NGHIÊN cứu CÔNG THỨC và PHƯƠNG PHÁP bào CHẾ VIÊN nén PHÂN tán NHANH IBUPROFEN 200 mg

Khó nuốt được định nghĩa như khó khăn dẫn thức ăn, thuốc hay nước miếng từ miệng xuống dạ dày. Khó nuốt không được xem là một bệnh, mà là một triệu chứng, thường gặp ở người già hay trẻ em. Người ta ước đoán khoảng 35% người trên 50 tuổi có cảm giác khó chịu này ít nhất một tuần một lần. Theo một nghiên cứu quốc gia của Harris Interactive, năm 2003, 40% người Mĩ trưởng thành gặp khó khăn khi nuốt viên nén thường hay viên nang, điều đó cản trở việc tuân thủ nguyên tắc sử dụng thuốc. Hỗn dịch là một dạng chế phẩm phù hợp cho những người mắc chứng khó nuốt do tính dễ nuốt và có sinh khả dụng cao hơn viên nén. Tuy nhiên, so với các dạng chế phẩm rắn khác, hỗn dịch cũng có ít nhiều khuyết điểm : ít bền, nguy cơ sa lắng cao, nguy cơ phá triển vi sinh vật, phân liều không chính xác, khó bảo quản, khó vận chuyển, chi phí mắc hơn. Do đó, cần có một dạng bào chế khác thay thế phù hợp hơn. Viên nén phân tán (có thể trong nước hay trong miệng) có thể được xem là giải pháp tốt do nó thể hiện ưu điểm của cả dạng hỗn dịch và cả viên nén thường. Theo dược điển Châu Âu, viên nén phân tán trong nước được định nghĩa là một viên nén không bao hay bao phim, phân tán trong nước và tạo một hỗn dịch đồng nhất trước khi uống. Do đó, dạng chế phẩm này phù hợp với những người mắc chứng khó nuốt, đồng thời cũng cho sinh khả dụng cao hơn viên nén nhưng vẫn đảm bảo tính ổn định và khả năng bảo quản tốt. Ibuprofen là thuốc kháng viêm không stéroid, thuộc nhóm propionic và dẫn chất của acid arylcarboxylic. Mặc dù, ibuprofen không an toàn bằng paracetamol, nhưng tác dụng phụ của nó như buồn nôn, nôn, loét dạ dày, khó tiêu, … ít trầm trọng hơn so với aspirin hay indometacin. Hơn nữa, ibuprofen là một thuốc sử dụng thay thế tốt trong những trường hợp thất bại với paracetamol. Việc kết hợp dạng viên nén rã nhanh với ibuprofen là cần thiết. Do đó, với mục đích nghiên cứu phương pháp bào chế viên nén rã nhanh ibuprofen phù hợp với điều kiện trong nước, chúng tôi đã thực hiện đề tài : « Nghiên cứu công thức và phương pháp bào chế viên nén phân tán nhanh ibuprofen » Mục tiêu cụ thể : Đề nghị và thẩm định phương pháp định lượng Nghiên cứu phương pháp che vị ibuprofen Nghiên cứu công thức và phương pháp bào chế viên nén phân tán nhanh ibuprofen đạt tiêu chuẩn Đề nghị tiêu chuẩn thành phẩm Đề tài được thực hiện theo các bước sau : Lựa chọn phương pháp che vị ibuprofen Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của chế phẩm Tối ưu hóa công thức Phân tích đặc tính của viên nén phân tán nhanh ibuprofen Kết quả và bàn luận

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA DƯỢC PHAN NGỌC MINH HIỀN NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÂN TÁN NHANH IBUPROFEN 200 mg KHÓA LUẬN TỐT NHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC KHÓA 2004 - 2009 Người hướng dẫn : TS HUỲNH VĂN HĨA PGS.TS ĐẶNG VĂN GIÁP THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2009 LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp đóng góp cơng sức, trí tuệ, nỗ lực nhiều