NGHIÊN cứu CÔNG THỨC và PHƯƠNG PHÁP bào CHẾ VIÊN nén PHÂN tán NHANH IBUPROFEN 200 mg

Khó nuốt được định nghĩa như khó khăn dẫn thức ăn, thuốc hay nước miếng từ miệng xuống dạ dày. Khó nuốt không được xem là một bệnh, mà là một triệu chứng, thường gặp ở người già hay trẻ em. Người ta ước đoán khoảng 35% người trên 50 tuổi có cảm giác khó chịu này ít nhất một tuần một lần. Theo một nghiên cứu quốc gia của Harris Interactive, năm 2003, 40% người Mĩ trưởng thành gặp khó khăn khi nuốt viên nén thường hay viên nang, điều đó cản trở việc tuân thủ nguyên tắc sử dụng thuốc. Hỗn dịch là một dạng chế phẩm phù hợp cho những người mắc chứng khó nuốt do tính dễ nuốt và có sinh khả dụng cao hơn viên nén. Tuy nhiên, so với các dạng chế phẩm rắn khác, hỗn dịch cũng có ít nhiều khuyết điểm : ít bền, nguy cơ sa lắng cao, nguy cơ phá triển vi sinh vật, phân liều không chính xác, khó bảo quản, khó vận chuyển, chi phí mắc hơn. Do đó, cần có một dạng bào chế khác thay thế phù hợp hơn. Viên nén phân tán (có thể trong nước hay trong miệng) có thể được xem là giải pháp tốt do nó thể hiện ưu điểm của cả dạng hỗn dịch và cả viên nén thường. Theo dược điển Châu Âu, viên nén phân tán trong nước được định nghĩa là một viên nén không bao hay bao phim, phân tán trong nước và tạo một hỗn dịch đồng nhất trước khi uống. Do đó, dạng chế phẩm này phù hợp với những người mắc chứng khó nuốt, đồng thời cũng cho sinh khả dụng cao hơn viên nén nhưng vẫn đảm bảo tính ổn định và khả năng bảo quản tốt. Ibuprofen là thuốc kháng viêm không stéroid, thuộc nhóm propionic và dẫn chất của acid arylcarboxylic. Mặc dù, ibuprofen không an toàn bằng paracetamol, nhưng tác dụng phụ của nó như buồn nôn, nôn, loét dạ dày, khó tiêu, … ít trầm trọng hơn so với aspirin hay indometacin. Hơn nữa, ibuprofen là một thuốc sử dụng thay thế tốt trong những trường hợp thất bại với paracetamol. Việc kết hợp dạng viên nén rã nhanh với ibuprofen là cần thiết. Do đó, với mục đích nghiên cứu phương pháp bào chế viên nén rã nhanh ibuprofen phù hợp với điều kiện trong nước, chúng tôi đã thực hiện đề tài : « Nghiên cứu công thức và phương pháp bào chế viên nén phân tán nhanh ibuprofen » Mục tiêu cụ thể : Đề nghị và thẩm định phương pháp định lượng Nghiên cứu phương pháp che vị ibuprofen Nghiên cứu công thức và phương pháp bào chế viên nén phân tán nhanh ibuprofen đạt tiêu chuẩn Đề nghị tiêu chuẩn thành phẩm Đề tài được thực hiện theo các bước sau : Lựa chọn phương pháp che vị ibuprofen Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của chế phẩm Tối ưu hóa công thức Phân tích đặc tính của viên nén phân tán nhanh ibuprofen Kết quả và bàn luận

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA DƯỢC

PHAN NGỌC MINH HIỀN

NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÂN TÁN NHANH

LỜI CẢM ƠN

Khóa luận tốt nghiệp này là sự đóng góp công sức, trí tuệ, nỗ lực của nhiều người Do đó, tôi xin dành trang đầu tiên để bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới tất cả mọi người đã đóng góp cho sự thành công của khóa luận

Đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy TS HUỲNH VĂN HÓA, PGS TS ĐẶNG VĂN GIÁP, người trực tiếp hướng dẫn khóa luận, đã không ngừng giúp đỡ, động viên và truyền đạt những kinh nghiệm quý báu để khóa luận hoàn thành tốt đẹp

Xin trân trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc tới :

Ban lãnh đạo Công ty cổ phần dược phẩm Trung Ương 25, đặc biệt là Tổng Giám Đốc PHAN XUÂN KÍNH đã tạo điều kiện giúp đỡ về nguyên liệu và trang thiết bị

Phòng nghiên cứu và phát triển

Đặc biệt tới dược sĩ ThS NGUYỄN HOÀI TRUNG

Tới dược sĩ ĐÀO NHƯ AN

Tới dược sĩ ThS VÕ THỊ NGỌC THUYẾT

Tới kĩ thuật viên PHẠM VĂN PHƯƠNG

đã tạo điều kiện tốt nhất có thể để thực hiện khóa luận cũng như không ngừng động viên, giúp đỡ, hướng dẫn trong quá trình làm khóa luận

