Nghiên cứu bào chế viên meloxicam có sinh khả dụng cao

Thuốc kháng viêm không steroid (NSAID, viết tắt của NonSteroidal AntiInflammatory Drugs) là một trong ba nhóm thuốc được kê đơn rộng rãi nhất trên thế giới, cùng với các thuốc tim mạch và chống ung thư. Trong ngành khớp học, thuốc kháng viêm không steroid là thuốc thiết yếu, được chỉ định trong hầu hết các bệnh khớp cấp tính, mạn tính và viêm phần mềm cạnh khớp. Thuốc cũng được sử dụng rộng rãi trong các lĩnh vực khác để điều trị đau hậu phẫu, chấn thương thể thao, đau nửa đầu, cơn đau quặn thận, viêm họng, sau nhổ răng, đau sau sinh, đau bụng kinh... Theo một báo cáo gần đây, nước ta có khoảng 56 % dân số mắc các bệnh rối loạn về xương khớp, trong đó có số không nhỏ dùng NSAID. Bên cạnh tác dụng kháng viêm giảm đau rất tốt, các NSAID còn gây các tác dụng phụ, đáng kể là gây tổn hại niêm mạc dạ dàytá tràng, làm viêm loét và có thể gây xuất huyết tiêu hóa. Gần đây, các nhà điều trị có sự chọn lựa mới là sử dụng thuốc NSAID ức chế chọn lọc cyclooxygenase2 (COX2) để giảm thiểu nguy cơ bệnh nhân bị tổn hại niêm mạc dạ dàytá tràng do phải sử dụng dài hạn NSAID 4. Meloxicam là thuốc kháng viêm nonsteroid thuộc họ oxicam, được công nhận ức chế COX2 ưu thế hơn COX1 15, 16, 30, 38, có hoạt tính chống viêm khớp mạnh và phổ kháng viêm rộng cùng với đặc tính ít gây kích ứng dạ dày và các mô như da, ruột, mắt 13, 15, 16, 19, 30. Tuy nhiên, độ tan trong nước và tính thấm ướt (wettability) rất thấp của meloxicam có thể dẫn đến thay đổi sinh khả dụng, là căn nguyên của những khó khăn trong việc xây dựng công thức đường uống hoặc đường tiêm. Để khắc phục những hạn chế này, việc làm tăng độ tan trong nước của meloxicam là vấn đề quan trọng trong trị liệu. Một trong những phương pháp giúp làm tăng độ tan của meloxicam là kỹ thuật tạo phức hợp chủ thể khách thể (host – guest) giữa meloxicam với betacyclodextrin cho phép từng phân tử meloxicam phóng thích vào niêm mạc dạ dàyruột, thay vì ở dạng tinh thể kém tan. Khi gắn vào phân tử betacyclodextrin, tốc độ hòa tan trong nước của meloxicam được tăng lên đáng kể dẫn đến không chỉ cải thiện sinh khả dụng của thuốc mà còn xuất hiện sớm nồng độ thuốc trong huyết tương 18. Do đó, có thể làm cho tác dụng kháng viêm giảm đau của meloxicam nhanh và mạnh hơn. Dạng viên nén chứa meloxicam đã được sản xuất tại nhiều nhà máy dược phẩm trong nước, nhưng chưa có dạng bào chế nào có chứa phức hợp meloxicambetacyclodextrin. Do đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên meloxicam có sinh khả dụng cao” được tiến hành trên cơ sở tạo phức hợp meloxicambetacyclodextrin có giá thành hợp lý và phù hợp với điều kiện nghiên cứu trong nước. Mục tiêu tổng quát của đề tài được cụ thể qua các mục tiêu sau: Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng meloxicam trong phức hợp meloxicambetacyclodextrin. Nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của các phương pháp tạo phức hợp meloxicambetacyclodextrin với các tỉ lệ khác nhau trên mức độ làm tăng độ hòa tan của hoạt chất meloxicam. Thiết kế mô hình và tối ưu hóa công thức điều chế viên nén chứa phức meloxicambetacyclodextrin.

MỞ ĐẦU Thuốc kháng viêm không steroid (NSAID, viết tắt Non-Steroidal AntiInflammatory Drugs) ba nhóm thuốc kê đơn rộng rãi giới, với thuốc tim mạch chống ung thư Trong ngành khớp học, thuốc kháng viêm không steroid thuốc thiết yếu, định hầu hết bệnh khớp cấp tính, mạn tính viêm phần mềm cạnh khớp Thuốc sử dụng rộng rãi lĩnh vực khác để điều trị đau hậu phẫu, chấn thương thể thao, đau nửa đầu, đau quặn thận, viêm họng, sau nhổ răng, đau sau sinh, đau bụng kinh Theo báo cáo gần đây, nước ta có khoảng 56 % dân số mắc bệnh rối loạn xương khớp, có số khơng nhỏ dùng NSAID Bên cạnh tác dụng kháng viêm giảm đau tốt, NSAID gây tác dụng phụ, đáng kể gây tổn hại niêm mạc dày-tá tràng, làm viêm loét gây xuất huyết tiêu hóa Gần đây, nhà điều trị có chọn lựa sử dụng thuốc NSAID ức chế chọn lọc cyclo-oxygenase-2 (COX-2) để giảm thiểu nguy bệnh nhân bị tổn hại niêm mạc dày-tá tràng phải sử dụng dài hạn NSAID [4] Meloxicam thuốc kháng viêm non-steroid thuộc họ oxicam, công nhận ức chế COX-2 ưu COX-1 [15], [16], [30], [38], có hoạt tính chống viêm khớp mạnh phổ kháng viêm rộng với đặc tính gây kích ứng dày mô da, ruột, mắt [13], [15], [16], [19], [30] Tuy nhiên, độ tan nước tính thấm ướt (wettability) thấp