Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài

Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén captopril tác dụng kéo dài

^ M BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI • • • • NGUYỄN THỊ MINH HUỆ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CAPTOPRIL TÁC DỤNG KÉO DÀI ( KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP pược sĩ KHOÁ 2000-2005) / ýí6. "ỉ Người hướng dẫn :T.S Phạm Thị Minh Huệ Nơi thực hiện :Bộ môn Bào chế Thời gian thực hiện :tháng 01 - 05/2005 HÀ NỘI, thángS, năm 2005 ĩ Uỉ LỜI CẢM ƠN Khoá luận này đã được hoàn thành tại hộ môn Bào Chế. Trong suốt thời gian làm khoá luận, em đã nhận được rất nhiều sự quan tâm hướng dẫn giúp đỡ em hoàn thành tốt khoá luận. Lời đầu tiên, với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin được cảm ơn chân thành tới: TS. Phạm Thị Minh Huệ đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ em làm khoá luận. Em cũng xin được cảm ơn sự giúp đỡ tận tình của các thầy cô trong bộ môn. Em xỉn cảm ơn thư viện nhà trường đã cung cấp các tài liệu cho khoá luận. Và gia đình, bạn bè đã động viên, quan tâm giúp đỡ em hoàn thành khoá luận này. Hà Nội, tháng 5 năm 2005 Sinh viên Nguyễn Thị Minh Huệ CHÚ THÍCH CÁC CHỮ VIÊT TẮT BP Dược điển Ạnh CT Công thức EC • Ethylcellụlọse HPMC Hydroxypropyl methylcellulose TDKD Tác dụng kéo dài TKHH Tinh khiết hoá học USP Dược điển Mỹ MỤC LỤC Trang ĐẶTVẤN ĐỀ 1 PHẦN I: TỔNG QUAN 2 1.1, Đại cưomg về thuốc TDKD 2 1.1.1. Khái niệm 2 1.1.2. Phân loại thuốc TDKD 2 1.1.3. ưu nhược điểm thuốc TDKD 3 1.1.4. Các hệ thuốc TDKD dùng qua đường uống và cơ chế giải phóng dược chất 4 1.2. Khái quát bào chế viên nén theo phương pháp tạo hạt khô 6 1.2.1. Phưoỉng pháp dập kép 6 1.2.2. Phưoíng pháp cán ép 7 1.3. Vài nét về Captopril 7 1.4, Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế captopril TDKD 9 1.4.1. Viên bao 9 1.4.2. Dạng hạt 10 1.4.3. Viên nén sơ nước 12 1.4.4. Vi nang 12 1.4.5. Hệ cốt bán rắn 12 1.4.6. Viên nén và viên nang nổi 13 1.4.7. Hệ kết dính niêm mạc 14 PHẦN II: NGHIÊN cúu VÀ KÊT QUẢ 16 2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp nghiên cứu 16 2,1.1, Nguyên vật liệu, phưong tiện nghiên cứu 16 2.1.2. Phưofng pháp nghiên cứu 16 2.2. Kết quả nghiên cứu và bàn luận 19 2.2.1. Xây dựng đưòng chuẩn captopril trong môi trường HC10,1N 19 2.2.2. Khảo sát lựa chọn tá dược và phương pháp bào chế viên nén captopril TDKD . 20 2.2.3. Xây dựng công thức bào chế viên nén captopril TDKD bằng phương pháp xát hạt khô 23 2.2.4. Lựa chọn công thức, quy trình bào chế và xây dựng tiêu chuẩn viên captopril TDKD 33 PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 36 3.1. Kết luận 36 3.2. Đề xuất 36 ĐẶT VẤN ĐỂ Hiện nay, captopril ngày càng được sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh cao huyết áp và một số bệnh tim mạch khác do các ưu điểm về tác dụng của nó. Đó là hiệu quả điều trị bệnh tốt và ít tác dụng phụ. Tuy nhiên, hiện nay trên thị trường chủ yếu là dạng thuốc qui ước, nghĩa là bệnh nhân phải dùng thuốc 31ần/ngày. Trong khi đó, người bệnh khi mắc các bệnh trên sẽ phải dùng thuốc suốt đời, nên khả năng quên thuốc, dùng sai, tuân thủ điều trị kém của người bệnh rất lớn. Thuốc qui ước