NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN nén RUTIN có độ hòa TAN CAO

Rutin là một Flavonoid có trong khoảng 60 loài, thuộc khoảng 30 họ. Rutin có hoạt tính vitamin P, có tác dụng làm bền thành mạch, giảm tính thấm của mao mạch nên dùng để phòng ngừa các biến cố của bệnh xơ vữa động mạch, tai biến mạch, xuất huyết … 2, 5. Nhu cầu sử dụng rutin là rất lớn chỉ riêng ở Pháp hằng năm sản xuất hơn 10 tấn rutin mà vẫn chưa đáp ứng đủ nhu cầu 2. Ở nước ta sản lượng rutin được chiết xuất hàng năm của công ty cổ phần y dược phẩm Vimedimex lên đến 50 tấnnăm, công ty dược phẩm Vũ Thư Thái Bình cũng lên đến vài chục tấn. Việc đưa rutin vào sử dụng trong phòng ngừa và điều trị ngày càng phổ biến hơn và là lợi thế lớn của ngành dược phẩm nước ta. Tuy nhiên các dạng bào chế của rutin gặp phải rất nhiều khó khăn do rutin không tan trong nước 6, 14, dẫn đến độ hòa tan kém và sinh khả dụng thấp. Vấn đề đặt ra là phải tìm phương pháp cải thiện độ tan, độ hòa tan để nâng cao hiệu quả điều trị. Một trong những phương pháp được sử dụng là dùng dẫn xuất hydroxy alkyl của cyclodextrin để tạo phức bao với rutin. Cyclodextrin là oligosaccharid vòng có nguồn gốc thiên nhiên thu được từ quá trình thủy phân tinh bột, được quan tâm nhiều do có khả năng tạo phức bao với hoạt chất. Những dẫn xuất của cyclodextrin cải thiện độ tan, độ hòa tan, độ ổn định… của hoạt chất tốt hơn những cyclodextrin tự nhiên. Dẫn xuất 2ohydroxypropylβcycodextrin của βCyclodextrin có độ tan cao trong nước (>50%) là một chất trợ tan rất tốt cho những hoạt chất kém tan trong nước 36. Ngoài ra, 2ohydroxypropylβcycodextrin có thể sử dụng cho các dạng bào chế khác như thuốc tiêm, thuốc dùng ngoài, thuốc nhỏ mắt và thuốc nhỏ mũi. Do đó đề tài « Nghiên cứu bào chế viên nén rutin có độ hòa tan cao » được tiến hành nhằm nâng cao độ hòa tan của rutin bằng phức bao rutin 2ohydroxypropylβcycodextrin.

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ HỮU PHÚC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RUTIN CÓ ĐỘ HỊA TAN CAO KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Thầy hướng dẫn: PGS.TS HUỲNH VĂN HÓA ThS PHÙNG ĐỨC TRUYỀN Thành phố Hồ Chí Minh 2010 MỤC LỤC Lời cảm ơn .ii Mục lục iii Danh mục chữ viết tắt .νi Danh mục bảng νii Danh mục hình vẽ, sơ đồ νiii CHƯƠNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 2.TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Tổng quan rutin 2.1.2 Nguồn gốc, xuất xứ 2.1.3 Cấu trúc hóa học 2.1.3 Tính chất lý hóa .4 2.1.4 Tác dụng dược lý .5 2.1.5 Công dụng 2.1.6 Liều dùng 2.2 Tổng quan cyclodextrin 2-o-hydroxypropyl-β-cyclodextrin .7 2.2.1 Cyclodextrin (CD) 2.2.2 Cấu trúc đặc điểm cyclodextrin 2.2.3 2-o-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) .10 2.2.4 Phức bao (inclusion) .13 2.2.3.1 Sự tạo phức 13 2.2.