meloxicam dẫn đến thay đổi sinh khả dụng, ngun khó khăn việc xây dựng cơng thức đường uống đường tiêm Để khắc phục hạn chế này, việc làm tăng độ tan nước meloxicam vấn đề quan trọng trị liệu Một phương pháp giúp làm tăng độ tan meloxicam kỹ thuật tạo phức hợp chủ thể - khách thể (host – guest) meloxicam với beta-cyclodextrin cho phép phân tử meloxicam phóng thích vào niêm mạc dày-ruột, thay dạng tinh thể tan Khi gắn vào phân tử beta-cyclodextrin, tốc độ hòa tan nước meloxicam tăng lên đáng kể dẫn đến không cải thiện sinh khả dụng thuốc mà xuất sớm nồng độ thuốc huyết tương [18] Do đó, làm cho tác dụng kháng viêm giảm đau meloxicam nhanh mạnh Dạng viên nén chứa meloxicam sản xuất nhiều nhà máy dược phẩm nước, chưa có dạng bào chế có chứa phức hợp meloxicam-betacyclodextrin Do đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên meloxicam có sinh khả dụng cao” tiến hành sở tạo phức hợp meloxicam-beta-cyclodextrin có giá thành hợp lý phù hợp với điều kiện nghiên cứu nước Mục tiêu tổng quát đề tài cụ thể qua mục tiêu sau: - Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng meloxicam phức hợp meloxicam-beta-cyclodextrin - Nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng phương pháp tạo phức hợp meloxicambeta-cyclodextrin với tỉ lệ khác mức độ làm tăng độ hòa tan hoạt chất meloxicam - Thiết kế mơ hình tối ưu hóa cơng thức điều chế viên nén chứa phức meloxicam-beta-cyclodextrin So sánh độ hòa tan với sản phẩm đối chiếu.Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROID [4] Viêm xem tượng tổng hợp phản ứng xảy nơi thể xuất tác nhân gây viêm, biểu bên ngồi sưng, nóng, đỏ, đau, … Nơi bị viêm có chỗ thường khớp xương, nội tạng, đặc biệt quan vùng bụng, hệ thần kinh trung ương Tác nhân gây viêm thuộc nhiều nguồn gốc khác nhau: sinh học (vi khuẩn, siêu vi, vi nấm, ký sinh trùng…), học (chấn thương), hóa học (vi tinh thể urat bệnh thống phong), miễn dịch (thối hóa khớp, viêm đa khớp dạng thấp) Viêm có hai dạng: cấp tính mạn tính Nếu viêm cấp tính tự khu trú khỏi thời gian ngắn phản ứng có lợi thể nhờ viêm đưa đến tượng thực bào giúp bảo vệ thể chống lại tác nhân gây viêm Nhưng thường trở thành có hại tiến triển thành mạn tính, viêm khớp mạn tính đưa đến thối hóa sụn làm giảm chức vận động Thuốc chống viêm nói chung chia làm hai loại: NSAID corticoid NSAID có tác dụng chống viêm giảm đau ức chế sinh tổng hợp prostaglandin cách ức chế enzym cyclo-oxygenase (Sơ đồ 1.1) Khi có xuất tác nhân gây viêm, nơi bị kích thích đưa đến rối loạn màng tế bào Sự rối loạn thể chỗ, phospholipid có sẵn màng tế bào enzym phospholipase xúc tác biến thành acid arachidonic Acid arachidonic tiếp tục biến đổi thành leucotrien nhờ enzym lipooxygenase thành prostaglandin nhờ enzym cyclo-oxygenase Như vậy, chống viêm, tức chống lại sinh tổng hợp chất sinh học gây viêm leucotrien prostaglandin cách ức chế enzym xúc tác phản ứng sinh chất sinh học Các thuốc corticoid chống viêm nhờ ức chế phospholipase, thuốc kháng leucotrien ức chế lipooxygenase, NSAID ức chế COX Tác nhân gây viêm Corticoid Phospholipid Phospholipase NSAID Acid arachidonic Lipooxygenasee Leucotrien Kháng Leucotrien Cyclo-oxygenase (COX-1, COX-2) Prostaglandin Sơ đồ 1.1 Cơ chế tác động NSAID Dựa vào cấu trúc hóa học, phân loại NSAID vào nhóm dẫn chất Trong nhóm, số lượng thuốc dùng điều trị tương đối nhiều có vài thuốc thơng dụng (Bảng 1.1) Bảng 1.1 Các NSAID thơng dụng Nhóm dẫn chất Hoạt chất - Nhóm dẫn chất salicylat aspirin, diflunisal, salsalat - Nhóm dẫn chất acid propionic fenbufen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, acid tiaprofenic - Nhóm dẫn chất fenamat acid mefenamic - Nhóm dẫn chất acid acetic diclofenac, indomethacin, sulindac - Nhóm dẫn chất pyrazolon phenylbutazone - Nhóm oxicam piroxicam, tenoxicam, meloxicam - Nhóm sulfonanilid nimesulid, flosulid - Nhóm coxib celecoxib, rofecoxib, valdecoxib Khi sử dụng NSAID, đặc biệt phải dùng dài hạn, người bệnh ln có nguy bị tác dụng phụ chế ức chế COX viêm loét dày-tá tràng, rối loạn đông máu, phù, tăng huyết áp, suy thận cấp mạn,… Hiện nay, nhà điều trị có chọn lựa mới, dùng thuốc ức chế chọn lọc COX-2 Bảng 1.2 So sánh COX-1 COX-2 COX-1 - Đồng dạng cấu tạo COX-2 - Đồng dạng cảm ứng - Có sẵn mô, xúc tác tổng hợp - Chỉ hoạt động có yếu tố viêm prostaglandin bảo vệ: tiểu cầu, thận, niêm mạc dày-tá tràng - Cấu trúc polypeptid - Cấu trúc