Phòng kiềm tra chất lượng

Tới dược sĩ LÊ TẤT TUÂN

Tới dược sĩ HỒ KIM BỬU

đã nhiệt tình giúp đỡ hoàn thành khóa luận

Xin chân thành cảm ơn công ty BASF, đặc biệt tới dược sĩ NGÔ THỊ CHÍ TÂM đã giúp đỡ, cung cấp tài liệu, nguyên liệu để thực hiện khóa luận

Xin chân thành cảm ơn thầy GS NGUYỄN ĐỨC TUẤN đã nhiệt tình hướng dẫn trong phần thẩm định phương pháp định lượng khi thực hiện khóa luận

Xin chân thành cảm ơn thầy GS ĐẶNG VĂN GIÁP, TS ĐỖ QUANG DƯƠNG và dược sĩ PHẠM ĐÌNH DUY đã nhiệt tình giúp đỡ, hướng dẫn phần tối ưu hóa khi thực hiện khóa luận

Kính gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy PGS.TS TRƯƠNG VĂN TUẤN đã giành thời gian quý báu để nhận xét, đánh giá, đóng góp ý kiến và phản biện cho đề tài này

Rất cảm ơn tất cả quý thầy cô trong trường Đại học Y Dược đã tận tâm truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm, tình yêu nghề cho sinh viên

Xin gửi lời biết ơn chân thành nhất tới Tổ chức Đại học Pháp ngữ (Agence Universitaire

de la Francophonie - AUF) cùng toàn thể thầy cô bộ môn tiếng Pháp đã nhiệt tình giảng dạy, truyền đạt kiến thức để hôm nay đủ khả năng bảo bệ khóa luận bằng tiếng pháp Đặc biệt xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến cô PHẠM THÁI PHƯƠNG LAN đã giành thời gian quý báu để chỉnh sữa cho khóa luận chính xác hơn

Xin gửi cả tình yêu và lời cảm ơn sâu sắc của con tới ba mẹ, tới gia đình đã luôn tạo điều kiện tốt nhất cho con có thể tập trung học tập suốt mười mấy năm trên nhà trường cũng như tập trung thực hiện khóa luận này

Và cả các bạn lớp D2004 về sự quan tâm, giúp đỡ, động viên trong quá trình học cũng như thực hiện khóa luận và đặc biệt bạn Claire Chauveton đã dành nhiều thời gian để chỉnh sữa khóa luận này

Xin cảm ơn tất cả

TABLE DES MATIÈRES

Lời cảm ơn i

Mục lục ii

Danh mục bảng iii

Danh mục hình iv

Chữ viết tắt v

Phần 1 ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Phần 2 TỔNG QUAN 3

2.1 Chứng khó nuốt 3

2.2 Viên nén phân tán 5

2.3 Ibuprofen 10

2.4 Tá dược 13

2.5 Mô hình hóa thực nghiệm 20

2.6 Phương pháp tối ưu hóa 21

Phần 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

3.1 Nguyên liệu 23

3.2 Thiết bị bào chế 24

3.3 Thiết bị phân tích, kiểm nghiệm 24

3.4 Phần mềm dùng trong mô hình hóa thực nghiệm và tối ưu 25

3.5 Thẩm định quy trình định lượng 25

3.6 Tối ưu hóa công thức 27

3.7 Đánh giá công thức tối ưu 33

Phần 4 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 35

4.1 Thẩm định quy trình định lượng 35

4.2 Tối ưu hóa công thức viên nén phân tán nhanh ibuprofen 37

4.3 Đánh giá công thức tối ưu 44

4.4 Đề nghị tiêu chuẩn thành phẩm 49

Phần 5 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 53

Tài liệu tham khảo vi

DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Một số chế phẩm dạng bào chế viên nén phân tán nhanh 11

Bảng 2.2 Tác dụng phụ của ibuprofen 13

Bảng 2.3 Các tá dược độn-dính dùng cho phương pháp dập thẳng 14

Bảng 2.4 Nhóm polymer Eudragit ® E 15

Bảng 2.5 Một vài nhóm tá dược rã chính 17

Bảng 2.6 Đặc tính của nhóm Kollidon không tan 19

Bảng 3.1 Danh sách các nguyên liệu cho bào chế viên nén phân tán ibuprofen 23 Bảng 3.2 Danh sách thiết bị bào chế 24

