Cơ chế giải phóng dược chất;
- Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.
- Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình giải phóng dược chất
- Môi trưcmg hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan dược chất và cốt
- Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trưòfng bên ngoài
2 Sự khuếch tán dược chất qua lófp gel nên giải phóng dược chất khó tuân theo động học bậc 0 mà theo phương trình Noyes-Whitney:
dt h
Trang 11Trong đó: £) là HSKT của dược chất, h là bề dày khuếch tán, A là bề mặt
diện tích BMTX của hệ với môi trường hoà tan, c, là nồng độ bão hoà dược chất, c là nồng độ dược chất trong môi trường hoà tan
Như vậy, do d, h, A luôn thay đổi nên hệ không giải phóng theo động học
- Cốt thân nước: trộn dược chất với tá dược, xát hạt sau đó dập thành viên
- Cốt ăn mòn: phối hợp dược chất vào tá dược béo đã đun nóng chảy, để nguội rồi xát hạt qua rây, hoặc tạo hạt theo phương pháp đông tụ Hạt sau đó dập viên
Với các tá dược khác có thể tạo hạt bằng dung môi hữu cơ thích hợp.Trước khi dập viên, có thể cho thêm vào hạt một lượng dược chất hay hạt giải phóng nhanh để tạo liều ban đầu Cũng có thể chế viên 2 lớp: lớp trong chứa liều duy trì còn lớp ngoài chứa liều ban đầu với các tá dược dễ rã
1.2 VÀI NÉT VỂ BÀO CHÊ VIÊN NÉN BANG PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT KHÔ [1]
Phưoỉng pháp tạo hạt khô gồm 2 phưofng pháp:
1.2.1 Phưoìig pháp dập kép:
• Kỹ thuật bào chê
- Cân và nghiền mịn bột dược chất, tá dược
- Trộn các bột theo nguyên tắc đồng lượng
Trang 12- Dập viên to và tạo hạt: bột kép được dập thành viên to (đưcmg kính 1,5-2 cm) Sau đó phá vỡ viên để tạo hạt Rây chọn lấy hạt theo kích thước quy định Loại hạt bé bị loại ra được dập viên to tạo hạt lại.
- Dập viên: Sau khi có hạt khô tiến hành dập viên theo khối lượng quy định
• ưu nhược điểm của phương pháp
+ ưu điểm:
- Hạt không chịu tác động của độ ẩm, nhiệt Do đó thích hợp cho các dược
chất không bền với nhiệt và ẩm
- Kỹ thuật bào chế đơn giản
+ Nhược điểm:
- Yêu cầu dược chất phải có khả năng trơn chảy và liên kết tốt
- Hình dạng hạt không đều, có nhiều góc cạnh hoặc các mảnh sắc nhọn, bề mặt thô
- Dập viên khó đảm bảo độ bền cơ học
- Hiệu suất tạo hạt không cao bằng phưomg pháp xát hạt khô
Trang 13+ Phân bố: thể tích phân bố của thuốc là 0,7 1/kg.
+ Chuyển hóa: thuốc bị chuyển hóa qua gan thành captopril cystein và dẫn chất disulfit
+ Thải trừ: 75% thuốc được thải trừ qua nước tiểu trong đó 50% dưới dạng không chuyển hóa Thời gian bán thải l-3h
1.3.4 Tác dụng dược lý [2],[16]
Captopril là chất ức chế enzym chuyển dạng angiotensin I nên có các tác dụng dược lý sau:
- Chống tăng huyết áp: captopril làm giảm sức cản động mạch ngoại vi
- Chống suy tim: captopril làm giảm tiền gánh, sức cản ngoại vi và tăng cung lượng tim nên tăng khả năng làm việc của tim
- Điều trị nhồi máu cơ tim: do thuốc làm chậm tiến triển xơ vữa động mạch nên giảm tỷ lệ tái phát nhồi máu cơ tim và giảm tỷ lệ chết sau nhồi máu
cơ tim
1.3.5 Chỉ định [2],[16]
Trang 14Điều trị tăng huyết áp, suy tim, sau nhồi máu cơ tim.