polypeptid: 60 % vị trí acid amin giống COX-1 - Ức chế COX-1: gây tác dụng phụ - Ức chế COX-2: chống viêm NSAID Hiện nay, có vài thuốc công nhận ức chế COX-2, phân loại thuốc ức chế chọn lọc COX-2 theo nhóm chức có hoạt tính cấu trúc hóa học trình bày Sơ đồ 1.2 [38]: Các chất ức chế COX-2 Aryl hetorocyclic (tilmacoxib) Enol carboxamid (meloxicam) Di-aryl Hetorocyclic (celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, cimicoxib) Misscellaneous (etodolac) Non-Hetorocyclic (nimesulid lumiracoxib) Sơ đồ 1.2 Phân loại chất ức chế chọn lọc COX-2 1.2 MELOXICAM 1.2.1 TÍNH CHẤT LÝ HĨA [19] Tên hóa học: 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazine3-carboxamide 1,1-dioxide Công thức phân tử: C14H13N3O4S2 Khối lượng phân tử: 351,41 Cấu trúc hóa học: OH O N CH N H N S O O CH3 S Thành phần phần trăm: C 47,85%, H 3,73%, N 11,96%, O 18,21%, S 18,25% Điểm chảy: 254 (dec) pKa: 4,08 nước; 4,24 ± 0,01 nước/ethanol (1:1); 4,63 ± 0,03 nước/ethanol (1:4) Log P (octanol/nước): 3,02 Độc tính: LD50 đường uống chuột: 470 mg/kg Tính chất: Bột màu vàng nhạt, không tan nước, khó tan aceton, tan dimethylformamid, khó tan ethanol 96 % methanol [11] 1.2.2 PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM Phương pháp kiểm nghiệm nguyên liệu meloxicam dạng viên nén chứa meloxicam mô tả chuyên luận dược điển Anh 2005 [10] 2007 [11], dược điển Trung Quốc 2005 [14] 1.2.3 DƯỢC LỰC Meloxicam thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) thuộc họ oxicam, có đặc tính kháng viêm, giảm đau hạ sốt Meloxicam có tính kháng viêm mạnh cho tất loại viêm Cơ chế chung tác dụng meloxicam có khả ức chế sinh tổng hợp prostaglandin, chất trung gian gây viêm Ở thể sống (in vivo), meloxicam ức chế sinh tổng hợp prostaglandin vị trí viêm mạnh niêm mạc dày thận Đặc tính an toàn cải tiến thuốc ức chế chọn lọc COX-2 so với COX-1 So sánh liều gây loét liều kháng viêm hữu hiệu thí nghiệm gây viêm chuột cho thấy thuốc có độ an toàn hiệu điều trị cao NSAID thông thường khác [5] 1.2.4 DƯỢC ĐỘNG HỌC [5] - Hấp thu: sau uống, meloxicam có sinh khả dụng trung bình 89% Nồng độ huyết tương tỉ lệ với liều dùng: sau uống 7,5 mg 15 mg, nồng độ trung bình huyết tương ghi nhận tương ứng từ 0,4 đến mg/l từ 0,8 đến mg/l (Cmin Cmax tình trạng cân bằng) - Phân bố: meloxicam liên kết mạnh với protein huyết tương, chủ yếu albumin (99%) - Chuyển hóa: thuốc chuyển hóa mạnh, bị oxy hóa gốc methyl nhân thiazolyl - Thải trừ: tỉ lệ sản phẩm không bị biến đổi tiết chiếm 3% so với liều dùng Thuốc tiết phân nửa qua nước tiểu phân nửa qua phân Thời gian bán hủy đào thải trung bình 20 Tình trạng cân đạt sau 3-5 ngày Độ thải huyết tương trung bình ml/phút giảm người lớn tuổi Thể tích phân phối thấp, trung bình 11 lít dao động từ 30 đến 40% cá nhân Thể tích phân phối tăng bệnh nhân bị suy thận nặng, trường hợp không nên vượt liều 7,5 mg/ngày 1.2.5 CHỈ ĐỊNH [5] - Dạng viên: điều trị triệu chứng dài hạn viêm đau mãn tính viêm đau xương khớp (hư khớp, thối hóa khớp), viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp - Dạng tiêm: điều trị triệu chứng ngắn hạn viêm đau cấp tính 1.2.6 CHỐNG CHỈ ĐỊNH [5] - Tiền dị ứng với meloxicam hay tá dược thuốc - Có khả nhạy cảm chéo với acid acetylsalicylic thuốc kháng viêm không steroid khác - Không dùng cho bệnh nhân có dấu hiệu hen, polyp mũi, phù mạch mề đay sau dùng acid acetylsalicylic hay thuốc kháng viêm không steroid khác, loét dày tá tràng tiến triển, suy gan nặng, suy thận nặng khơng thẩm phân, phụ nữ có thai cho bú - Dạng tiêm: Trẻ em 15 tuổi (vì liều cho trẻ em chưa xác định dạng tiêm), dùng thuốc kháng đông Dạng viên: Trẻ em 12 tuổi 1.2.7 TÁC DỤNG NGOẠI Ý Tác dụng ngoại ý hay gặp là: khó tiêu, buồn nơn, nơn, táo bón, đầy hơi, tiêu chảy, thiếu máu, ngứa, phát ban da, choáng váng, nhức đầu, phù Các tác dụng ngoại ý khác là: bất thường thống qua thơng số chức gan, rối loạn cơng thức máu, khởi phát hen cấp, chóng mặt, ù tai, ngủ gật, tăng huyết áp, đánh trống ngực, đỏ bừng mặt, tăng creatinine huyết và/hoặc tăng urê huyết [5] 1.2.8 LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG [5] - Viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp: 15 mg/ngày Tùy đáp ứng điều trị, giảm liều 7,5 mg/ngày - Thối hóa khớp: 7,5 mg/ngày Nếu cần tăng liều đến 15 mg/ngày Liều khuyến cáo meloxicam dạng tiêm 15 mg lần ngày Liều meloxicam tối đa khuyên dùng ngày: 15 mg 