Bảng 3.3 Danh sách thiết bị phân tích, kiểm nghiệm 24

Bảng 3.4 Danh sách các phần mềm 25

Bảng 3.5 Công thức cơ bản 29

Bảng 4.1 Kết quả thẩm định tính tuyến tính 35

Bảng 4.2 Kết quả thẩm định độ lặp lại 36

Bảng 4.3 Kết quả thẩm định độ đúng 37

Bảng 4.4 Công thức pha dịch bao Eudragit 38

Bảng 4.5 Công thức cơ bản 39

Bảng 4.6 Danh sách các biến độc lập 40

Bảng 4.7 Danh sách các biến phụ thuộc 40

Bảng 4.8 Mô hình thực nghiệm 41

Bảng 4.9 Dữ liệu thực nghiệm 42

Bảng 4.10 Kết quả dự đoán lại của INForm v 3.3 43

Bảng 4.11 Kết quả dự đoán lại của BCPharmSoft OPT 43

Bảng 4.12 Công thức tối ưu của 2 phần mềm 44

Bảng 4.13 Kết quả lô kiểm chứng 44

Bảng 4.14 Giá trị biến phụ thuộc của mô hình thực nghiệm và dự đoán bởi INForm và BCPharmSoft OPT 55

Bảng 4.15 Kết quả lô tối ưu dự đoán của INForm và kết quả thực của công thức tối ưu bời INForm 57

Bảng 4.16 Kết quả lô tối ưu dự đoán của BCPharmSoft OPT và kết quả thực của công thức tối ưu bời BCPharmSoft OPT 58

Bảng 4.17 Kết quả thực lô kiểm chứng của 2 công thức tối ưu bởi 2 phần mềm INFormv 3.3 và BCPharmSoft OPT 58

DANH MỤC HÌNH Hình 2.1 Vị trí 6 vị giác trên lưỡi 6

Hình 2.2 Các phương pháp bào chế viên nén 8

Hình 2.3 Các giai đoạn trong phương pháp dập thẳng 8

Hình 2.4 Cơ chế tác động của NSAIDs 12

Hình 2.5 Cơ chế rã 18

Hình 2.6 Cấu trúc nhóm Kollidon 18

Hình 2.7 Sự kết hợp mạng thần kinh với thuật toán di truyền 22

Hình 3.1 Sơ đồ quy trình tối ưu hóa công thức viên ibuprofen 28

Hình 3.2 Quy trình che vị ibuprofen 30

Hình 3.3 Quy trình dập thẳng viên né phân tán nhanh ibuprofen 31

Hình 4.1 Tính tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu 45

Hình 4.2 Tính tuyến tính giữa các giá trị y 1 dự đoán bởi 2 phần mềm so với y 1 của mô hình thực nghiệm 56

Hình 4.3 Tính tuyến tính giữa các giá trị y 2 dự đoán bởi 2 phần mềm so với y 2 của mô hình thực nghiệm 56

Hình 4.4 Tính tuyến tính giữa các giá trị y 3 dự đoán bởi 2 phần mềm so với y 3 của mô hình thực nghiệm 57

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BP Dược điển Anh (British Pharmacopoeia)

CV Hệ số phân tán (Coefficient of Variance)

DĐVN III Dược điển Việt Nam tập 3

JP Dược điển Nhật (Japanese Pharmacopoeia)

NSAIDs Chất kháng viêm không steroid (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs)

Ph.Eur Dược điển Châu Âu (European Pharmacopoeia)

USP Dược điển Mĩ (United States Pharmacopoeia)

UV Tử ngoại (ultraviolet)

Phần 1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Khó nuốt được định nghĩa như khó khăn dẫn thức ăn, thuốc hay nước miếng từ miệng xuống dạ dày Khó nuốt không được xem là một bệnh, mà là một triệu chứng, thường gặp ở người già hay trẻ em Người ta ước đoán khoảng 35% người trên 50 tuổi có cảm giác khó chịu này ít nhất một tuần một lần Theo một nghiên cứu quốc gia của Harris Interactive, năm 2003, 40% người Mĩ trưởng thành gặp khó khăn khi nuốt viên nén thường hay viên nang, điều đó cản trở việc tuân thủ nguyên tắc sử dụng thuốc

Hỗn dịch là một dạng chế phẩm phù hợp cho những người mắc chứng khó nuốt do tính

dễ nuốt và có sinh khả dụng cao hơn viên nén Tuy nhiên, so với các dạng chế phẩm rắn khác, hỗn dịch cũng có ít nhiều khuyết điểm : ít bền, nguy cơ sa lắng cao, nguy cơ phá triển vi sinh vật, phân liều không chính xác, khó bảo quản, khó vận chuyển, chi phí mắc hơn Do đó, cần có một dạng bào chế khác thay thế phù hợp hơn

Viên nén phân tán (có thể trong nước hay trong miệng) có thể được xem là giải pháp tốt

do nó thể hiện ưu điểm của cả dạng hỗn dịch và cả viên nén thường Theo dược điển Châu Âu, viên nén phân tán trong nước được định nghĩa là một viên nén không bao hay bao phim, phân tán trong nước và tạo một hỗn dịch đồng nhất trước khi uống Do đó, dạng chế phẩm này phù hợp với những người mắc chứng khó nuốt, đồng thời cũng cho sinh khả dụng cao hơn viên nén nhưng vẫn đảm bảo tính ổn định và khả năng bảo quản tốt