- Suy giảm chức năng thận
- Người bệnh mất nước và/hoặc dùng thuốc lợi tiểu mạnh
1.3.8 Tác dụng không mong muốn (ADR) [2],[16]
- Thường gặp: toàn thân chóng mặt, da ngoại ban, ngứa
1.3.9 Tương tác thuốc [2]
- Dùng đồng thời thuốc vói íurosemid gây tác dụng hiệp đồng hạ huyết áp
- Dùng đồng thời thuốc vói NSAID, các chất cường giao cảm làm giảm tácdụng hạ huyết áp của thuốc
- Làm tăng độc tính của lithi nếu dùng cùng,
1.3.10 Một sô chê phẩm trên thị trường[7],[9]
Ketapril (Korea United pharma) viên nén 25 mg
Captopril Stada 25 viên nén bao phim 25 mg
Epsitron (LBS) viên nén 12,5 mg
viên nén 25 mg viên nén 50 mgCaptopril viên nén 25 mg
Trang 15Đây là kỹ thuật bào chế cổ điển để kiểm soát giải phóng thuốc Dược chất phải khuếch tán qua màng bao (hàng rào kiểm soát) trước khi tiếp xúc vói dịch tiêu hóa Màng bao được cấu tạo chủ yếu từ các polyme (sơ nước hoặc thân nước) Sự kết hợp các màng bao và loại màng bao sẽ quyết định khả năng giải phóng của thuốc Viên bao gồm một nhân trung tâm (chứa dược chất) được bao các lớp xung quanh.
+ Theo Guittard và cộng sự [11] miêu tả bào chế dạng viên bao của catopril như sau:
- Vỏ bao bán thấm: hỗn hợp gồm microcrystanin cellulose acetat,
polyvinyl pyưolidon (PVP) và tri-propylcitrat
- Nhân bao: hỗn hợp gồm captopril trộn với HPMC, cellulose vi tinh thể,
- - - - -7
PVP được làm ẩm với cồn tuyệt đối, Bột kép sau đó được sấy khô rồi dập viên.+ Abramowitz và các cộng sự [11] lại bào chế viên bao màng kép Nhân trung tâm được bao hai lóp, lóp ngoài và lớp trong
- Nhân trung tâm: Captopril (9,5% so với khối lượng nhân) trộn đều với
tá dược ổn định [hỗn hợp acid ascorbic (47% kl/kl), Na ascorbat (9% kl/kl), dinatri edetat (8% kl/kl)], cellulose vi tinh thể, bột ngô và acid stearic Hỗn hợp bột kép sau được đó dập thành nhân bao,
- Bao lớp trong: Các nhân được bao bằng hỗn hợp gồm methacrylic acid copolymer, acetyltri-n-butyl citrat (chất làm dẻo) và tá dược trơn
- Tiếp tục bao lóp vỏ ngoài: vỏ bao ngoài cấu tạo chứa dược chất (62,5%
so với khối lượng vỏ ngoài) và dung dịch polyme trong nước (HPC, 37,5% kl/kl)
Vỏ ngoài hoà tan trong dịch tiêu hoá giải phóng thuốc trước Còn lớp vỏ
bao trong kiểm soát quá trình giải phóng thuốc ở m ộ t Captopril tại pH=5-7,5
bị biến đổi thành hỗn hợp disulfide làm giảm SKD của thuốc Nhưng do tá dược đệm đã ngăn chặn quá trình này, nên SKD của thuốc được cải thiện
1.4.2 Dạng hạt
Trang 16+ Theo Joshi và các cộng sự [11] công thức tạo hạt gồm có:
Captopril: 27 phần
Acid citric: 30 phần
, Microcrystallin cellulose: 34 phần
Hạt sau đó được đóng nang cứng
Kết quả hạt giải phóng dược chất kéo dài 6h Hơn nữa, %giải phóng thuốc
có thể thay đổi bằng việc sử dụng hai màng bao:
- Màng bao trong: HPMC (8,3 phần) và PEG (2,8 phần)
- Màng bao ngoài: ethyl cellulose (4,2 phần) và acetyM glycerid (1,3 phần)
+ Trong nghiên cứu khác của Ikeda, Kimura, Hirayama, Arima và Uekama [19] đã tạo phức captopril với một số cyclodextrin (CyD) Kỹ thuật bào chế như sau:
- Đối với hệ gồm hai thành phần:
1 Captopril và 2- hydroxypropyl-ß-CyD (HP-ß-CyD): hỗn hợp captopril
và HP-ß-CyD được thêm ít nước và nghiền thành bột nhão Sau đó khối bột được sấy khô trong chân không Hỗn họfp bột đã sấy khô được rây qua rây tạo hạt Hạt được đóng nang cứng gelatin
2 Captopril và perbutanoyl-ß-CyD: bào chế tương tự như trên nhưng thay HP-ß-CyD bằng perbutanoyl-ß-CyD, nước bằng ethanol,
- Đối với hệ ba thành phần:
3 Hỗn hợp captopril, HP-ß-CyD và TB-ß-CyD được nghiền trộn thành bột nhão với ethanol Khối bột sau đó sấy khô trong chân không Hỗn hợp đã sấy khô được rây qua rây tạo hạt Hạt được đóng vào nang cứng gelatin
Thời gian kéo dài giải phóng dược chất của hệ giảm dần ở các công thức
theo thứ tự (3), (2), (1) Công thức (1) do HP-ß CyD là chất thân nước nên khi tiếp xúc dịch tiêu hóa sẽ dễ thấm nước, do đó thuốc sẽ giải phóng nhanh nhất
Trang 17Công thức (2) và (3) do TB-P-CyD là chất sơ nước nên hạt khó thấm nước khi tiếp xúc dịch tiêu hoá hofn HP-P-CyD, vì vậy giải phóng dược chất chậm hơn.