1.3 CYCLODEXTRIN 1.3.1 TÍNH CHẤT, ĐẶC ĐIỂM 1.3.1.1 Đặc điểm cyclodextrin thiên nhiên Cyclodextrin (CD) oligosaccharid vòng có nguồn gốc từ tinh bột, khám phá cách khoảng 100 năm, chứa (α-CD), (β-CD), (γ-CD), (δ-CD), 10 (ε-CD) nhiều đơn vị α-D-glucopyranose liên kết với cầu nối (α-1,4) Do cấu dạng ghế đơn vị glucopyranose, CD có dạng hình nón cụt đế hoa dạng trụ (Hình 1.1) Các nhóm chức hydroxyl hướng ngồi hình nón với nhóm hydroxyl bậc phần đường cạnh hẹp nhóm hydroxyl bậc hai cạnh rộng Khoang trung tâm phân tử CD tương đối thân dầu, liên kết carbon oxygen lại glucose Tính phân cực khoang ước tính tương đương với dung dịch ethanol Trong dung dịch nước, nhóm hydroxyl hình thành liên kết hydrogen bao quanh phân tử nước tạo thành lớp hydrat hóa xung quanh phân tử CD hòa tan [9], [10], [26], [28], [29], [31], [39] Khoang kỵ nước Các nhóm hydroxyl bậc hai Các nhóm hydroxyl bậc Hình 1.1 Hình dạng cyclodextrin [9] Bảng 1.3 Đặc điểm cyclodextrin thiên nhiên α-CD, β-CD γ-CD [9], [26], [28], [29], [31] Cyclodextri n α-CD β-CD Đơn vị glucose Chiều cao 0,78 0,78 Kích thước (nm) Đường Đường kính ngồi kính 1,37 0,57 1,53 0,78 γ-CD 0,78 1,69 0,95 1.3.1.2 Các cyclodextin biến đổi hóa học Các CD thiên nhiên, đặc biệt β-CD, có độ tan nước bị giới hạn, nghĩa phức hợp hình thành từ tương tác chất thân dầu CD tan dẫn đến kết tủa phức hợp CD rắn nước hệ thống nước khác Thật vậy, độ tan nước CD thiên nhiên thấp nhiều so với dextrin khơng vòng Điều liên kết hydrogen nội phân tử tương đối mạnh mạng lưới tinh thể Khi thay nhóm hydroxyl tạo cầu nối hydrogen, chí nhóm thân dầu, cải thiện nhiều độ tan Các dẫn chất CD ưa chuộng ngành dược (Hình 1.2, Bảng 1.4) bao gồm dẫn chất hydroxypropyl β-CD γ-CD (HP-β-CD HP-γ-CD), β-CD methyl hóa ngẫu nhiên (RM-β-CD), sulfobutylether β-CD (SBE-β-CD), maltosyl-β-CD (G2-β-CD) [9], [25], [26] A B Hình 1.2 Cấu trúc hóa học cyclodextrin (A) cấu dạng hình nón β-CD (B) [9], [29], [31] Bảng 1.4 Tính chất vài cyclodextrin ưa chuộng ngành dược [9], [26], [28], [29], [31] Cyclodextrin α-CD n R −H Khối lượng phân tử (Da) 972 Độ tan nước 25 oC (mg/ml) 145 132 Kết kiểm nghiệm hai lô công thức tối ưu viên nén ME-β-CD đạt tiêu theo yêu cầu viên nén hàm lượng, độ đồng khối lượng viên, độ cứng, độ mài mòn, thời gian rã 90 % hoạt chất hòa tan 30 phút Kết góp phần khẳng định β-CD ngồi khả cải thiện độ hòa tan thuốc tan, mặt khác, β-CD tá dược có nhiều “triển vọng” nghiên cứu cơng thức viên nén có mặt β-CD công thức viên đảm bảo tiêu yêu cầu viên nén Hơn nữa, độ hòa tan hai lô công thức tối ưu viên nén ME-β-CD phức ME-β-CD tương tự cho thấy cơng thức, quy trình phương pháp dập viên phù hợp giúp viên rã phóng thích hoạt chất giống phức ME-βCD chưa đưa vào công thức viên, mục tiêu cần đạt đề tài 4.5 SO SÁNH ĐỘ HỊA TAN VỚI THUỐC ĐỐI CHIẾU Độ hòa tan viên ME-β-CD tối ưu so sánh với chế phẩm chứa meloxicam có mặt thị trường Việt Nam, có viên đối chiếu Mobic 7,5 mg biệt dược ưa chuộng giá thành cao (8000 đ/viên) Trong điều kiện khảo sát, kết cho thấy viên ME-β-CD có độ hòa tan cao sản phẩm đối chiếu Mobic sản phẩm A.M Tại thời điểm 15 phút 30 phút, phần trăm hòa tan ME viên ME-β-CD tương đương với thời điểm 30 phút cao thời điểm 60 phút sản phẩm đối chiếu Mobic sản phẩm A.M Điều cho thấy β-CD thật hữu hiệu việc gia tăng mức độ tốc độ hòa tan thuốc có tính tan tính thấm ướt thấp ME 133 Các cơng trình nghiên cứu trước khẳng định phức nghiền ướt ME-β-CD có độ hòa tan hoạt chất ln ln cao phức trộn đơn tỉ lệ tương ứng từ 1:0,25 1:2 đặc tính khơng thay đổi phức đưa vào công thức viên nén [34], [35], [39] Mặt khác, kết nghiên cứu Grorab M M cộng chứng minh viên nén chứa ME β-CD điều chế cách trộn đơn giản thành phần nguyên liệu với mà không qua giai đoạn tạo phức có sinh khả dụng cao viên nén thị trường chứa ME, giá trị Cmax, Tmax AUC0-∞ khác có nghĩa Chính lý trên, cho phép giải thích viên nén ME-β-CD nghiên cứu có độ hòa tan cao viên đối chiếu Mobic viên A.M chứa ME, đồng thời ước đốn viên nén ME-β-CD có độ hòa tan cao viên trộn đơn ME β-CD nhóm Grorab M M mà viên đánh giá sinh khả dụng in vivo cao viên chứa ME 134 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ KẾT QUẢ TÓM TẮT Đề tài thực kết sau: - Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng phức hợp ME-β-CD phương pháp quang phổ tử ngoại-khả kiến - Khảo sát đánh giá hiệu hai phương pháp tạo phức trộn khô