Ibuprofen là thuốc kháng viêm không stéroid, thuộc nhóm propionic và dẫn chất của acid aryl-carboxylic Mặc dù, ibuprofen không an toàn bằng paracetamol, nhưng tác dụng phụ của nó như buồn nôn, nôn, loét dạ dày, khó tiêu, … ít trầm trọng hơn so với

aspirin hay indometacin Hơn nữa, ibuprofen là một thuốc sử dụng thay thế tốt trong những trường hợp thất bại với paracetamol

Việc kết hợp dạng viên nén rã nhanh với ibuprofen là cần thiết Do đó, với mục đích nghiên cứu phương pháp bào chế viên nén rã nhanh ibuprofen phù hợp với điều kiện trong nước, chúng tôi đã thực hiện đề tài :

« Nghiên cứu công thức và phương pháp bào chế viên nén phân tán nhanh ibuprofen »

Mục tiêu cụ thể :

- Đề nghị và thẩm định phương pháp định lượng

- Nghiên cứu phương pháp che vị ibuprofen

- Nghiên cứu công thức và phương pháp bào chế viên nén phân tán nhanh

ibuprofen đạt tiêu chuẩn

- Đề nghị tiêu chuẩn thành phẩm

Đề tài được thực hiện theo các bước sau :

- Lựa chọn phương pháp che vị ibuprofen

- Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của chế phẩm

- Tối ưu hóa công thức

- Phân tích đặc tính của viên nén phân tán nhanh ibuprofen

- Kết quả và bàn luận

2.1.2 Quá trình nuốt

Nuốt là một quá trình phức tạp, bao gồm 3 giai đoạn

Giai đoạn môi-miệng

Đây là giai đoạn tự ý có sự phối hợp của lưỡi, môi, hàm, răng, má và nước miếng Má ngăn không cho thức ăn rơi xuống vùng giữa má và nướu, môi ngậm để giữ thức ăn bên trong không rơi ra ngoài miệng, hàm và răng nghiền thức ăn, nước miếng làm mềm thức

ăn, lưỡi đập thức ăn cứng vào vòm miệng và dồn chúng xuống hầu họng

Giai đoạn thanh quản-hầu

Giai đoạn này kéo dài từ 0.5 – 2.5 giây, khởi sự giai đoạn tự động hay phản xạ nuốt bằng việc kích thích các thụ thể cảm giác ở miệng hầu

Giai đoạn thực quản

Ở thực quản, thức ăn tiếp tục tiến về dạ dày nhờ sự co giãn cơ nhu động, sức nặng thức

ăn và khí nén vào thực quản

- Do thần kinh : Parkinson, teo cơ, đau đầu, loạn dưỡng cơ, nhược cơ, …

- Do viêm : viêm thực quản, viêm nắp thanh quản, chứng mủ thoát vi thanh quản

- Do tuổi : người lớn tuổi và trẻ em là những đối tượng dễ gặp vấn đề về việc nuốt Chứng khó nuốt ở trẻ em thường liên quan tới một số bệnh như phì đại amygdal, viêm nắp thanh quản, vật lạ, rối loạn cơ, …

- Do bệnh : bệnh amyloit huyết, bệnh đái tháo đường, lupus, phẫu thuật hầu, …

- Điều chỉnh tư thế ăn và cách thức ăn : ví dụ như hơi nghiêng đầu về phía trước, nuốt 2 lần cùng một khối thức ăn để làm trống thức ăn trong miệng tốt, không nói chuyện hay đọc sách hay xem tivi trong lúc ăn để đảm bảo nắp thanh quản đậy tốt trong quá trình nuốt

- Điều chỉnh việc dùng thuốc bằng cách sử dụng dạng thuốc phù hợp (siro, hỗn dịch, viên nén phân tán, …)

- Phù hợp cho những người mắc chứng khó nuốt

- Hấp thu nhanh, sinh khả dụng cao

- Dễ sử dụng mọi lúc, mọi nơi, phù hợp cho khách du lịch thường mang ít nước

Khuyết điểm

Khuyết điểm của dạng chế phẩm này là sự bám đọng của các hạt dược chất không tan ở đáy và thành ly chứa thuốc, gây mất một lượng thuốc và người bệnh sử dụng thuốc không đủ liều

Hơn nữa, viên nén phân tán có độ bền vật lí thấp (độ cứng thấp, độ mài mòn cao) Dạng chế phẩm này mà kết hợp với các thành phần dễ hút ẩm có thể gây khó khăn trong việc bảo quản

2.2.3 Các vấn đề cần quan tâm trong quá trình bào chế viên nén phân tán [18,

21, 23, 24]