cũng dễ gây dao động nồng độ dược chất trong máu mạnh (hiện tượng đỉnh-đáy) nên nguy cơ bị tác dụng phụ của bệnh nhân cao. Hofn nữa, thòi gian duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị ngắn nên hiệu quả điều trị chưa cao. Dạng bào chế thuốc TDKD sẽ khắc phục được các bất lợi trên. Bệnh nhân chỉ phải dùng thuốc 1-2 lần/ngày, thời gian thuốc trong máu trong vùng điều trị kéo dài, tránh được hiện tượng đỉnh đáy nên hiệu quả điều trị bệnh được nâng cao và giảm tác dụng phụ. Do đó, hiện nay trên thế giới dạng bào chế captopril TDKD đã và đang tiếp tục được nghiên cứu rất nhiều. Các dạng bào chế được nghiên cứu hết sức phong phú như viên bao, viên nang, viên nén đặc biệt được chú ý hiên nay là viên kết dính niêm mạc. Song cho tới nay dạng bào chế captopril TDKD vẫn chưa có trên thị trường Việt Nam. Vì vậy, để hưóỉng tới bào chế viên nén captopril TDKD có thể ứng dụng vào thực tiễn trong nước, chúng tôi đã tiến hành "Nghiên cứu bào chế viên nén captoprìl tác dụng kéo dài” vói các mục tiêu sau: + Lựa chọn tá dược và phương pháp bào chế viên nén captopril TDKD kết dính niêm mạc ruột. + Khảo sát một số yếu tố ảnh hưỏỉng khả năng giải phóng dược chất từ viên nén. + Lựa chọn một công thức bào chế viên nén captopril TDKD phù hợp. PHẦNl TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI [6] 1.1.1. Khái niệm Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. 1.1.2. Phân loại thuốc tác dụng kéo dài - Thuốc giải phóng kéo dài: thuốc có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị. - Thuốc giải phóng có kiểm soát: “kiểm soát” duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị. - Thuốc giải phóng theo chương trình: tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát theo một chương trình thời gian định sẵn. - Thuốc giải phóng nhắc lại: chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định. - Thuốc giải phóng tại đích: thuốc TDKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều tri. Hình 1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc TDKD A: Dạng thuốc quy ước C: Dạng giải phóng có kiểm soát B: Dạng nhắc lại D: Dạng giải phóng kéo dài 1.1.3. ưu nhược điểm thuốc tác dụng kéo dài • ưu điểm - Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm dao động nồng độ máu dược chất (hiện tượng đỉnh-đáy) nên giảm tác dụng phụ của thuốc. - Giảm số lần dùng thuốc tránh quên thuốc, bỏ thuốc góp phần nâng cao hiệu quả điều trị đặc biệt bệnh mạn tính. - Nâng cao sinh khả dụng do dược chất được hấp thu đều đặn, triệt để hơn. - Giảm lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị nên giá thành cả đợt điều trị giảm. • Nhược điểm - Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc khỏi cơ thể được. - Là dạng thuốc đòi hỏi kỹ thuật cao. - Chỉ một số ít dược chất chế được dưới dạng TDKD. 1.1.4. Các hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống và cơ chế giải phóng dược chất Gồm có 2 hệ: - Hệ cốt: Hệ cốt trơ khuếch tán Hệ cốt ăn mòn - Hệ màng bao: Hệ màng bao khuếch tán Hệ màng bao hoà tan ở đây chỉ trình bày về hệ cốt. + Hệ cốt trơ khuếch tán ■ Nguyên tắc cấu tạo; Dược chất được phân tán vào một cốt trơ không tan trong đường tiêu hoá (bộ khung mang thuốc). ■ Cơ chế giải phóng dược