người Do đó, tơi xin dành trang để bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới tất người đóng góp cho thành cơng khóa luận Đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy TS HUỲNH VĂN HÓA, PGS TS ĐẶNG VĂN GIÁP, người trực tiếp hướng dẫn khóa luận, khơng ngừng giúp đỡ, động viên truyền đạt kinh nghiệm quý báu để khóa luận hoàn thành tốt đẹp Xin trân trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc tới : Ban lãnh đạo Công ty cổ phần dược phẩm Trung Ương 25, đặc biệt Tổng Giám Đốc PHAN XUÂN KÍNH tạo điều kiện giúp đỡ nguyên liệu trang thiết bị Phòng nghiên cứu phát triển Đặc biệt tới dược sĩ ThS NGUYỄN HOÀI TRUNG Tới dược sĩ ĐÀO NHƯ AN Tới dược sĩ ThS VÕ THỊ NGỌC THUYẾT Tới kĩ thuật viên PHẠM VĂN PHƯƠNG tạo điều kiện tốt để thực khóa luận không ngừng động viên, giúp đỡ, hướng dẫn trình làm khóa luận Phòng kiềm tra chất lượng Tới dược sĩ LÊ TẤT TUÂN Tới dược sĩ HỒ KIM BỬU nhiệt tình giúp đỡ hồn thành khóa luận Xin chân thành cảm ơn công ty BASF, đặc biệt tới dược sĩ NGƠ THỊ CHÍ TÂM giúp đỡ, cung cấp tài liệu, nguyên liệu để thực khóa luận Xin chân thành cảm ơn thầy GS NGUYỄN ĐỨC TUẤN nhiệt tình hướng dẫn phần thẩm định phương pháp định lượng thực khóa luận Xin chân thành cảm ơn thầy GS ĐẶNG VĂN GIÁP, TS ĐỖ QUANG DƯƠNG dược sĩ PHẠM ĐÌNH DUY nhiệt tình giúp đỡ, hướng dẫn phần tối ưu hóa thực khóa luận Kính gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy PGS.TS TRƯƠNG VĂN TUẤN giành thời gian quý báu để nhận xét, đánh giá, đóng góp ý kiến phản biện cho đề tài Rất cảm ơn tất quý thầy cô trường Đại học Y Dược tận tâm truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm, tình yêu nghề cho sinh viên Xin gửi lời biết ơn chân thành tới Tổ chức Đại học Pháp ngữ (Agence Universitaire de la Francophonie - AUF) tồn thể thầy mơn tiếng Pháp nhiệt tình giảng dạy, truyền đạt kiến thức để hơm đủ khả bảo bệ khóa luận tiếng pháp Đặc biệt xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến cô PHẠM THÁI PHƯƠNG LAN giành thời gian quý báu để chỉnh sữa cho khóa luận xác Xin gửi tình u lời cảm ơn sâu sắc tới ba mẹ, tới gia đình ln tạo điều kiện tốt cho tập trung học tập suốt mười năm nhà trường tập trung thực khóa luận Và bạn lớp D2004 quan tâm, giúp đỡ, động viên trình học thực khóa luận đặc biệt bạn Claire Chauveton dành nhiều thời gian để chỉnh sữa khóa luận Xin cảm ơn tất TABLE DES MATIÈRES Lời cảm ơn i Mục lục ii Danh mục bảng iii Danh mục hình iv Chữ viết tắt v Phần ĐẶT VẤN ĐỀ Phần TỔNG QUAN 2.1 Chứng khó nuốt 2.2 Viên nén phân tán 2.3 Ibuprofen 10 2.4 Tá dược 13 2.5 Mơ hình hóa thực nghiệm 20 2.6 Phương pháp tối ưu hóa 21 Phần PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 3.1 Nguyên liệu 23 3.2 Thiết bị bào chế 24 3.3 Thiết bị phân tích, kiểm nghiệm 24 3.4 Phần mềm dùng mơ hình hóa thực nghiệm tối ưu 25 3.5 Thẩm định quy trình định lượng 25 3.6 Tối ưu hóa công thức 27 3.7 Đánh giá công thức tối ưu 33 Phần KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 35 4.1 Thẩm định quy trình định lượng 35 4.2 Tối ưu hóa cơng thức viên nén phân tán nhanh ibuprofen 37 4.3 Đánh giá công thức tối ưu 