Cảm giác dễ chịu trong suốt quá trình dùng thuốc

Đây là yếu tố quyết định thành công của viên nén phân tán Tuy nhiên, ibuprofen tạo vị đắng và kích ứng ở cuối lưỡi, gây khó chịu cho người sử dụng Đây là một thách thức đối với chế phẩm sử dụng qua đường uống, đạc biệt chế phẩm dành cho trẻ em hay người lớn tuổi Do đó, việc loại bỏ hay làm giảm vị đắng này rất quan trọng Một trong những cách tốt nhất để che vị là bao nó lại bằng một tác nhân bao

Hình 2.1 : Vị trí 6 vị giác trên lưỡi

Mùi cũng góp phần quan trọng trong việc tạo cảm giác dễ chịu Nguyên nhân là do mùi được giải phóng đi vào đường mũi Não bộ nhận lấy và giải mã những dấu hiệu ở đường mũi và gai vị giác bằng cảm giác mùi/vị

Cảm giác khó chịu có thể được khắc phục bằng cách duy trì lượng các khối hạt nhỏ dưới mức chấp nhận

Rã nhanh trong nước

Thời gian rã trong nước phải nhỏ hơn 3 phút, tốt hơn nên từ 15 – 60 giây Có nhiều yếu

tố ảnh hưởng đến thời gian rà như : loại tá dược rã, kết hợp tá dược rã, tá dược khác,

độ cứng, bản chất hoạt chất, phương pháp bào chế, …

- Liposome

- Résine trao đổi ion, như Indion 204, Indion 234, Amberlite IRP-69

2.2.5 Phương pháp bào chế viên nén – dập thẳng [10, 12]

Hình 2.2 : Các phương pháp bào chế viên nén

Viên nén có thể được bào chế theo 3 cách chính : sát hạt ướt, sát hạt khô và dập thẳng

Dập thẳng

Nguyên tắc của phương pháp này là tạo một hỗn hợp khô các chất qua nhiều giai đoạn

và dập khối hỗn hợp này

Cân nguyên liệu đầu

Xử lí nguyên liệu (nghiền, rây, …)

Tiền trộn

Trộn

Hình 2.3 : Các giai đoạn trong phương pháp dập thẳng

Ưu điểm :

- Kinh tế, tiết kiêm giá cả, dụng cụ, thời gian, nhân sự

- Loại bỏ nguyên nhân không ổn định do có sự hiện diện của dung môi trong quá trình sát hạt

- Tạo điều kiện cho việc tối ưu hóa và tự động hóa

- Thuận lợi cho bào chế các hoạt chất nhạy với nhiệt và ẩm

Khuyết điểm :

- Giá tá dược dập thẳng cao

- Phù hợp cho chế phẩm có hàm lượng hoạt chất thấp (<20%), trừ ngoại lệ

- Nhạy với sự thay đổi loại hay tỉ lệ tá dược, lực nén

- Khó xử lí khi quá trình dập không thành công

2.2.6 Một số chế phẩm dạng bào chế viên nén phân tán nhanh

Bảng 2.1 : Một số chế phẩm dạng bào chế viên nén phân tán nhanh

Azithromycine ® Azithromycine Zhejiang Medicines & Health

Products Import & export Co., Ltd (ZMC)

Sailimai ® Dioctahedral smectite Luye Pharma

2.3 IBUPROFÈNE

2.3.1 Information chimique [36, 42]

Tên hóa học (±)-2[4-(2-Methypropyl)phenyl]propanoic acid

(±)-Benzeneacetic acid, α-methyl-4-(2-methylpropyl) (±)-p-Isobutylhydratropic acid

(±)-2-p-Isobutylphenyl propionic acid

2.3.2 Tính chất lí hóa [8, 36, 42]

Ibuprofen ở dạng bột trắng tinh thể, có mùi đặc trưng

Điểm chảy : 75 o C - 78 o C

Do điểm chảy ibuprofen thấp nên cối chày dễ bị dính trong quá trình dập viên Do đó, hàm luộng ibuprofen trong viên nên dưới 70%

Hằng số hòa tan : pKa 5.3, pKa (éthanol 60%) 5.2

Tính tan

Ibuprofen gần như không tan trong nước, tan tỉ lệ 1 : 1 trong ethanol, 1 : 2 trong ether

và tan trong phần lớn dung môi hữu cơ

Tính tan tương đối của ibuprofèn ở pH 4, pH 6, pH 7 theo thứ tự là 1 : 35000, 1 : 1900,

1 :410 Độ tan của ibuprofen trong đệm phosphat 7.2 là 5.2 mg/ml

Tương kị

Tương tác giữa ibuprofen và acid stearic, Mg stearat, Ca stearat được nghiên cứu bởi Gordon et al Mg stearat thường được sử dụng như tá dược trơn bóng có thể gây hiện tượng dính cối chày của ibuprofen trong quá trình dập Hơn nữa, yếu tố này đạc biệt ảnh hưởng nếu hàm lượng thuốc trong công thức cao