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến tạo phức .15 2.2.5 Các phương pháp điều chế phức 15 2.2.6 Các phương pháp đánh giá phức 17 2.3 Phương pháp bào chế viên nén .17 CHƯƠNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 3.1 Nguyên vật liệu, hóa chất, thiết bị 20 3.2 Thẩm định quy trình định lượng rutin phức R- HPβCD 22 3.2.1 Độ tuyến tính 22 3.2.2 Độ xác 22 3.2.3 Độ 23 3.3 Thẩm định quy trình định lượng rutin viên nén 23 3.3.1 Độ xác 23 3.3.2 Độ 24 3.5 Pha hòa tan 24 3.6 Phương pháp điều chế phức R- HPβCD 24 3.7 Các phương pháp đánh giá phức R- HPβCD 25 3.6.1 Độ hòa tan 25 3.6.2 Độ tan 26 3.6.3 Phổ hồng ngoại (IR) .27 3.6.4 Nhiệt vi sai (DSC) 27 3.7 Bào chế viên nén rutin 27 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 30 4.1 Thẩm định quy trình định lượng rutin phức R- HPβCD 30 4.1.1 Độ tuyến tính 30 4.1.2 Độ xác 31 4.1.3 Độ 32 4.2 Thẩm định quy trình định lượng rutin viên nén .33 4.2.1 Độ xác 33 4.2.2 Độ 33 4.3 Pha hòa tan 35 4.4 Các phương pháp đánh giá phức R- HPβCD .36 4.4.1 Độ hòa tan phức .36 4.4.1.1 Khảo sát độ hòa tan phức R- HPβCD nghiền ướt có thời gian nghiền ướt khác 36 4.4.1.2 Khảo sát độ hòa tan phức R- HPβCD bào chế phương pháp khác 38 4.4.2 Độ tan 40 4.4.3 Quang phổ hồng ngoại IR 41 4.4.4 Phân tích nhiệt vi sai 43 4.5 Kết bào chế thử độ hòa tan viên nén chứa rutin 50 mg 45 4.6 Kết thử độ hòa tan viên A chứa rutin 50 mg 46 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ .48 5.1 Kết luận 48 5.2 Đề nghị .48 Tài liệu tham khảo Phụ lục DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Chữ đầy đủ CD Cyclodextrin β-CD β-cyclodextrin HPβCD 2-o-hydroxypropyl-β-cyclodextrin R- HPβCD Phức rutin-2-o-hydroxypropyl-β-cyclodextrin CT Công thức CTĐC Công thức đối chứng DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2.1 Độ tan rutin số dung môi Bảng 2.2 Một số đặc điểm lí hóa dẫn chất cyclodextrin quan tâm ngành dược .9 Bảng 2.3 Những đặc tính α-CD, β-CD, γ-CD tự nhiên .10 Bảng 2.4 Một số thuốc thị trường có chứa 2-o-hydroxypropyl-βcyclodextrin .13 Bảng 3.5 Danh sách nguyên liệu hóa chất 20 Bảng 3.6 Danh sách thiết bị dùng bào chế kiểm nghiệm .21 Bảng 3.7 Các công thức bào chế viên với thay đổi loại tỉ lệ tá dược rã 28 Bảng 4.8 Kết thẩm định độ tuyến tính quy trình định lượng rutin .30 Bảng 4.9.Kết thẩm định độ xác quy trình định lượng rutin phức 31 Bảng 4.10 Kết thẩm định độ quy trình định lượng rutin phức 32 Bảng 4.11 Kết thẩm định độ xác quy trình định lượng rutin viên 34 Bảng 4.12 Kết thẩm định độ quy trình định lượng rutin viên 34 Bảng 4.13 Hằng số cân phức bao rutin 36 Bảng 4.14 Kết độ hòa tan phức nghiền ướt 37 Bảng 4.15 Kết độ hòa tan phức bào chế theo phương pháp trộn khô nghiền ướt 39 Bảng 4.16 Độ tan rutin nguyên liệu rutin phức nghiền ướt 40 Bảng 4.17 Độ hòa tan cơng thức bào chế 46 Bảng 4.18 Độ hòa tan viên A 47 DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 2.1 Cấu trúc hóa học rutin Hình 2.2 Cấu trúc hóa học phân tử β-cyclodextrin (A) Cấu trúc hình nón cụt β-cyclodextrin (B) Hình 2.3 Cấu trúc hóa học 2-o-hydropropyl-β- cyclodextrin .11 Hình 2.4 α-cyclodextrin hình thành phức bao (inclusion) 13 Hình 4.5 Đồ thị biểu diễn tương quan độ hấp thu