1.4.3 Viên nén sơ nước
Viên nén chứa dược chất hòa tan tốt trong nước khi kết hợp vói các nguyên liệu sơ nước sẽ kéo dài giải phóng thuốc trong đường tiêu hóa
+ Thakur và Jain [11] đã bào chế viên nén gồm hỗn họrp captopril, chitosan (cả hai chất chiếm 47% khối lượng viên), lactose và magnesi stearat Viên giải phóng thuốc theo động học bậc 0, kéo dài đạt 8h
+ Hsiu-0 Ho, Han-Yen Wang và Ming-Thau Sheu [14] lại tạo hạt tá dược đóng vai trò như một nguyên liệu tạo cốt
- Tạo hạt tá dược: Lastose hoặc dicalciphosphat được trộn hoặc không trộn với HPMC Hỗn hợp được tạo hạt ướt bằng dung dịch EC (Surelease)
+ Singh và Robinson [11],[15] đã bào chế vi nang như sau: bốn loại EC có
độ nhót khác nhau được sử dụng bào chế vi nang captopril bằng phưofng pháp đông tụ vói dung môi cyclohexan Sau đó, vi nang được dập thẳng thành viên Kết quả giải phóng captopril của viên đạt 80-96% sau 12h, trong đó nhanh giai đoạn đầu, những giờ sau giải phóng chậm dần
1.4.5 Hệ cốt bán rắn
Kỹ thuật bào chế và mục đích của hệ này cũng giống như viên nén sơ nước Trong hệ này, nguyên liệu sơ nước (khung mang thuốc) là chất bán rắn
Trang 18Thuốc trộn vói hỗn hợp chất mang nóng chảy , xát hạt rồi đóng vào nang cứng gelatin.
+ Seta và các cộng sự [11] bào chế như sau: hỗn hợp nóng chảy dầu đậu
nành và glyceryl monostearat được trộn vói Captopril Hỗn hợp thu được được
xát hạt sau đó đóng nang cứng gelatin Nồng độ captopril trong máu của hệ kéo dài lâu hofn hạt bao giải phóng chậm trong cùng điều kiện Đó là do cốt dầu dính chặt vào đường tiêu hoá nên làm chậm thòi gian di chuyển của thuốc Ngoài ra, cốt dầu còn hoạt động như hàng rào bảo vệ ngăn captopril bị tấn công bởi thức ăn Tuy nhiên, diện tích dưới đưòmg cong (AUC) của hệ chỉ bằng một nửa so với viên quy ước trong cùng điều kiện thí nghiệm Trong nghiên cứu tiếp theo, các tác giả đã cải thiện công thức bằng cách thêm acid ascorbic (chất chống oxy hoá có tác dụng ổn định thuốc) do đó duy trì nồng
độ dược chất trong máu ở mức thích hợp tói 8,5 h.