nghiền ướt tỉ lệ mol khác nhau, kết cho thấy phương pháp nghiền ướt với tỉ lệ mol ME:β-CD 1:2 có độ hòa tan cao - Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến hình thành phức hợp, kết cho thấy hỗn hợp nước Etanol 96 với lượng 40 % tính theo lượng nguyên liệu rắn thời gian điều chế 30 phút tạo phức hợp có độ hòa tan cao kinh tế - Ứng dụng phần mềm Design-Expert 7.1 thiết kế 14 mơ hình thực nghiệm phần mềm INForm v3.6 để tối ưu hóa cơng thức viên nén ME-β-CD Từ kết tối ưu hóa, viên nén ME-β-CD nghiên cứu đạt tiêu theo u cầu viên nén có độ hòa tan cải thiện rõ rệt - So sánh độ hòa tan viên nén ME-β-CD nghiên cứu với viên đối chiếu Mobic 7,5 mg biệt dược A.M chứa ME thị trường Việt Nam cho thấy viên nén ME-β-CD nghiên cứu thể độ hòa tan cao Ý KIẾN ĐỀ NGHỊ Xây dựng thẩm định quy trình điều chế viên ME-β-CD quy mơ pilot Tiếp tục theo dõi độ ổn định viên ME-β-CD điều kiện già hóa cấp tốc điều kiện theo dõi bình thường Nghiên cứu sinh khả dụng in vivo viên nén ME-β-CD TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Đặng Văn Giáp (2002), Thiết kế tối ưu hóa cơng thức qui trình, NXB Y Học, Thành phố Hồ Chí Minh Dược điển Việt Nam III (2002), Phụ lục 1.15, 8.3, 8.4, 8.6 Lê Quan Nghiệm (2007), Sinh dược học hệ thống trị liệu mới, NXB Y Học, Thành phố Hồ Chí Minh, tr 13-60 Nguyễn Hữu Đức (2008), Dược lâm sàng, NXB Y học, Thành phố Hồ Chí Minh, tr 79-90 VIDAL Việt Nam 2007 TIẾNG ANH Abdoh A A., El-barghouthi M L., Zughul M B., Davies J E., Badwan A A (2007), “Changes in the conformational structure, microscopic and macroscopic pKas of meloxicam on complexation with natural and modified cyclodextrins”, Pharmazie, vol 62, no1, pp 55-59 Arthur H Kibbe (2000), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3th edition Banerjee Rona, Chakraborty Hirak, Sarkar Munna (2004), “Host–Guest Complexation of Oxicam NSAIDs with β-Cyclodextrin”, Biopolymers, Vol 75, pp 355–365 Brewster Marcus E., Loftsson Thorsteinn (2007), “Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers”, Advanced Drug Delivery Reviews, 59, pp 645–666 10 British Pharmacopeia (2005), “Betadex”, Vol I, pp 243-244, “Meloxicam”, Vol II, pp 1273-1274; “Meloxicam Tablet”, Vol III, pp 2626 11 British Pharmacopeia (2007), “Betadex”, “Meloxicam”, “Meloxicam Tablet”, CD-ROM 12 Challa R., Ahuja A., Ali J., Khar R.K (2005), “Cyclodextrins in drug delivery: an update review”, AAPS PharmSciTech , (2) Article 43, pp 329-357 13 Chang D M., Young T H., Hsu C T., Kuo S Y., Hsieh T C (2001), “Endoscopic comparison of the gastroduodenal safety and the effects on arachidonic acid products between meloxicam and piroxicam in the treatment of osteoarthritis”, Clin Rheumatol, 20 (2), pp 104 -113 14 Chinese Pharmacopoeia (2005), “Meloxicam”, Vol II, pp 507 – 508; “Betacyclodextrin”, Vol II, pp 912 – 913 15 Engehrdt G., Bögel R., Schnitzer Ch., Utmunn R (1996), “Meloxicam: Influence on Arachidonic Acid Metabolism, PART I IN VITRO FINDINGS”, Biochemical Pharmacology, Vol 51, pp 21-28 16 Engehrdt G., Bögel R., Schnitzer Ch., Utmunn R (1996), “Meloxicam: Influence on Arachidonic Acid Metabolism, PART II IN VIVO FINDINGS”, Biochemical Pharmacology, Vol 51, pp 29-38 17 European Pharmacopoeia (2002), Vol I, pp 723-725 18 Ghorab Mamdouh M., Abdel-Salam Heba M., El-Sayad Marwa A., Mekhel Mohammed M (2004), “Tablet Formulation Containing Meloxicam and beta-Cyclodextrin: Mechanical Characterization and Bioavailability Evaluation”, AAPS PharmSciTech, (4) Article 59 19 Hawkey C., Kahan A., Steinbrück K., Alerge C., Baumelou E., Bégaud B., Dequeker J., Isomäki H., Littlejohn G., Mau J., Papazoglou S nhóm nghiên cứu MELISSA quốc tế (1998), “Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients”, British Journal Rheumatology, Vol 37, No 9, pp 937 – 945 20 Higuchi T., Connors, A., (1965), “Phase solubility techniques”, Adv Anal Chem Instrum 7, pp 117–212 21 Jain Sanjay K., Gupta Yashwant, Jain Anekant, Amin Sadia (2008), “Elastic Liposomes Bearing Meloxicam-β -Cyclodextrin for Transdermal Delivery”, Current Drug Delivery, Volume 5, Number 3, pp 207-214 22 Janovsky M., Dolezal T., Krsiak M (2006), “Preclinical testing of betacyclodextrine meloxicam in experimental pain models”, 5th congress of European Federation of IASP Chapters (EFIC), pp S169 23 Kim H., Lee I (2005), “A novel drug delivery systm design for meloxicam”, AAPS