nồng độ dung dịch rutin 30 Hình 4.6 Biểu đồ pha hòa tan 35 Hình 4.7 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan rutin phức nghiền ướt nước 37 Hình 4.8 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan rutin ngun liệu, phức trộn khơ, nghiền ướt nghiền ướt có thêm 10% PVP K30 40 Hình 4.9 Độ tan rutin nghiền ướt rutin phức nghiền ướt 41 Hình 4.10 Phổ IR rutin (A), HPβCD (B), phức R- HPβCD (C) .42 Hình 4.11 Phổ phân tích nhiệt vi sai rutin (A), HPβCD (B), Phức R- HPβCD (C) 44 Hình 4.12 Độ hòa tan viên CT7 CTĐC 46 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1 Quy trình bào chế viên nén chứa phức R- HPβCD 29 CHƯƠNG ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện số bệnh tim mạch xơ vữa động mạch, tai biến mạch, giãn tĩnh mạch, cao huyết áp có xu hướng gia tăng nước phát triển gây tỷ lệ tử vong cao để lại nhiều di chứng Do việc phòng ngừa nguy gây bệnh quan trọng Những hợp chất Flavonoid sử dụng để ngăn ngừa nguy gây bệnh Rutin Flavonoid có khoảng 60 lồi, thuộc khoảng 30 họ Rutin có hoạt tính vitamin P, có tác dụng làm bền thành mạch, giảm tính thấm mao mạch nên dùng để phòng ngừa biến cố bệnh xơ vữa động mạch, tai biến mạch, xuất huyết … [2], [5] Nhu cầu sử dụng rutin lớn riêng Pháp năm sản xuất 10 rutin mà chưa đáp ứng đủ nhu cầu [2] Ở nước ta sản lượng rutin chiết xuất hàng năm công ty cổ phần y dược phẩm Vimedimex lên đến 50 tấn/năm, công ty dược phẩm Vũ Thư Thái Bình lên đến vài chục Việc đưa rutin vào sử dụng phòng ngừa điều trị ngày phổ biến lợi lớn ngành dược phẩm nước ta Tuy nhiên dạng bào chế rutin gặp phải nhiều khó khăn rutin khơng tan nước [6], [14], dẫn đến độ hòa tan sinh khả dụng thấp Vấn đề đặt phải tìm phương pháp cải thiện độ tan, độ hòa tan để nâng cao hiệu điều trị Một phương pháp sử dụng dùng dẫn xuất hydroxy alkyl cyclodextrin để tạo phức bao với rutin Cyclodextrin oligosaccharid vòng có nguồn gốc thiên nhiên thu từ trình thủy phân tinh bột, quan tâm nhiều có khả tạo phức bao với hoạt chất Những dẫn xuất cyclodextrin cải thiện độ tan, độ hòa tan, độ ổn định… hoạt chất tốt cyclodextrin tự nhiên Dẫn xuất 2-o-hydroxypropyl-βcycodextrin β-Cyclodextrin có độ tan cao nước (>50%) chất trợ tan tốt cho hoạt chất tan nước [36] Ngồi ra, 2-o-hydroxypropylβ-cycodextrin sử dụng cho dạng bào chế khác thuốc tiêm, thuốc dùng ngoài, thuốc nhỏ mắt thuốc nhỏ mũi Do đề tài « Nghiên cứu bào chế viên nén rutin có độ hòa tan cao » tiến hành nhằm nâng cao độ hòa tan rutin phức bao rutin- 2-o-hydroxypropylβ-cycodextrin Đề tài nghiên cứu với mục tiêu cụ thể sau :  Thẩm định quy trình định lượng rutin chứa phức rutin-2-o-hydroxypropylβ-cycodextrin viên nén chứa phức rutin-2-o-hydroxypropyl-β-cycodextrin  Nghiên cứu bào chế phức bao rutin-2-o-hydroxypropyl-β-cycodextrin  Xây dựng công thức bào chế viên nén chứa phức rutin-2-o-hydroxypropyl-βcycodextrin từ phức bao bào chế 10 CHƯƠNG 2.TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.2 TỔNG QUAN VỀ RUTIN 2.2.1 Nguồn gốc, xuất xứ Rutin lần phân