44 4.4 Đề nghị tiêu chuẩn thành phẩm 49 Phần KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 53 Tài liệu tham khảo vi DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Một số chế phẩm dạng bào chế viên nén phân tán nhanh 11 Bảng 2.2 Tác dụng phụ ibuprofen 13 Bảng 2.3 Các tá dược độn-dính dùng cho phương pháp dập thẳng 14 Bảng 2.4 Nhóm polymer Eudragit® E 15 Bảng 2.5 Một vài nhóm tá dược rã 17 Bảng 2.6 Đặc tính nhóm Kollidon khơng tan 19 Bảng 3.1 Danh sách nguyên liệu cho bào chế viên nén phân tán ibuprofen 23 Bảng 3.2 Danh sách thiết bị bào chế 24 Bảng 3.3 Danh sách thiết bị phân tích, kiểm nghiệm 24 Bảng 3.4 Danh sách phần mềm 25 Bảng 3.5 Công thức 29 Bảng 4.1 Kết thẩm định tính tuyến tính 35 Bảng 4.2 Kết thẩm định độ lặp lại 36 Bảng 4.3 Kết thẩm định độ 37 Bảng 4.4 Công thức pha dịch bao Eudragit 38 Bảng 4.5 Công thức 39 Bảng 4.6 Danh sách biến độc lập 40 Bảng 4.7 Danh sách biến phụ thuộc 40 Bảng 4.8 Mơ hình thực nghiệm 41 Bảng 4.9 Dữ liệu thực nghiệm 42 Bảng 4.10 Kết dự đoán lại INForm v 3.3 43 Bảng 4.11 Kết dự đoán lại BCPharmSoft OPT 43 Bảng 4.12 Công thức tối ưu phần mềm 44 Bảng 4.13 Kết lô kiểm chứng 44 Bảng 4.14 Giá trị biến phụ thuộc mơ hình thực nghiệm dự đốn INForm BCPharmSoft OPT Bảng 4.15 Kết lơ tối ưu dự đốn INForm kết thực công thức tối ưu bời INForm Bảng 4.16 57 Kết lô tối ưu dự đoán BCPharmSoft OPT kết thực công thức tối ưu bời BCPharmSoft OPT Bảng 4.17 55 58 Kết thực lô kiểm chứng công thức tối ưu phần mềm INFormv 3.3 BCPharmSoft OPT 58 DANH MỤC HÌNH Hình 2.1 Vị trí vị giác lưỡi Hình 2.2 Các phương pháp bào chế viên nén Hình 2.3 Các giai đoạn phương pháp dập thẳng Hình 2.4 Cơ chế tác động NSAIDs 12 Hình 2.5 Cơ chế rã 18 Hình 2.6 Cấu trúc nhóm Kollidon 18 Hình 2.7 Sự kết hợp mạng thần kinh với thuật toán di truyền 22 Hình 3.1 Sơ đồ quy trình tối ưu hóa cơng thức viên ibuprofen 28 Hình 3.2 Quy trình che vị ibuprofen 30 Hình 3.3 Quy trình dập thẳng viên né phân tán nhanh ibuprofen 31 Hình 4.1 Tính tuyến tính nồng độ độ hấp thu 45 Hình 4.2 Tính tuyến tính giá trị y1 dự đoán phần mềm so với y1 mơ hình thực nghiệm Hình 4.3 Tính tuyến tính giá trị y2 dự đoán phần mềm so với y2 mơ hình thực nghiệm Hình 4.4 56 56 Tính tuyến tính giá trị y3 dự đốn phần mềm so với y3 mơ hình thực nghiệm 57 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP Dược điển Anh (British Pharmacopoeia) CV Hệ số phân tán (Coefficient of Variance) DĐVN III Dược điển Việt Nam tập JP Dược điển Nhật (Japanese Pharmacopoeia) NSAIDs Chất kháng viêm không steroid (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) Ph.Eur Dược điển Châu Âu (European Pharmacopoeia) USP Dược điển Mĩ (United States Pharmacopoeia) UV Tử ngoại (ultraviolet) Phần ĐẶT VẤN ĐỀ Khó nuốt định nghĩa khó khăn dẫn thức ăn, thuốc hay nước miếng từ miệng xuống dày Khó nuốt khơng xem bệnh, mà triệu chứng, thường gặp người già hay trẻ em Người ta ước đốn khoảng 35% người 50 tuổi có cảm giác khó chịu tuần lần Theo nghiên cứu quốc gia Harris Interactive, năm 2003, 40% người Mĩ trưởng thành gặp khó khăn nuốt viên nén thường hay viên nang, điều cản trở việc tuân thủ nguyên