Ảnh hưởng ở pha rắn giữa ibuprofen và Mg hydroxyd hay Na carbonat cũng được ghi nhận

2.3.3 Dược lí [2, 14, 15, 29]

Cơ chế tác động

Năm 1971, Smith và Willis đã chứng minh prostaglandin tham gia vào quá trình gây viêm và làm sốt Chất kháng viêm không steroid (NSIADs) đã ngăn chặn quá trình chuyển hóa acid arachidonic thành prostagladin bằng cách ức chế enzym cyclo- oxygénase 1 và 2 (COX-1 et COX-2) COX-1 hiện diện đa phần trong các tế bào, mô, đặc biệt của dạ dày trong khi COX-2 được sản xuất ở nơi viêm bởi các cytokin hay các chất trung gian gây viêm cũng như ở các vùng của thận và não

Hình 2.4 : Cơ chế tác động của NSAIDs

2.3.4 Tác dụng phụ [15]

Bảng 2.2 : Tác dụng phụ của ibuprofen

Dạ dày-ruột Buồn nôn, nôn, đau dạ dày, khó tiêu, rối loạn di

chuyển, chảy máu trong hay không

Da Phát ban, hồng ban, ngứa, œdème, làm trầm trọng

- Mang thai từ tháng thứ 6 (mang thai/ cho con bú)

- Tiền sử dị ứng hay bị suyển do sử dụng ibuprofen hau các chất cùng tác động như NSAIDs, aspirin

- Dị ứng với các thành phần khác của thuốc

- Loét dạ dày, tá tràng tiến triển

2.4 TÁ DƯỢC

2.4.1 Tá dược độn sử dụng cho phương pháp dập thẳng [9, 10, 12, 40]

Tá dược độn thực hiện vai trò làm đầy khi lượng hoạt chất không đủ để tạo viên có kích thước phù hợp Tá dược sử dụng cho phương pháp dập thẳng, cũng được xem như tá

dược độn-dính, cần có tính trơn chảy tốt, tính chịu nén tốt, và phân bố kích thước hạt tốt

Bảng 2.3 : Các tá dược độn-dính dùng cho phương pháp dập thẳng

Tinh bột Starch 1500®, STA-RX 1500®, Sepistab, Licatab®

Đường

Maltodextrine spray cristallisé Emdex®, Celutab®

Phosphates dicalcique anhydre A-TAB®; Di-Cafos AN®

Phosphates dicalcique dihydraté Cafos®, Calstar®, Calipharm®; Di-Cafos®

Phosphates tricalcique Tri-Cafos®, TRI-CAL WG®, TRI-TAB®

Starlac®

Starlac ® là hợp chất sáng tạo giửa lactose và tinh bột ở tỉ lệ từ 85/15 tới 50/50, trong đó các hạt có độ mài mòn thấp hơn hay bằng 80% Các hạt chứa một lượng lớn lactose rất tan trong nước, là một tá dược rã tốt nhưng không phù hợp với việc dập thẳn trong khi tinh bột thì không có tính rả tốt nhưng lại là tá dược dính tốt cho phương pháp này Do

đo, Starlac® thừa hưởng ưu điểm của cả hai, vừa rả tốt vừa phù hợp cho việc dập thẳng

2.4.2 Tá dược che vị [25, 34, 38]

Chất làm ngọt

Chất làm ngọt góp phần đáng kể vào việc loại bỏ vị đáng nhờ vào tác động nhận thức trung tâm (central cognitive effect) Nói cách khác, mức độ cảm nhận các chất bị giảm

do có sự hiện diện các thành phần khác Chất làm ngọt thường dùng là aspartame, sucralose, Na saccharinate, Na cyclamate, xylitol, mannitol, …

Tác nhân bao [38]

Tác nhân bao thường được chọn trong nhóm polymer của cellulose và polymer của acid acrylic Polymer của cellulose thường dùng là éthylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), carboxyméthylcellulose (CMC), hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) Trong nhóm polymer của acid acrylic, có thể sử dụng copolymer của ammonio-methacrylate (Eudragit ® RL ou RS), poly-acrylate (Eudragit ® NE), copolymer của acide methacrylic (Eudragit ® L ou S) và polymer của nhóm Eudragit ® E

Eudragit® E [25, 34]

Polymer Eudragit ® E làm tăng sự dung nạp ở bệnh nhân nhờ khả năng che vị, che mùi thuốc Chỉ một lớp mỏng Eudragit cũng cho hiệu quả che mùi vị đáng kể

Bảng 2.4 : Nhóm polymer Eudragit® E

Polymer Eudragit ® Dạng đang có trên thị trường Khả năng hòa tan

nhỏ hơn 5 Trương phồng và thấm nước

ở pH lớn hơn 5

Ưu điểm :