lập từ cửu lý hương Ruta graveolens L-Rutaceae vào năm 1842 Rutin Preobd Jenski T.H.A cộng tổng hợp năm 1957 có giá trị mặt lý thuyết [10] Ngày nhắc đến rutin người ta nghĩ đến hoa hòe (Sophora Japonica L.), nguồn cung cấp rutin nhiều hoa hòe Hàm lượng Rutin hoa hòe khoảng 28% [2], [5], [6] Ngồi rutin có số như: [2] - Lúa mạch góc (Polygonum fagopyrum L.) - Cây táo ta (Ziziphus jujiuba lamk) - Bạch đàn cho rutin (Eucalyptus macrorrhyncha F Muell) 2.1.4 Cấu trúc hóa học Rutin O-glycoside Flavonoid thuộc phân nhóm Flavonol nghiên cứu A.Perkin sau nhiều tác giả nghiên cứu thêm xác định công thức thô Rutin C27H30O16 [10] Trong cấu trúc, rutin có mạch đường rutinose gồm phân tử đường rhamnose nối với phân tử đường glucose theo đường nối 1→6 gắn vào nhân quercetin vị trí – OH/C3 [2] 53 Hình 4.11 Phổ phân tích nhiệt vi sai rutin (A), HPβCD (B), Phức R- HPβCD (C) 4.5 KẾT QUẢ BÀO CHẾ VÀ THỬ ĐỘ HÒA TAN CỦA VIÊN NÉN RUTIN 50 mg Công thức viên nghiên cứu xây dựng nguyên tắc thay đổi tá dược rã: Crospovidone, Croscarmellose, Sodium starch glycolate, Avicel PH102 với tỉ lệ 3, %, tỉ lệ tá dược dập thẳng starlac bù vừa đủ 100 % Điều kiện thử nghiệm độ hòa tan trình bày Mục 3.6.1 Các cơng thức nghiên cứu trình bày Bảng 3.7 Độ hòa tan cơng thức trình bày Bảng 4.17 Bảng 3.7 Các công thức bào chế viên với thay đổi loại tỉ lệ tá dược rã Thành phần Công thức (%) CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CTĐC x x x x x x x 12,5 40,06 40,06 40,06 40,06 40,06 Crospovidone 5 x x Croscarmellose Na x x x Sodium starch glycolate x x 5 x x Avicel PH102 x x x x x x x Aerosil 1 1 1 1 Mg stearat 1 1 1 1 100 (%) 100 (%) 100 (%) 100 (%) 100 (%) 100 (%) 100 (%) 100 (%) Rutin Phức R- HPβCD Starlac vừa đủ 40,06 40,06 x 54 Bảng 4.17 Độ hòa tan cơng thức bào chế Độ hòa tan (%) (n=3) Thời điểm (phút) CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CTĐC 27,00 29,59 35,05 33,90 31,60 27,58 56,59 27,66 10 51,69 45,40 59,82 59,52 58,06 58,31 74,68 37,06 20 71,47 70,26 79,02 78,16 80,73 78,72 80,61 42,70 30 80,29 83,15 81,23 83,52 84,98 82,37 83,25 46,95 45 85,26 85,58 85,27 86,73 86,75 86,15 86,44 51,22 Nhận xét: Các công thức chứa phức R- HPβCD có độ hòa tan nhanh cao viên đối chứng chứa rutin không tạo phức, điều khẳng định HPβCD làm tăng độ hòa tan rutin viên nén Độ hòa tan CT1-CT4, CT1-CT5 khác (P = 0,05), nhiên so sánh cặp cơng thức lại độ hòa tan giống (P = 0,05), điều chứng tỏ thay đổi loại tỉ lệ tá dược rã không làm thay đổi độ hòa tan cơng thức Các cơng thức chứa phức R- HPβCD cho độ hòa tan cao nhiều so với viên chứa rutin không tạo phức CT7 dùng tá dược rã Crospovidone Avicel với tỉ lệ 5%, 5% cho viên có độ hòa tan thời điểm 10 phút 74,68% cao hẳn so với cơng thức lại thời điểm, chứng tỏ tá dược rã Polyplasdon Avicel với tỉ lệ 5%, 5% giúp viên rã nhanh đạt độ hòa tan nhanh so với cặp tá dược rã lại Do CT7 lựa chọn để bào chế viên rutin có độ hòa tan cao 55 4.5 KHẢO SÁT ĐỘ HÒA TAN CỦA VIÊN A CHỨA RUTIN 50 mg CỦA XÍ NGHIỆP Y Thử nghiệm độ hòa tan viên A chứa rutin 50 mg xí nghiệp Y, hạn sử dụng 10/06/2013 điều kiện thử nghiệm độ hòa tan trình bày Mục 3.6.1 Kết trình bày Bảng 4.18 Hình 4.12 Bảng 4.18 Kết thử độ hòa tan viên A, CTĐC, CT7 Thời điểm (phút) Độ hòa tan (n=3) Viên A CTĐC CT7 12,07 27,66 56,59 10 15,35 37,06 74,68 20 20,35 42,70 80,61 30 23,73 46,95 83,25 45 25,81 51,22 86,44 Hình 4.12 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan viên A, CTĐC, CT7 56 Nhận xét: Độ hòa tan CT7 tăng rõ rệt so với viên A, thời điểm 45 phút tăng 3,35 lần, cho thấy hiệu gia tăng độ tan HPβCD rutin Viên nén chứa phức RHPβCD có độ hòa tan nhanh cao CTĐC có độ hòa tan nhanh cao viên A, điều giải thích khác nguyên liệu rutin Rutin tinh chế có hàm lượng cao, hàm lượng quercetin rutin ngun liệu thấp có độ hòa tan tốt nguyên liệu có hàm lượng rutin thấp hàm lượng quercetin cao 57 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 KẾT LUẬN Đề tài thực kết sau:  Thẩm định phương pháp định lượng rutin chứa phức R- HPβCD - Thẩm định phương pháp định lượng rutin viên nén chứa phức R- HPβCD  Xác định tỷ lệ tạo phức rutin HPβCD 1:1  Bào chế phức R- HPβCD  Đánh giá phức tạo thành phương pháp thử độ hòa tan, độ tan, phân nhiệt tích vi sai (DSC) phân tích phổ hồng ngoại  Lựa chọn phương pháp nghiền ướt 40 phút để bào chế phức R- HPβCD, phương pháp đơn giản, kinh tế phù hợp để áp dụng quy mô công nghiệp  Bào chế viên nén chứa phức R- HPβCD bào chế  Lựa chọn cơng thức viên nén rutin có độ hòa tan cao 5.2 ĐỀ NGHỊ  Nghiên cứu, nâng cấp quy mô bào chế phức R- HPβCD lên quy mô pilot  Nghiên cứu, nâng cấp quy mô bào chế viên nén chứa phức R- HPβCD lên quy mô pilot  Bao đường bao phim viên nén chứa phức R- HPβCD 58 Phụ lục 1: Phổ UV-Vis rutin λmax 362.5 nm 258 nm 59 60 Phụ lục : Phổ UV-Vis HPβCD 61 Phụ lục 3: Phổ UV-Vis phức R- HPβCD λmax 362.2 nm 258 nm 62 Phụ lục 4: Phổ UV-Vis tá dược viên 63 Phụ lục 5: Phổ hấp thu rutin viên λmax 362,4 nm 258,4 nm 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng việt Bộ môn bào chế trường ĐH y dược TP HCM (2007), Bào chế sinh dược học, tập 2, Nhà xuất y học, 168-221 Bộ môn dược liệu trường ĐH y dược thành phố Hồ Chí Minh (1998), Bài giảng dược liệu, tập 1, 259-293 Bộ mơn hóa phân tích- kiểm nghiệm, trường ĐH y dược thành phố Hồ Chí Minh (2009), Giáo trình lí thuyết kiểm nghiệm thuốc, 96-124 Bùi Trung Hậu (2008), Khảo sát tác dụng giải lo âu cùa nhàu rutin số dẫn chất rutin số mơ hình dược lý thực nghiệm, Luận văn thạc sĩ dược học, ĐH y dược TPHCM Đỗ Tất Lợi (2000), Những thuốc vị thuốc việt Nam, Nhà xuất y học, 298-299 Dược điển Việt Nam III, 398-379, 251-252 Ngơ Thị Xn Mai (1987), Góp phần nghiên cứu số Flavonoid có tác dụng vitamin P, Luận văn tốt nghiệp dược sĩ đại học, ĐH y dược TPHCM Nguyễn Thanh Hải (2007), Nghiên cứu bào chế viên Piroxicam có sinh khả dụng cao, Luận Văn Thạc sĩ dược học, ĐH y dược TPHCM Nguyễn Thị Hồng Phượng (2009), Bước đầu nghiên cứu sử dụng 2hydroxypropyl beta cyclodextrin để giúp nâng cao tính ổn định thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,5 %, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, ĐH y dược TPHCM 10 Phạm Ngọc Tuấn Anh (2004), Nghiên cứu điều chế dẫn xuất rutin tan từ nguyên liệu rutin chiết xuất Việt Nam, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, ĐH y dược TPHCM 11 Phạm Đình Duy (2009), Nghiên cứu sản xuất viên nén piroxicam 20 mg có độ hòa tan cao quy mô pilot, luận văn thạc sĩ dược hoc, ĐH y dược TPHCM 65 12 Viện dược liệu ((2004), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, NXB khoa học kỹ thuật, tập I, 972-975 Tài liệu tiếng anh 13 Arun Rasheed, Ashok Kumar C.K., Sravanthi V.V.N.S.S (2008), ‘Cyclodextrins as drug carrier molecule: A review’, Sci.Pharm., 76, 567-598 14 BP 2005, volume II, 1745-1749 15 C La Casa, I Villegas, C Alarco´n de la Lastra, V Motilva, M.J Martı´n Calero (2000), “Evidence for protective and antioxidant properties of rutin, a natural flavone, against ethanol induced gastric lesions” , journal of Ethnopharmacology, 71, 45–53 16 Claudia Timpel, Yvonni Chovolou, Wim Wăatjen, Regine Kahl (2007) Investigations of protective effects of the flavonoids quercetin and rutin on stress resistance in the model organism Caenorhabditis elegan”, Toxicology 234, 113–123 17 Daniele R.de Araujo, Simoe S.Tsuneda, Cíntia M.S.Cereda, Fernanda Del G.F.Carvalho, Paulo S.C.Prété, Sergio A.Fernandes, Fabiano F.Yokaichiya, Margareth K.K.D Franco, Irineu Mazzaro, Leonardo F.Fraceto, Angelica de F.A.Braga, Eneida de Paula (2008), “Development and pharmacological evaluation of ropivacain-2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complex”, Eur.J.Pharm.Sci., 33, 60-71 18 E.M Matrin Del Valle (2003), “cyclodextrins and their uses: a review”, Process Biochemistry,1-15 19 Igor B.Afanas’EV, Anatilii I.Dorozhko, Aleksander V.Brodskii, Vladimir A.Kostyuk, Alla I.Potapovitch (1989), “Chelating and free radical scavenging mechanisms of inhibitory action of rutin and quercetin in lipid peroxadation”, Biochemical Pharmacology , 38, (2) pp 176.3-1769 66 20 Isabel Taverniers , Marc De Loose, Erik Van Bockstaele (2004), “Trends in quality in the analytical laboratory II Analytical method validation and quality assurance”, Trends in Analytical Chemistry, 23 (8) 21 Jesus Sanchez-Yagăue, Marcial Llanillo (2006), “Membrane cholesterol contents influence the protective effects of quercetin and rutin in erythrocytes damaged by oxidative stress”, Chemico-Biological Interactions 161,79–91 22 Kouzou Miyake, Hidetoshi Arima, Fumitoshi Hirayama, Masanobu Yamamoto, Takashi Horikawa, Hideyuki Sumiyoshi, Shuji Noda, Kaneto uekama (2000), “Improvement of solubility and oral bioavailability of rutin by complexaton with 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin”, Pharm.Dev.Tech., (3), 399-407 23 Literature references on “validation of analytical methods”, method validation pp 115 (2005), trang web http://www.labcompliance.com/methods/meth_val.htm 24 Marcus E.Brewster, Kerry