tắc sử dụng thuốc Hỗn dịch dạng chế phẩm phù hợp cho người mắc chứng khó nuốt tính dễ nuốt có sinh khả dụng cao viên nén Tuy nhiên, so với dạng chế phẩm rắn khác, hỗn dịch có nhiều khuyết điểm : bền, nguy sa lắng cao, nguy phá triển vi sinh vật, phân liều khơng xác, khó bảo quản, khó vận chuyển, chi phí mắc Do đó, cần có dạng bào chế khác thay phù hợp Viên nén phân tán (có thể nước hay miệng) xem giải pháp tốt thể ưu điểm dạng hỗn dịch viên nén thường Theo dược điển Châu Âu, viên nén phân tán nước định nghĩa viên nén không bao hay bao phim, phân tán nước tạo hỗn dịch đồng trước uống Do đó, dạng chế phẩm phù hợp với người mắc chứng khó nuốt, đồng thời cho sinh khả dụng cao viên nén đảm bảo tính ổn định khả bảo quản tốt Ibuprofen thuốc kháng viêm khơng stéroid, thuộc nhóm propionic dẫn chất acid aryl-carboxylic Mặc dù, ibuprofen khơng an tồn paracetamol, tác dụng phụ buồn nơn, nơn, lt dày, khó tiêu, … trầm trọng so với aspirin hay indometacin Hơn nữa, ibuprofen thuốc sử dụng thay tốt trường hợp thất bại với paracetamol Việc kết hợp dạng viên nén rã nhanh với ibuprofen cần thiết Do đó, với mục đích nghiên cứu phương pháp bào chế viên nén rã nhanh ibuprofen phù hợp với điều kiện nước, thực đề tài : « Nghiên cứu cơng thức phương pháp bào chế viên nén phân tán nhanh ibuprofen » Mục tiêu cụ thể : - Đề nghị thẩm định phương pháp định lượng - Nghiên cứu phương pháp che vị ibuprofen - Nghiên cứu công thức phương pháp bào chế viên nén phân tán nhanh ibuprofen đạt tiêu chuẩn - Đề nghị tiêu chuẩn thành phẩm Đề tài thực theo bước sau : - Lựa chọn phương pháp che vị ibuprofen - Đánh giá yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính chế phẩm - Tối ưu hóa cơng thức - Phân tích đặc tính viên nén phân tán nhanh ibuprofen - Kết bàn luận 10 So sánh kết lơ thực nghiệm kết dự đốn INForm BCPharmSoft OPT Bảng 4.14 : Giá trị biến phụ thuộc mơ hình thực nghiệm dự đốn INForm BCPharmSoft OPT y1 dự y1 dự đoán đoán /BCPharm /INForm y2 y2 dự y1 dự y2 dự đoán y2 dự đoán y đoán đoán /BCPharm /BCPharm /INForm /INForm 1.27 1.34439 1.304 70 66.8156 72.7 1.979 1.878 1.35 1.37609 1.395 52.5 50.2847 54.417 -0.176 0.166 1.104 1.13644 1.203 34.7 33.4407 35.964 1.007 1.085 2.1 2.11778 2.198 110 109.607 108.488 0.978 1.021 1.8 1.62591 1.865 33.3 33.5795 36.031 1.992 1.925 2.16 2.06724 2.207 37.7 33.1071 35.933 0.975 0.920 2.85 2.26282 2.567 63.3 66.7347 66.984 1.463 1.953 1.55 1.47995 1.586 39.8 41.484 39.032 2.036 1.949 3.342 3.32843 3.25 53.3 51.6681 49.97 0.982 1.012 10 1.89 1.93879 1.892 40.3 39.5367 38.163 1.962 1.929 11 2.02 2.00376 2.123 37.7 40.3506 37.38 1.904 1.946 12 2.83 2.81124 2.865 40.7 37.8377 36.263 0.263 0.049 13 1.97 1.93859 2.159 46.2 47.1062 44.017 0.835 0.980 14 1.65 1.82025 1.651 33 33.2496 35.913 0.986 1.020 15 2.61 2.60984 2.863 40 39.9712 42.527 0.996 1.163 16 1.03 1.13255 1.176 35.3 32.3529 36.161 1.984 1.957 17 1.47 1.34092 1.469 36.5 35.3695 36.119 2.243 1.020 18 1.18 1.08049 1.185 34.8 36.8091 35.92 1.008 0.975 Lơ y1 55 Y dự đốn Y thực nghiệm Hình 4.2 : Tính tuyến tính giá trị y1 dự đoán phần mềm so với y1 mơ hình thực nghiệm