- Giải phóng thuốc phụ thuộc pH

- Bảo vệ hoạt chất nhạy cảm

- Bảo vệ thuốc khỏi độ ẩm

Quá trình rã bao gồm 2 giai đoạn Đầu tiên, nước làm thấm ướt viên, đi vào trong viên thông qua các lỗ Sau đó, viên vỡ thành các mảng, tạo thành các mảng, các mảng sẽ rã thành các khối hạt ban đầu Chính các khối hạt này tạo điều kiện thích hợp cho quá trình hòa tan [16]

Đối với viên nén phân tán trong nước, giai đoạn phân tán cần được thực hiện đầu tiên, trước khi độ nhớt tăng Do đó, cần tôn trọng thứ tự này trong quá trình rã để tránh tạo một mạng lưới gel để đảm bảo viên rã nhanh nhất và sau đó tạo một hổn dịch đồng nhất

có độ nhớt cao

Tá dược rã lí tưởng cần có những đặc tính sau :

- Tính tan thấp

- Không tạo gel

- Khả năng hydrat hóa tốt

- Tính chảy tốt

- Không tạo phức với hoạt chất

Có 2 loại tá dược rã tương ứng với 2 cơ chế rã [12, 33] :

- Tá dược rã trương phồng (thường dùng) : rất háo nước nhưng không tan trong nước, dùng làm vỡ cấu trúc viên

- Tá dược rất tan trong nước : dùng làm yếu cấu trúc viên khi chúng tan trong nước, kéo nước vào trong qua các lỗ, tạo điều kiện cho tá dược trương phồng hoạt động

Bảng 2.5 : Một vài nhóm tá dược rã nhanh chính [12, 18, 41]

Tá dược rã Sản phẩm trên thị

trường

Đặc điểm

hút nước và trương phồng cao nhất trong các tinh bột

Glycolate (Tinh bột tiền

gelatin hóa) (1-3%)

Explotab ® , Primogel ® , DST

Khả năng hút nước nhanh làm tăng nhanh thể tích hạt từ 200- 300%

10

Tác nhân trương phồng không tan, khả năng làm thuốc không tan trở nên thân nước (2 – 8%) , cải thiện mùi vị paracetamol, azthromycin và vitamin

Carboxyméthylcellulose Croscarmellose Cấu trúc sợi làm tăng quá trình

réticulée trương phồng nhanh, hiếm khi tạo

Hiệu quả rã là nhờ sự kết hợp giữa các hạt thân nước, có cấu trúc sợi và việc tăng lực gây rã

Alginates (1-5%) Acide alginique ou

sels de l’acide alginique,

Satialgine ®

Sử dụng hiệu quả với acid ascorbic, thường dủng trong chế phẩm multivitamin

Hình 2.5 : Cơ chế rã [41]

Kollidon CL-M, Kollidon CL-FS [33, 35]

Hình 2.6 : Cấu trúc nhóm Kollidon

Theo một nghiên cứu về tá dược rã Kollidon CL, Kollidon CL-M, Kollidon CL-F, Kollidon CL-FS, Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, Ac-di-dol et Primojel, thì Kollidon CL, Kollidon CL-SF và Kollidon CL-F đứng đầu trong nhóm khi sử dụng với nhóm hoạt chất ít tan

Mặc dù Ac-di-sol và Primojel có khả năng hydrat hóa cao nhưng vẫn rã không hiệu quả trong các chế phẩm viên phân tán nhanh Thực vậy, các polymer này do khả năng trương phồng quá mức không giới hạn đã tạo gel, che lắp các lỗ trong viên, ngăn nước thấm vào trong viên Ngược lại, crospovidone có khả năng trương phồng giới hạn nên vẫn giữ được cấu trúc viên với bề mặt xác định

Khả năng rã của nhóm crospovidone rất đáng ngạc nhiên Kollidon CL-FS thể hiện khả năng hydrat hóa tốt hay hấp thu nước tốt do tỉ trọng tương đối thấp nên có cấu trúc nhiều lỗ Kollidon CL-M thì có thể tạo áp suất cao do trương phồng sau một thời gian hơi lâu Việc kết hợp 2 loại Kollidon này sẽ thúc đẩy quá trình rã

Bảng 2.6 : Đặc tính của nhóm Kollidon không tan

Kollidon CL-M Kollidon CL-FS Thời gian để đạt 90% áp

suất trương phồng tối đa

< 35 giây > 100 giây

2.4.5 Tá dược khác [12, 20]

Tá dược trơn bóng (0.5 – 2%)

Mùi

Mùi rất cần thiết cho hỗn dịch uống do khả năng che mùi khó chịu của thuốc và tá dược khác Mùi có thể dùng ở dạng bột (gắn với maltodextrine hay gôm arabic) hay dịch