chất: Sau khi uống thuốc, dược chất khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài. ■ Đặc điểm của hệ: Quá trình giải phóng dược chất khó đạt sự giải phóng hằng định theo động học bậc 0 mà tỷ lệ vói căn bậc 2 thời gian. ■ Nguyên liệu tạo cốt: EC, polyvinyl clorid, polyme methyl methacrylat, dicalci phosphat, calci Sulfat ■ Kỹ thuật bào chế: - Trộn bột dược chất với bột nguyên liệu, hỗn hợp thu được được tạo hạt. Hạt được đóng nang cứng hoặc dập viên. + Hệ cốt ăn mòn ■ Nguyên tắc cấu tạo: Phối họfp dược chất với một polyme thân nước hoặc sáp hay chất béo (cốt mang thuốc). Sau khi uống, cốt bị hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa kéo dài sự giải phóng dược chất. ■ Cơ chế giải phóng dược chất; - Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt cốt. - Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình giải phóng dược chất. - Môi trưcmg hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan dược chất và cốt. - Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trưòfng bên ngoài. Hình 2 : Mô hình hệ cốt ăn mòn ■ Đặc điểm của hệ: quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc vào 2 yếu tố: 1. Sự hòa tan hay ăn mòn của cốt: bản chất polyme, tỷ lệ dược chất-tá dược. Lực nén ít ảnh hưởng bởi vì với cốt thân nước sự hút nước chủ yếu là do bản chất polyme chứ không phải hệ vi mao quản. Sự phân huỷ của cốt còn phụ thuộc vào các yếu tố ngoại môi như pH , hoạt động hệ men đường tiêu hóa. 2. Sự khuếch tán dược chất qua lófp gel nên giải phóng dược chất khó tuân theo động học bậc 0 mà theo phương trình Noyes-Whitney: dt h [...]... Nhận xét: cả hai công thức trên đều có khả năng kéo dài giải phóng captopril Như vậy, công thức với tá dược Carbopol 934P có thể bào chế được viên nén captopril TDKD bằng phương pháp xát hạt khô Dựa theo kết quả khảo sát trên, chúng tôi chọn phương pháp tạo hạt khô để tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén captopril TDKD 2.2.3 Xây dựng công thức bào chế viên nén captoprỉl TDKD 2.2.3.1 Khảo sát tỷ lệ Carbopol... độ captopril 5-30 |Lig/ml trong môi trường HCl 0,1N thì mật độ quang D tuyến tính vói nồng độ captopril Do đó, có thể dùng phương pháp đo quang ở bước sóng 212 nm để định lượng hàm lượng captopril trong viên và đánh giá %dược chất giải phóng từ viên nén 2.2.2 Khảo sát lựa chọn tá dược và phương pháp bào chế viên nén captopril TDKD Cho đến nay đã có nhiều tá dược được nghiên cứu bào chế viên nén captopril. .. giải phóng captopril kéo dài Nhưng do Carbopol trong công thức được nghiên cứu chiếm 40% khối lượng viên là tỷ lệ để viên có khả năng kết dính niêm mạc Do vậy, không thể bào chế viên kết họfp Emcompress và giảm lượng Carbopol được Qua đó, viên nén chứa tá dược độn lactose được lựa chọn để nghiên cứu tiếp, 2.2.3.4 Khảo sát ảnh hưởng của lực nén đến phần trăm dược chất giải phóng từ viên Lực dập viên có... phóng dược chất chậm hơn 1.4.3 Viên nén sơ nước Viên nén chứa dược chất hòa tan tốt trong nước khi kết hợp vói các nguyên liệu sơ nước sẽ kéo dài giải phóng thuốc trong đường tiêu hóa + Thakur và Jain [11] đã bào chế viên nén gồm hỗn họrp captopril, chitosan (cả hai chất chiếm 47% khối lượng viên) , lactose và magnesi stearat Viên giải