Y dự đốn Y thực nghiệm Hình 4.3 : Tính tuyến tính giá trị y2 dự đoán phần mềm so với y2 mơ hình thực nghiệm 56 Y dự đốn Y thực nghiệm Hình 4.4 : Tính tuyến tính giá trị y3 dự đoán phần mềm so với y3 mơ hình thực nghiệm Quan sát hình trên, đường tuyến tính chúng gần giống nhau, dính Tuy nhiên, phần mềm BCPharmSoft OPT cho giá trị R2 lớn So sánh kết lơ tối ưu dự đốn INForm kết thực công thức tối ưu INForm Bảng 4.15 : Kết lơ tối ưu dự đốn INForm kết thực công thức tối ưu bời INForm Biến phụ thuộc y1 y2 y3 Dự đoán 1.3 57.78 0.995 55.985 Lô kiểm chứng 1, Nhờ vào phân tích thống kê ANOVA yếu tố để so sánh kết kết lô kiểm chứng 1,2 dự đoán (P = 0.979 > 0.05 ou F = 0.0007 < Fcritique = 7.7), ta nhận thấy khơng có khác biệt có ý nghĩa kết 57 So sánh kết lô tối ưu dự đoán BCPharmSoft OPT kết thực công thức tối ưu BCPharmSoft OPT Bảng 4.16 : Kết lơ tối ưu dự đốn BCPharmSoft OPT kết thực công thức tối ưu bời BCPharmSoft OPT Biến phụ thuộc y1 y2 y3 Dự đốn 1.086 35.881 Lơ kiểm chứng 3, 0.385 38.65 Nhờ vào phân tích thống kê ANOVA yếu tố để so sánh kết kết lơ kiểm chứng 1,2 dự đốn (P = 0.969 > 0.05 ou F = 0.002 < Fcritique = 7.7), ta nhận thấy khơng có khác biệt có ý nghĩa kết So sánh kết thực lô kiểm chứng công thức tối ưu phần mềm INFormv 3.3 BCPharmSoft OPT 58 Bảng 4.17 : Kết thực lô kiểm chứng công thức tối ưu phần mềm INFormv 3.3 BCPharmSoft OPT Phần mềm y1 y2 y3 INForm (lô 1,2) 0.995 55.985 BCPharmSoft OPT (lô 3,4) 0.385 38.65 Nhờ vào phân tích thống kê ANOVA yếu tố để so sánh kết kết lô kiểm chứng 1,2 3, (P = 0.969 > 0.05 ou F = 0.002 < Fcritique = 7.7), ta nhận thấy khơng có khác biệt có ý nghĩa kết Tuy nhiên, BCPharmSoft OPT cho giá trị y1 et y2 thấp hơn, tốt INForm v 3.3 Do đó, chúng tơi chọn cơng thức tối ưu BCPharmSoft OPT 4.4 ĐỀ NGHỊ TIÊU CHUẨN THÀNH PHẨM 4.4.1 Công thức Cho viên nén phân tán nhanh : - Ibuprofen hai trăm miligam 200 mg - Tá dược vừa đủ 600 mg 4.4.2 Tiêu chuẩn thành phẩm [1, 24] Hình thức Tiêu chuẩn : viên nén phẳng, tròn, màu trắng Bề mặt bóng láng có vài đốm nhỏ mờ Thao tác : quan sát mắt Định tính Tiêu chuẩn Phổ hồng ngoại : phổ hồng ngoại chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại ibuprofen chuẩn Điểm chảy : 75 – 78 oC Thao tác : tham khảo DĐVN III Độ đồng khối lượng Tiêu chuẩn Phần trăm chênh lệch so với khối lượng trung bình ± 5% Cho phép khơng q đơn vị có khối lượng lệch ngồi khoảng quy định, khơng có đơn vị lệch gấp đôi Thao tác : chọn 20 viên Cân viên cân điện tử Độ cứng Tiêu chuẩn : lấy giá trị trung bình (5 -6 kg) Thao tác : chọn ngẫu nhiên viên Đo độ cứng viên Ghi kết quả, lấy trung bình Độ mài mòn Tiêu chuẩn : lấy giá trị trung bình Thao tác Chọn ngẫu nhiên 10 viên, thổi bụi, cân khối lượng 10 viên Đặt viên máy đo độ mài mòn, điều chỉnh 25 vòng/phút Cho máy quay phút i Thổi bụi, kiểm tra bề mặt viên Cân khối lượng viên tổng cộng Tính % khối lượng mài mòn Thử khả rã Tiêu chuẩn : thời gian rã viên nén nhỏ phút Thao tác Thiết bị : thiết bị thử độ rã Môi trường : nước cất nhiệt độ 37 ± oC Chọn ngẫu nhiên viên, cho vào ống viên nén đậy đĩa chất dẻo Nhúng thiết bị vào cốc nước Vận hành máy Ghi nhận thời gian viên rã hết Thử độ hòa tan Tiêu chuẩn : khơng 85% lượng ibuprofen so với lượng ghi nhãn hóa tan 60 phút Thao tác Thiết bị : kiểu cánh khuấy Môi trường hòa tan : 900 ml đệm phosphat 7.2 nhiệt độ 37 ± 0.5 oC Tốc độ quay : 50 vòng/phút Thời gian : 60 phút i Chọn ngẫu nhiên viên, đặt viên cốc hình trụ máy Vận hành máy Sau 60 phút, lấy lượng dịch cốc đem lọc, đo độ hấp thu 264 nm Qualité de dispersion Tiêu chuẩn Khơng có cắn rây Nếu có khối mềm, khơng có mảng cứng, khơ hay sờ Thao tác Đặt viên nén 100 ml nước Khuấy phân tán hoàn toàn Hỗn dịch thu được đổ qua rây 710 μm Định lượng Tiêu chuẩn Hàm lượng ibuprofen từ 95 – 105% (190 – 210 mg) so với hàm lượng ghi nhãn Thao tác Chuẩn bị mẫu chuẩn : cân xác 20 mg ibuprofen chuẩn Hòa tan 80 ml dung dịch đệm phosphat 7.2 bình định mức 100 ml sóng siêu âm 25 phút Thêm đệm tới vạch Lắc đều, bỏ ml dịch lọc đầu Chuẩn bị mẫu thử : chọn 20 viên bất kì, nghiền mịn Cân lượng bột thuốc tương ứng với 20 mg ibuprofen Hòa tan 80 ml dung dịch đệm phosphat 7.2 bình định i mức 100 ml sóng siêu âm 25 phút Thêm đệm tới vạch Lắc đều, bỏ ml dịch lọc đầu Đo độ hấp thu dung dịch bước sóng 264 nm với mẫu trắng đệm phosphat 7.2 Tính hàm lượng ibuprofen viên 600 mg M  Ae M r C M m Ar M e Avec : M : hàm lượng ibuprofen viên (mg), Mr : khối lượng ibuprofen chuẩn cân cho mẫu chuẩn (mg), Me : khối lượng bột cân (mg), Mm : khối lượng trung bình viên (mg) Ar : độ hấp thu mẫu chuẩn Ae : độ hấp thu mẫu thử C : hàm lượng ibuprofen ibuprofen chuẩn (%) Phần KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 TÓM TẮT QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU Trong thời hạn tháng, làm công việc sau : Đề nghị thẩm định quy trình trình định lượng tính đặc hiệu, tính tuyến tính (r2 = 0.9999 > 0.9995), độ lặp lại (CV% = 0.66% < 2%) độ (độ phục hồi khoảng 98 – 102%) i Che phần lớn vị đắng kích ứng ibuprofen với tác nhân bao Eudragit® E PO phương pháp sát hạt ướt Nghiên cứu công thức viên nén phân tán nhanh ibuprofen 200 mg đạt tiêu chuẩn Thiết lập mô hình thực nghiệm quy mơ phòng thí nghiệm nhờ phần mềm DesignExpert v 6.6 (2002) với 18 thực nghiệm Tối ưu hóa cơng thức từ kết thực nghiệm phần mềm le INForm v 3.3 et le BCPharmSoft OPT công thức tối ưu dự đốn Đánh giá cơng thức tối ưu nhờ phân tích thống kê Đề nghị tiêu chuẩn phương pháp thử nghiệm viên thành phẩm Tóm lại, chúng tơi đạt mục tiêu đề ban đầu Viên nén phân tán ibuprofen có đạt tiêu chuẩn đề : - Hỗn dịch tạo thành sau phân tán tạo cảm giác dễ chịu sử dụng - Viên nén rã nhanh 60 giây - Công thức phương pháp bào chế phù hợp cho điều kiện sản xuất Việt Nam, phát triển lên quy mơ công nghiệp 5.2 ĐỀ NGHỊ Dạng bào chế viên nén phân tán chưa phổ biến Việt Nam ưu điểm so với viên nén thường hay hỗn dịch Đây dạng chế phẩm có nhiều hứa hẹn tương lai Tuy nhiên, nghiên cứu dạng chế phẩm thời gian ngắn, tháng Do đó, chúng tơi mong muốn tiếp tục nghiên cứu đề tài mức độ sâu rộng : i - Nghiên cứu đề nghị chất lượng hỗn dịch sau phân tán nước để hoàn chỉnh dạng chế phẩm - Nghiên cứu bào chế viên quy mô công nghiệp - Nghiên cứu sâu phương pháp tá dược