PharmSciTech 24 Klein Sandra (2007), “Design and calibration of a dissolution test equipment”, “Selection of a dissolution test medium”, International regulatory workshop on bioequivalence and dissolution, Ho Chi Minh city 25 Lofsson T., Masson M (2001), “Cyclodextrins in topical drug formulations: theory and pratice”, Int J Pharm., 225, pp 15-30 26 Loftsson T., Brewster M.E., Masson M (2004), “Role of Cyclodextrins in Improving Oral Drug Delivery”, Am J Drug Deliv, (4), pp 261-275 27 Loftsson T., M Másson, Brewster M E (2004), “Self-Association of Cyclodextrins and Cyclodextrin Complexes”, J Pharm Sci., Vol 93, No 5, pp 1091-1099 28 Loftsson Thorsteinn, Duchêne Dominique (2007), “Cyclodextrins and their pharmaceutical applications”, International Journal of Pharmaceutics, 329, pp 1–11 29 Loftsson Thorsteinn, Jarho Pekka , Másson Már, Järvinen Tomi (2005), “Cyclodextrins in drug delivery”, Expert Opin Drug Deliv., (2), 335-351 pp 30 Luger Peter, Daneck Klaus, Engel Wolfhard, Trummhitz Günter, Wagner Klaus (1996), “Structure and physicochemical properties of meloxicam, a new NSAID”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 4, pp 175-187 31 Magnúsdóttir A , Másson M., Loftsson T (2002), “Cyclodextrins”, J Incl Phenom Macroc Chem., 44, pp 213-218 32 Manca Maria Letizia, Zaru Marco, Ennas Guido, Valenti Donatella, Sinico Chiara, Loy Giuseppe, Fadda Anna Maria (2005), “Diclofenac-βCyclodextrin Binary Systems: Physicochemical Characterization and In Vitro Dissolution and Diffusion Studies”, AAPS PharmSciTech, (3) Article 58, pp E464 – E472 33 Modi I A., Omray A., Salampure S K., Khamar B M (2008), “Pharmaceutical formulations of NSAIDs for parenteral use”, WO 2008/062274 A2, World Intellectual Property Organization - The patent cooperation treaty 34 Naidu Buchi N., Chowdary K.P.R., Murthy K.V.R., Satyanarayana V., Hayman A.R., Becket G (2004), “Physicochemical characterization and dissolution properties of meloxicam–cyclodextrin binary systems”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 35, pp 75–86 35 Nalluri Buchi N., Chowdary K.P.R., Murthy K.V.R., Becket G., Crook Peter A (2007), “Tablet Formulation Studies on Nimesulide and Meloxicam-Cyclodextrin Binary Systems”, AAPS PharmSciTech, (2) Article 36 36 Nassab Parya Reisi, Rajkó Róbert, Szabó-Révész Piroska (2006), “Physicochemical characterization of meloxicam–mannitol binary systems”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 41, pp 1191–1197 37 Nemutlu Emirhan, Kir Sedef (2004), “Validated Determination of Meloxicam inTablets by Using UV Spectrophotometry”, Hacettepe University, Journal of Faculty of Pharmacy, Volume 24, Number 1, pp 13-24 38 Rao R Nageswara, Meena S., Rao A Raghuram (2005), “An overview of the recent developments in analytical methodologies for determination of COX-2 inhibitors in bulk drugs, pharmaceuticals and biological matrices”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 39, pp 349–363 39 Rawat S., Jain S K (2007), “Enhancement of intestinal adsorption of few COX-2 inhibitors through interaction with β-cyclodextrin”, Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, pp 529-534 40 Sharma Sameer, Sher Praveen, Badve Shraddha, Pawar Atmaram P (2005), “Adsorption of Meloxicam on Porous Calcium Silicate: characterization Tablet Formulation”, AAPS PharmSciTech, (4) Article 76, pp E618-E625 41 Shimpi Shyam, Chauhan Bhaskar, Shimpi Prajakta (2005), “Cyclodextrins: application in different routes of drug administration”, Acta Pharm., 55, pp 139-156 42 Stella Valentino J., Rao Venkatramana M., Zannou Erika A., Zia Vahid (2004), “Mechanisms of drug release from cyclodextrin complexes”, Advanced Drug Delivery Reviews, 36, pp 3–16 43 Szejtli József (2004), “Past, present, and future of cyclodextrin research”, Pure Appl Chem., Vol 76, No 10, pp 1825–1845 44 The Merck Index (2001) Thirteenth Edition 45 United States Pharmacopeia 30 (USP) (2007), U.S Pharmacopeial Convention, Inc Rockville, MD, CD-ROM 46 US Food and Drug Administration, Research (1997), Center for Drug Evaluation and “Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms” 47 US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (1996), “Guidance for Industry: Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology” 48 Zawilla N H., Abdul-Azim Mohammad M., El kousy N.M., El-Moghazy