S.Estes, Nicholas Bodor (1990), “An intravenous toxicity study of 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, a useful drug solubilizer, in rats and monkeys”, Inter.J.Pharm, 59, 231-243 25 Marcus E.Brewster, Thorsteinn Loftsson (2007), “cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers” Adv.Drug.Del.Rev, 59, 645-666 26 Merck Index, , Merck & Co.Inc, USA,II (12), 8453 27 Mira Jivraj, Luigi G.Martini, Carol M.Thomson (2000), “An overview of the different excipients useful for the direct compression of tablets”, PSTT, (2), 58-60 28 P.J.Salútio, G.Feio, J.L.Figueirihas, J.F.Pinto, H.M Cabral Marques (2009), “the influence of the preparation methods on inclusion of model drugs in a βcyclodextrin cavity”, Eur.J.Pharm.Bioppharm., 71, 377-386 29 Patil J.S., Kadam D.V., Marapur S.C., Kamalapur M.V.(2010), “Inclusion complex system; A novel technique to improve the solubility and bioavailability of poorly soluble drugs: a review”, Inter.J.Pharm.Sci.Rev.Res., (2), Article 06 30 Rajeswaricharu, Alka Ahuija, R.K.Khar (2005), “cyclodextrins in drug delivery: an update review”, AAPS Phar.Sci.Tech, 6(2) E329-357 Đường kính ngồi 67 31 Tayade Pralhad, Kale Rajendrakumar (2004), “Study of freeze- dried quercetincyclodextrin binary system by DSC, FT-IR, X-ray diffraction and SEM analysis”, J.Pharm.Biomed.Anal.,34, 333-339 32 Thomas O.Carpenter, Andrea Gerloczy, Josef Pitha (2005), “Safety of parenteral hydroxypropyl β-cyclodextrin”, J.Pharm.Sci., 84 (2) 222-224 33 Thorsteinn Loftsson, Hafrún Fri∂rikdóttir, Anna M Sigur∂ar Dóttir , Haruhisa Ueda ( 1994), “the effect of water- soluble polymers on drug-cyclodextrin complexation”, Inter J.Pharm., 110, 169-177 34 Thorsteinn Loftsson, Kristján Matthíasson, Már Másson (2003), “The effects of organic salts on the cyclodextrin solubilization of drugs”, Inter.J.Pharm., 262, 101107 35 Thorsteinn Loftsson, Marcus E.Brewster, Mar Masson (2004), “Role of cyclodextrins in improving oral drug delivery”, Am.J.Drug.Del., 2(4), 1175-1183 36 USP 2009, volume I, 878, 1175 37 Yongmoon Han (2009) , “Rutin has therapeutic effect on septic arthritis caused by Candida albicans”, International Immunopharmacology, 9,207–211 38 Yumiko Nakamura, Susumu Ishimitsu, Yasuhide Tonogai (2000), “Effects of quercetin and rutin on serum and hepatic lipid concentrations, fecal steroid excretion and serum antioxidant properties”, journal of health science, 46 (4), 229-240 ... mũi 9 Do đề tài « Nghiên cứu bào chế viên nén rutin có độ hòa tan cao » tiến hành nhằm nâng cao độ hòa tan rutin phức bao rutin- 2-o-hydroxypropylβ-cycodextrin Đề tài nghiên cứu với mục tiêu cụ... hòa tan phức nghiền ướt 37 Bảng 4.15 Kết độ hòa tan phức bào chế theo phương pháp trộn khô nghiền ướt 39 Bảng 4.16 Độ tan rutin nguyên liệu rutin phức nghiền ướt 40 Bảng 4.17 Độ hòa. .. .36 4.4.1 Độ hòa tan phức .36 4.4.1.1 Khảo sát độ hòa tan phức R- HPβCD nghiền ướt có thời gian nghiền ướt khác 36 4.4.1.2 Khảo sát độ hòa tan phức R- HPβCD bào chế phương