che vị để che vị ibuprofen hoàn toàn, tạo điều kiện thúc đẩy cho bước chuyển từ nghiên cứu viên nén phân tán nước sang viên nén phân tán miệng, dạng chế phẩm phân rã miệng không cần dùng nước TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y Tế, Dược điển Việt Nam III, NXB Y học, 2002 Bộ Y Tế, Dược thư quốc gia, xuất lần 1, NXB Y học, 2002 Bộ y tế - vụ khoa học đào tạo, Bào chế sinh dược học, sách dùng đào tạo dược sĩ đại học, tập 1, tập 2, NXB Y Học BÙI Thị Cẩm Hòa, Nghiên cứu sản xuất hỗn dịch Paracetamol 5% dùng cho trẻ em, Luận văn tốt nghiệp dược sĩ đại học khóa 2003-2008, Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, khoa Dược, 2008 ĐẶNG Văn Giáp, Thiết kế & tối ưu hóa cơng thức quy trình – Áp dụng phần mềm thơng minh, NXB Y học, 2002 ĐẶNG Văn Giáp, Trắc nghiệm giả thuyết nghiên cứu khoa học, Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, khoa Dược, 1/2003 NGUYỄN Thụy Việt Phương, Xây dựng công thức quy trình bào chế viên nén rã nhanh chứa loratadin 10 mg, Luận văn thạc sĩ dược học, Đại học Y dược thành phố i Hồ Chí Minh, khoa Dược, 2008 PHÙNG Chát, Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa Paracetamol Ibuprofen, Luận văn thạc sĩ dược học, Đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh, khoa Dược, 2008 TIẾNG PHÁP COHEN, Yves, Abrégés de la Pharmacie galénique – Bonnes pratiques de fabrication des médicaments, A Le Hir, 8e édition revisée et augmentée, 3e tirage corrigée, Masson édition, 2006 10 ĐOÀN Thị Việt Phương, Rénovation de la formule du comprimé d’aspartame 10 mg : une plus grande vitesse de délitescence par compression directe, Mémoire de fin d’études cursus 2001-2006, Univesité de Médecine et de Pharmacie, Faculté de Pharmacie, Hochiminh-ville, 2006 11 JOLY, Estelle, Entre vous & moi, “La dysphagie … lorsque manger devient tout défit!”, numéro 3, 2006 12 LEVACHER, Eric, Groupe IMT, Pharmacotechnie industrielle, IMT ộdition, 2006 13 Pharmacopộe franỗaise 14 PLOIN, M et al., Dictionnaire thérapeutique – Répertoire de spécialités pharmaceutiques, SEM – Paris (France), 1994 15 Vidal 2002 – Le Dictionnaire, 78e édition, Maury-Imprimeur S.A 45330 Malesherbes, 2002, p.691 – p.692 i TIẾNG ANH 16 AULTON, M.E., Pharmaceutics – The Science of dosage form design, second edition, Spain : Churchill Livingstone, 2002 17 BAGDE, Pradnya et al., Novel Dispersible Tablet Composition, Rubicon research PVT.LTD, Newyork, NY US 18 BAGUL, Uddhav S., Current status of tablet disintegrants : A review, avialable on http://www.pharmainfo.net/latest-reviews, 2006 19 BANDARI, Suresh et al., Orodispersible tablets : An overview, Asian Journal of Pharmaceutics, January 2008 20 BI, Y.X., SUNADA, H., YONEZAWA, Y., DANJO, K., Evaluation of Rapidly Disintegrating Tablets Prepared by a Direct Compression Method, Drug Development and Industrial Pharmacy, 25(5), 571-581, 1999 21 BROWN, Dave, Oral Delivery, Drug Delivery Technology, Vol 3, No 6, September 2003, available on http://www.drugdeliverytech.com/ (posted on 23/03/2008) 22 CATANIA, Joseph S., JOHNSON, Alton D., Taste-masking composition of bitter