Aly S.M (2003), “Determination of meloxicam in bulk and pharmaceutical formulations”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 32, pp 1135-/1144 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT 49 Đặng Văn Giáp (2002), Thiết kế tối ưu hóa cơng thức qui trình, NXB Y Học, Thành phố Hồ Chí Minh 50 Dược điển Việt Nam III (2002), Phụ lục 1.15, 8.3, 8.4, 8.6 51 Lê Quan Nghiệm (2007), Sinh dược học hệ thống trị liệu mới, NXB Y Học, Thành phố Hồ Chí Minh, tr 13-60 52 Nguyễn Hữu Đức (2008), Dược lâm sàng, NXB Y học, Thành phố Hồ Chí Minh, tr 79-90 53 VIDAL Việt Nam 2007 TIẾNG ANH 54 Abdoh A A., El-barghouthi M L., Zughul M B., Davies J E., Badwan A A (2007), “Changes in the conformational structure, microscopic and macroscopic pKas of meloxicam on complexation with natural and modified cyclodextrins”, Pharmazie, vol 62, no1, pp 55-59 55 Arthur H Kibbe (2000), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3th edition 56 Banerjee Rona, Chakraborty Hirak, Sarkar Munna (2004), “Host–Guest Complexation of Oxicam NSAIDs with β-Cyclodextrin”, Biopolymers, Vol 75, pp 355–365 57 Brewster Marcus E., Loftsson Thorsteinn (2007), “Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers”, Advanced Drug Delivery Reviews, 59, pp 645–666 58 British Pharmacopeia (2005), “Betadex”, Vol I, pp 243-244, “Meloxicam”, Vol II, pp 1273-1274; “Meloxicam Tablet”, Vol III, pp 2626 59 British Pharmacopeia (2007), “Betadex”, “Meloxicam”, “Meloxicam Tablet”, CD-ROM 60 Challa R., Ahuja A., Ali J., Khar R.K (2005), “Cyclodextrins in drug delivery: an update review”, AAPS PharmSciTech , (2) Article 43, pp 329-357 61 Chang D M., Young T H., Hsu C T., Kuo S Y., Hsieh T C (2001), “Endoscopic comparison of the gastroduodenal safety and the effects on arachidonic acid products between meloxicam and piroxicam in the treatment of osteoarthritis”, Clin Rheumatol, 20 (2), pp 104 -113 62 Chinese Pharmacopoeia (2005), “Meloxicam”, Vol II, pp 507 – 508; “Betacyclodextrin”, Vol II, pp 912 – 913 63 Engehrdt G., Bögel R., Schnitzer Ch., Utmunn R (1996), “Meloxicam: Influence on Arachidonic Acid Metabolism, PART I IN VITRO FINDINGS”, Biochemical Pharmacology, Vol 51, pp 21-28 64 Engehrdt G., Bögel R., Schnitzer Ch., Utmunn R (1996), “Meloxicam: Influence on Arachidonic Acid Metabolism, PART II IN VIVO FINDINGS”, Biochemical Pharmacology, Vol 51, pp 29-38 65 European Pharmacopoeia (2002), Vol I, pp 723-725 66 Ghorab Mamdouh M., Abdel-Salam Heba M., El-Sayad Marwa A., Mekhel Mohammed M (2004), “Tablet Formulation Containing Meloxicam and beta-Cyclodextrin: Mechanical Characterization and Bioavailability Evaluation”, AAPS PharmSciTech, (4) Article 59 67 Hawkey C., Kahan A., Steinbrück K., Alerge C., Baumelou E., Bégaud B., Dequeker J., Isomäki H., Littlejohn G., Mau J., Papazoglou S nhóm nghiên cứu MELISSA quốc tế (1998), “Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients”, British Journal Rheumatology, Vol 37, No 9, pp 937 – 945 68 Higuchi T., Connors, A., (1965), “Phase solubility techniques”, Adv Anal Chem Instrum 7, pp 117–212 69 Jain Sanjay K., Gupta Yashwant, Jain Anekant, Amin Sadia (2008), “Elastic Liposomes Bearing Meloxicam-β -Cyclodextrin for Transdermal Delivery”, Current Drug Delivery, Volume 5, Number 3, pp 207-214 70 Janovsky M., Dolezal T., Krsiak M (2006), “Preclinical testing of betacyclodextrine meloxicam in experimental pain models”, 5th congress of European Federation of IASP Chapters (EFIC), pp S169 71 Kim H., Lee I (2005), “A novel drug delivery systm design for meloxicam”, AAPS PharmSciTech 72 Klein Sandra (2007), “Design and calibration of a dissolution test equipment”, “Selection of a dissolution test medium”, International regulatory workshop on bioequivalence and dissolution, Ho Chi Minh city 73 Lofsson T., Masson M (2001), “Cyclodextrins in topical drug formulations: theory and pratice”, Int J Pharm., 225, pp 15-30 74 Loftsson T., Brewster M.E., Masson M (2004), “Role of Cyclodextrins in Improving Oral Drug Delivery”, Am J Drug Deliv, (4), pp 261-275 75 Loftsson T., M Másson, Brewster M E (2004), “Self-Association of Cyclodextrins and Cyclodextrin Complexes”, J Pharm Sci., Vol 93, No 5, pp 1091-1099 76 Loftsson Thorsteinn, Duchêne Dominique (2007), “Cyclodextrins and their pharmaceutical applications”, International Journal of Pharmaceutics, 329, pp 