+ ở nghiên cứu khác, Seta, Higuchi, Otsuka, Kawahara, Nishimura, Okada
và Koike [20] đã sử dụng dạng cốt thân dầu bán rắn Hệ cốt được bào chế như sau: hỗn hợp captopril và acid ascorbic trộn với dung dịch dầu nóng chảy (dầu đậu nành và glycerin monostearat), sau đó được đóng nang cứng gelatin
Hệ kéo dài thời gian giải phóng thuốc tới 8h, SKD của hệ cũng được cải thiện
do acid ascorbic tăng ổn định captopril trước sự táh công của các thành phần thức ăn Khối lượng acid ascorbic thích hợp là gấp 5 lần hàm lượng captopril Bởi vì đây là tỷ lệ tối ưu tác dụng chống oxy hoá của acid ascorbic,
1.4.6 Viên nén và viên nang nổi
Hệ này sẽ nổi trong dịch dạ dày để giải phóng thuốc hoàn toàn ở đó Hệ
được gọi là “hệ cân bằng thuỷ động học” và ngày càng được chú ý nghiên cứu, Khi hệ này tiếp xúc với dịch dạ dày sẽ bị trương phồng lên và tỷ trọng nhỏ hofn dịch vị nên sẽ nổi trong dạ dày Hệ này được sử dụng cho thuốc hấp thu tối ưu đầu ruột non, dược chất mất ổn định trong dịch ruột
+ Matham và Singhavi [11],[17] đã mô tả hệ nổi như sau; hỗn hợp của hai
Trang 19loại HPMC 4K và HPMC 15K (mỗi loại 7-28% kl/kl), cellulose vi tinh thể (20,8-31,4% kl/kl) được trộn với captopril (28% kl/kl) Bột kép sau đó được đóng nang cứng gelatin Viên nang nổi trong dịch dạ dày nhân tạo và kéo dài giải phóng thuốc được 8h Tỷ lệ giải phóng dược chất phụ thuộc vào độ nhớt
và lượng polyme được sử dụng
+ Nur AO và Zhang JS [11] lại bào chế viên nổi captopril sử dụng hai loại HPMC có độ nhớt khác nhau (4000 vàl5000cps) và Carbopol 934P Viên kiểm soát giải phóng dược chất tới 24h
1.4.7 Hệ kết dính niêm mạc
Những năm gần đây, sự phát triển của hệ kết dính niêm mạc thu hút nhiều nghiên cứu (Peppas và Buri, 1985; Longer và Robinson, 1986) Một số hệ gần đây đã có trên thị trưòíng Cơ chế kết dính dựa trên khả năng kết dính của một
số polyme vói glycoprotein (chất nhầy) trên bề mặt biểu mô của đường tiêu hoá Các hệ còn có thể kết dính với niêm mạc miệng/lưỡi/mắt/âm đạo Trong các polyme có thể kết dính được sử dụng thì polyme anion có khả năng kết dính mạnh nhất vói chất nhầy (Leung và Robinson, 1988) Mục đích của hệ này là tăng thêm thời gian cư trú thuốc ở dạ dày, khoanh vùng thuốc trong khu
vực hấp thu tối ưu để cải thiện SKD
+ De Crosta và cộng sự [11] đã sử dụng kỹ thuật tạo hạt khô bào chế viên nén kết dính chứa captopril Trong hệ này, Carbopol 934P (là tá dược kết dính chiếm 55-75% khối lượng viên) được trộn với captopril (25-35% kl/kl) và acid stearic (tá dược trơn), hỗn hợp được tạo hạt khô và dập viên Viên kéo dài giải phóng thuốc đạt 16h Điều này là chủ yếu do đặc tính tạo gel của Carbopol có tác dụng như cốt khuếch tán thuốc Phương pháp khác tạo hạt khô theo Matharu và Singhavi [11],[17]: hỗn hợp captopril (25%), Carbopol 934P (57%), lactose và magnesi stearat được tạo hạt khô Hạt sau đó được dập thành viên Viên giải phóng captopril kéo dài 8h đạt 60-80%
+ Matham và Singhavi [11],[17] bào chế viên bằng phương pháp tạo hạt
Trang 20ưót: Captopril (25% kl/kl) được trộn với lactose Bột kép được xát hạt ướt bằng dung dịch polyme (EC hoặc Eudragit RS 100) trong isopropyl alcohol Các hạt
đã sấy khô được trộn với polyme kết dính (acid polyacrylic trùng hợp với ethylen glycol) chiếm 43-47% kl/kl Hỗn họfp sau đó được dập viên Viên giải phóng captopril kéo dài 8h đạt 60-80% và ít bị ảnh hưỏíng bởi thức ăn
Trang 21PHẦN 2 NGHIÊN CỨU VÀ KẾT QUẢ
2.1.1 Nguyên vật liệu, phương tiện nghiên cứu
+ Nguyên vật liệu và hoá chất
Bảng 1: Nguyên liệu và hoá chất
S'1'r Nguyên vật liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Captopril Trung Quốc USP22
2 Lactose Trung Quốc BP 98
3 Ethylcellulose Trung Quốc USP24
4 Isopropyl alcohol
\
Trung Quốc TKHH
5 Ethanol Việt Nam TKHH
6 Carbopol 934P Trung Quốc USP24
7 Tinh bột mì Pháp BP98
8 Microcel lỹ Brazin BP 98
9 Emcompress Trung Quốc USP22
10 Magnesi stearat Trang Quốc BP 2000
+ Phương tiện nghiên cứu:
- Máy dập viên tâm sai Trung Quốc
- Máy dập viên Korsh (Đức),
- Máy quang phổ UV-VIS HeẰios (Anh)
- Máy trắc nghiệm hoà tan Vankel 7010 (Mỹ).
- Máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA
- Máy đo độ mài mòn Pharmatest PTF 20E (Đức)
2.1.2 Phương pháp nghiên cứu