2.5 MÔ HÌNH HÓA THỰC NGHIỆM [5, 7]

Mục tiêu của tối ưu hóa là xác định tỉ lệ tối ưu các thành phần trong công thức hay điều kiện tối ưu bào chế chế phẩm đó cũng như dự đoán đặc tính sản phẩm Quá trình tối ưu được xây dựng từ dữ liệu thực nghiệm Do đó, mô hình hóa công thức thực nghiệm đóng vai trò quan trọng trong việc xây dựng công thức

Mô hình thực nghiệm được chia làm 2 nhóm chính :

- Mô hình hỗn hợp (mixture design) hay mô hình công thức (formulation design) (có ràng buộc) : thiết kế thành phần các nguyên liệu

- Mô hình yếu tố (factorial design) hay mô hình quy trình (process design) (không ràng buộc) : thiết kế điều kiện pha chế

2.5.1 Mô hình công thức

Công thức bào chế có thể được xem như một hỗn hợp n thành phần với tỉ lệ x1, x2, xn sao cho x1 + x2 + + xn =1 (hay 100%) Không gian yếu tố được thiết kế như khoảng không gian bên trong của một hình có n đỉnh và (n-1) chiều để biểu thị mọi khả năng phối hợp

2.5.2 Mô hình quy trình

Một mô hình với F yếu tố được khảo sát, mỗi yếu tố có L mức, đòi hỏi số thí nghiệm (n)

là L F Ví dụ : mô hình F = 2 và L = 2 thì có n = 4 Khi yếu tố khảo sát vượt quá 3 hay 5,

số thực nghiệm sẽ tăng cao và thử nghiệm hoàn toàn sẽ khó thực hiện

2.6 PHƯƠNG PHÁP TỐI ƯU HÓA [5, 7]

- Biến phụ thuộc Y (quả) : tính chất lí hóa, tác dụng sinh học, giá thành sản phẩm, …

2.6.2 Ý nghĩa tối ưu

Trong thực tế, mỗi sản phẩm có rất nhiều tính chất Tức là biến phụ thuộc Y có nhiều giá trị y 1 , y 2 , y 3 , …trong đó các giá trị của chúng thường mâu thuẫn nhau (như độ cứng

và khả năng rã) Do đó, quá trình tối ưu các biến độc lập là dung hòa các giá trị x 1 , x 2 , x 3 ,

… để đạt giá trị y 1 , y 2 , y 3 , … tối ưu thay ví tối đa hay tối thiểu

2.6.3 Phần mềm tối ưu thông minh

Phần mềm thông minh như CAD/Chem., INForm cho phèp tối ưu hiệu quả công thức quy trình bào chế nhờ vào sự kết hợp của ba công cụ trí tuệ nhân tạo là mạng thần kinh, logic mờ và thuật toán di truyền

- Mạng thần kinh : thiết lập mô hình liên quan nhân quả và dự đoán quả Y từ nhân X biết trước

- Thuật toán di truyền : tối ưu hóa dựa trên mô hình liên quan nhân quả đã được thiết lập bởi mạng thần kinh

- Logic mờ : làm cho mạng thần kinh có hiệu quả hơn trong việc thiết lập mô hình liên quan nhân quả đối với các dữ liệu phức tạp đồng thời giúp cho thuật toán di truyền thuận lợi hơn trong việc tối ưu hóa với các hàm mục tiêu trực quan

Hình 2.7 : Sự kết hợp mạng thần kinh với thuật toán di truyền

Phần 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1 NGUYÊN LIỆU

Bảng 3.1 : Danh sách các nguyên liệu cho bào chế viên nén phân tán ibuprofen

Stéarate de magnésium BP 2007, DĐVN III Faci, Singapour

Avicel Dược điển quốc tế 1994, tập 4 Mingtai, Đài Loan

3.2 THIẾT BỊ BÀO CHẾ

Bảng 3.2 : Danh sách thiết bị bào chế

Điển

3.3 THIẾT BỊ PHÂN TÍCH, KIỂM NGHIỆM

Bảng 3.3 : Danh sách thiết bị phân tích, kiểm nghiệm

3.4 PHẦN MỀM DÙNG TRONG MÔ HÌNH HÓA THỰC NGHIỆM VÀ TỐI

3.5 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG

3.5.1 Quy trình định lượng

Cân 1 lượng bột tương ứng với 27 mg ibuprofen Hòa tan trong 80 ml dung dịch đệm phosphat 7.2 trong bình định mức 100 ml bằng sóng siêu âm trong 25 phút Thêm đệm tới vạch Lắc đều, bỏ 5 ml dịch lọc đầu Đo quang dung dịch lọc ở bước sóng 264 nm

3.5.2 Tính đặc hiệu

Điều kiện để đạt tính đặc hiệu

- Độ hấp thu của đệm phosphat 7.2 ở λ max (264 nm) bằng không

- Phổ mẫu chuẩn, mẫu thử, mẫu thử thêm chuẩn giống nhau và có cùng λ max

Thao tác