phóng thuốc theo động học bậc 0, kéo dài đạt 8h + Hsiu-0 Ho, Han-Yen... dược chịu nén tốt có khả năng tăng liên kết các tiểu phân dược chất Kết quả làm kéo dài thời gian giải phóng dược chất Từ các kết quả trên cho thấy, viên chứa Carbopol và Emcompress giải phóng dược chất theo hai cơ chế khác nhau Viên được bào chế với khối lượng Emcompress như trên giải phóng Captopril chậm, Vì vậy, có thể bào chế viên nén captopril kết hợp Emcompress và giảm lượng Carbopol để viên dễ... Captopril Stada 25 Epsitron (LBS) viên nén 25 mg viên nén bao phim 25 mg viên nén 12,5 mg viên nén 25 mg viên nén 50 mg Captopril viên nén 25 mg Captil viên nén 25 mg Captogen-25 viên nén 25 mg 1.4 MỘT SÔ CÔNG TRÌNH NGHIÊN c ứ u VỂ CÁC DẠNG BÀO CHÊ CAPTOPRIL TDKD 1.4.1 Viên bao Đây là kỹ thuật bào chế cổ điển để kiểm soát giải phóng thuốc Dược chất phải khuếch tán qua màng bao (hàng rào kiểm soát) trước... thấp Nhưng muốn bào chế viên nén captopril kết dính niêm mạc giải phóng dược chất kéo dài thì tỷ lệ HPMC trong viên phải tăng lên (30-40%) Tuy nhiên, viên với tỷ lệ HPMC cao thì không thể dập được do dính chày cối • Phương pháp/tạp nạt khô: Do dược chất captopril tan tốt trong nước và hàm lượng trong viên cao cho nên khối lượng Carbopol phải sử dụng trong viên thưòfng khá lốn + Nếu dập viên theo phương... Crosta và cộng sự [11] đã sử dụng kỹ thuật tạo hạt khô bào chế viên nén kết dính chứa captopril Trong hệ này, Carbopol 934P (là tá dược kết dính chiếm 55-75% khối lượng viên) được trộn với captopril (25-35% kl/kl) và acid stearic (tá dược trơn), hỗn hợp được tạo hạt khô và dập viên Viên kéo dài giải phóng thuốc đạt 16h Điều này là chủ yếu do đặc tính tạo gel của Carbopol có tác dụng như cốt khuếch tán thuốc... tính D vào nồng độ captopril trong dd HCl 0,1N 2.1.2.2 Phương pháp bào chế viên nén captoprỉl TDKD • Phương pháp tạo hạt ướt: + Viên nén captopril TDKD được bào chế theo phưoíng pháp này với các tá dược EC, lactose, HPMC và magnesi stearat + Kỹ thuật bào chế như sau: - Nghiền mịn và rây qua rây 250 các bột captopril, EC, lactose - Bột magnesi stearat được rây qua rây 180 - Trộn các bột captopril, lactose... Tương tác thuốc [2] - Dùng đồng thời thuốc vói íurosemid gây tác dụng hiệpđồnghạ huyết áp - Dùng đồng thời thuốc vói NSAID, các chất cường giaocảmlàm giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc - Làm tăng độc tính của lithi nếu dùng cùng, 1.3.10 Một sô chê phẩm trên thị trường[7],[9] Ketapril (Korea United pharma) Captopril Stada 25 Epsitron (LBS) viên nén 25 mg viên nén bao phim 25 mg viên nén 12,5 mg viên nén . vậy, để hưóỉng tới bào chế viên nén captopril TDKD có thể ứng dụng vào thực tiễn trong nước, chúng tôi đã tiến hành " ;Nghiên cứu bào chế viên nén captoprìl tác dụng kéo dài vói các mục tiêu. 25 viên nén bao phim 25 mg Epsitron (LBS) viên nén 12,5 mg viên nén 25 mg viên nén 50 mg Captopril viên nén 25 mg Captil viên nén 25 mg Captogen-25 viên nén 25 mg 1.4. MỘT SÔ CÔNG TRÌNH NGHIÊN. HUỆ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CAPTOPRIL TÁC DỤNG KÉO DÀI ( KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP pược sĩ KHOÁ 2000-2005) / ýí6. "ỉ Người hướng dẫn :T.S Phạm Thị Minh Huệ Nơi thực hiện :Bộ môn Bào chế