1–11 77 Loftsson Thorsteinn, Jarho Pekka , Másson Már, Järvinen Tomi (2005), “Cyclodextrins in drug delivery”, Expert Opin Drug Deliv., (2), pp 335-351 78 Luger Peter, Daneck Klaus, Engel Wolfhard, Trummhitz Günter, Wagner Klaus (1996), “Structure and physicochemical properties of meloxicam, a new NSAID”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 4, pp 175-187 79 Magnúsdóttir A , Másson M., Loftsson T (2002), “Cyclodextrins”, J Incl Phenom Macroc Chem., 44, pp 213-218 10 80 Manca Maria Letizia, Zaru Marco, Ennas Guido, Valenti Donatella, Sinico Chiara, Loy Giuseppe, Fadda Anna Maria (2005), “Diclofenac-βCyclodextrin Binary Systems: Physicochemical Characterization and In Vitro Dissolution and Diffusion Studies”, AAPS PharmSciTech, (3) Article 58, pp E464 – E472 81 Modi I A., Omray A., Salampure S K., Khamar B M (2008), “Pharmaceutical formulations of NSAIDs for parenteral use”, WO 2008/062274 A2, World Intellectual Property Organization - The patent cooperation treaty 82 Naidu Buchi N., Chowdary K.P.R., Murthy K.V.R., Satyanarayana V., Hayman A.R., Becket G (2004), “Physicochemical characterization and dissolution properties of meloxicam–cyclodextrin binary systems”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 35, pp 75–86 83 Nalluri Buchi N., Chowdary K.P.R., Murthy K.V.R., Becket G., Crook Peter A (2007), “Tablet Formulation Studies on Nimesulide and Meloxicam-Cyclodextrin Binary Systems”, AAPS PharmSciTech, (2) Article 36 84 Nassab Parya Reisi, Rajkó Róbert, Szabó-Révész Piroska (2006), “Physicochemical characterization of meloxicam–mannitol binary systems”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 41, pp 1191–1197 85 Nemutlu Emirhan, Kir Sedef (2004), “Validated Determination of Meloxicam inTablets by Using UV Spectrophotometry”, Hacettepe University, Journal of Faculty of Pharmacy, Volume 24, Number 1, pp 13-24 86 Rao R Nageswara, Meena S., Rao A Raghuram (2005), “An overview of the recent developments in analytical methodologies for determination of COX-2 inhibitors in bulk drugs, pharmaceuticals and biological 11 matrices”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 39, pp 349–363 87 Rawat S., Jain S K (2007), “Enhancement of intestinal adsorption of few COX-2 inhibitors through interaction with β-cyclodextrin”, Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, pp 529-534 88 Sharma Sameer, Sher Praveen, Badve Shraddha, Pawar Atmaram P (2005), “Adsorption of Meloxicam on Porous Calcium Silicate: characterization Tablet Formulation”, AAPS PharmSciTech, (4) Article 76, pp E618-E625 89 Shimpi Shyam, Chauhan Bhaskar, Shimpi Prajakta (2005), “Cyclodextrins: application in different routes of drug administration”, Acta Pharm., 55, pp 139-156 90 Stella Valentino J., Rao Venkatramana M., Zannou Erika A., Zia Vahid (2004), “Mechanisms of drug release from cyclodextrin complexes”, Advanced Drug Delivery Reviews, 36, pp 3–16 91 Szejtli József (2004), “Past, present, and future of cyclodextrin research”, Pure Appl Chem., Vol 76, No 10, pp 1825–1845 92 The Merck Index (2001) Thirteenth Edition 93 United States Pharmacopeia 30 (USP) (2007), U.S Pharmacopeial Convention, Inc Rockville, MD, CD-ROM 94 US Food and Drug Administration, Research (1997), Center for Drug Evaluation and “Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms” 95 US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (1996), “Guidance for Industry: Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology” 96 Zawilla N H., Abdul-Azim Mohammad M., El kousy N.M., El-Moghazy Aly S.M (2003), “Determination of meloxicam in bulk and 12 pharmaceutical formulations”, Journal Biomedical Analysis, 32, pp 1135-/1144 - of Pharmaceutical and ... chứa meloxicam sản xuất nhiều nhà máy dược phẩm nước, chưa có dạng bào chế có chứa phức hợp meloxicam- betacyclodextrin Do đó, đề tài Nghiên cứu bào chế viên meloxicam có sinh khả dụng cao tiến... MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ PHỨC HỢP MELOXICAM VÀ β-CD Ở Việt Nam, chưa có nghiên cứu cơng bố phức hợp meloxicam β-CD Ở nước ngồi, kể đến số cơng trình nghiên cứu sau: 1.4.2.1 Nghiên cứu phức hợp meloxicam. .. nhóm nghiên cứu Jain S.K xác nhận tỉ lệ mol phối hợp ME:β-CD 1:2 [21] 1.4.2.2 Nghiên cứu viên nén chứa phức hợp meloxicam β-CD Đã có nghiên cứu công thức viên nén chứa ME β-CD tỉ lệ mol 1:1 có