pharmaceutical agents, US Patent 5633006, May 27,1997 23 CHATAP V.K., A review on Taste-Masking Methods for Bitter Drug, avialable on , Vol 5, Issue 4, 2007 24 European Pharmacopoeia, third edition, 2001 25 Evonik Industries, Eudragit® Acrylic Polymers for Solid Oral Dosage Forms, available on < http://abstracts.aapspharmaceutica.com> 26 FIELDEN, Krystyna E., GAMLEN, Michael J.D., Water-dispersible tablet, United i States Patent 5629016, May 13, 1997 27 FINI Adamo et al., Fast dispersible/slow releasing ibuprofen tablets, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 69 (2008) 335-341, 2008 28 FU, Yourong, PARK, Kinam, Method of making fast dissolving tablets, US Patent 60/429,026, november 25 2002 29 HARDMAN, Joel G., LIMBIRD, Lee E et al., Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, tenth edition, International edition, 2001 30 Ibuprofen, technical information of BASF, december 2006 31 ISLOOR, Shashikanth et al., Dispersible tablet for oral administration, USPTO Patent Application 20060110445 32 KIBBE, Arthur H., Handbook of Pharmaceutical excipients, third edition, USA : APhA – American Pharmceutical Association, PhP – Pharmaceutical Press, 2000 33 KOLTER, K et al., New Crospovidone Grades with Surprising Disintegration Activity, BASF, CRS 2006 34 KROSELJ, Vesna et al., Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising risperidone, European Patent 768 673 B1, July 30, 2008 35 KRUSE, S et al., Development of Orally Disintegrating Tablets Based on a New Excipient, BASF, AAPS 2007 36 LUND, Walter et al., The Pharmaceutical Codex, twelfth edition, London : The Pharmaceutical Press, 1994 37 MASCHKE, A et al., Effect of Crospovidone Particle Size on Tablet Properties Prepared via Wet Granulation, BASF, PBP World meeting 2008 i 38 NOURI, Noureddine et al., Process for manufacturing coated granules with masked taste and immediate release of the active principle, United States Patent 6660382 B2, December 9, 2003 39 SCHIERMEIER, Simone, SCHMIDT, Peter Christian, Fast dispersible ibuprofen tablets, European Journal of Pharmaceutical Sciences 15 (2002) 295-305, 2002 40 SERPELLONI, Michel, Orodispersible solid pharmaceutical form, US Patent 7201922, April 10,2007 41 SHARMA, Shailesh et al., Orodispersible Tablet : A review, avialable on http://www.pharmainfo.net/latest-reviews (consulted in december 2008) 42 US Pharmacopoeia 30 43 VENTOURAS, Kimon et al., Galenical formulation, United States Patent4886669, December 12, 1989 i ... Đề nghị thẩm định phương pháp định lượng - Nghiên cứu phương pháp che vị ibuprofen - Nghiên cứu công thức phương pháp bào chế viên nén phân tán nhanh ibuprofen đạt tiêu chuẩn - Đề nghị tiêu chuẩn... 2.2.5 Phương pháp bào chế viên nén – dập thẳng [10, 12] Hình 2.2 : Các phương pháp bào chế viên nén Viên nén bào chế theo cách : sát hạt ướt, sát hạt khơ dập thẳng Dập thẳng Nguyên tắc phương pháp. .. nén rã nhanh ibuprofen phù hợp với điều kiện nước, thực đề tài : « Nghiên cứu cơng thức phương pháp bào chế viên nén phân tán nhanh ibuprofen » Mục tiêu cụ thể : - Đề nghị thẩm định phương pháp