Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén Thyroglobulin từ tuyến giáp lợn
Bộ giáo dục v đo tạo Bộ y tế Trờng đại học dợc H nội Đon Thanh Hiền Nghiên cứu bo chế v đánh giá sinh khả dụng viên nén Thyroglobulin từ tuyến giáp lợn Chuyên ngành: Bào chế M số: 62.73.01.05 Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Dợc học H nội - 2007 Công trình đợc hon thnh tại: Bộ môn Bào chế, Bộ môn Vật lý - Hoá lý, Trung tâm Khoa học Công nghệ Dợc - Trờng Đại học Dợc Hà Nội; Xởng sản xuất thuốc GMP - Công ty Dợc liệu Trung ơng I; Viện Kiểm nghiệm; Bệnh viện Nội tiết, Bệnh viện Bạch Mai - Bộ Y tế; Bệnh viện 198, Trung tâm huấn luyện chó nghiệp vụ - Bộ Công an. Ngời hớng dẫn khoa học: PGS.TS. Phạm Ngọc Bùng Pgs.ts. Trần Xuân Trờng Phản biện 1: GS.TSKH. Hoàng Tích Huyền Phản biện 2: GS.TS. Nguyễn Liêm Phản biện 3: PGS.TS. Trịnh Văn Quỳ Luận án đã đợc bảo vệ trớc Hội đồng chấm luận án cấp Nh nớc, tổ chức tại: Trờng Đại học Dợc H Nội vào hồi 8 giờ 00 ngày 20 tháng 9 năm 2007. Có thể tìm hiểu luận án tại: Th viện Quốc gia Việt Nam Th viện Trờng Đại học Dợc Hà Nội Danh mục những công trình đã công bố có liên quan đến luận án 1. Đoàn Thanh Hiền, Phạm Ngọc Bùng, Trần Xuân Trờng (2002), "Nghiên cứu độ ổn định của hormon trong bột tuyến giáp lợn đợc làm khô bằng các phơng pháp khác nhau", Tạp chí Dợc học số 7/2002, Trang 23 - 25. 2. Đoàn Thanh Hiền, Phạm Ngọc Bùng, Trần Xuân Trờng (2005), "Nghiên cứu chiết xuất thyroglobulin từ tuyến giáp lợn", Tạp chí Dợc học số 4/2005, Trang 7 - 10. 3. Đoàn Thanh Hiền, Phạm Ngọc Bùng, Trần Xuân Trờng (2005), "Nghiên cứu bào chế viên nén Thyroglobulin", Tạp chí Dợc học số 6/2005, Trang 18 - 22. 4. Đoàn Thanh Hiền (2005), "Đánh giá độc tính bán trờng diễn của viên nén Thyroglobulin 130mg", Tạp chí Y học thực hành số 516/2005. Trang 216 - 219. 1 Một số chữ viết tắt C avg Concentration average for steady state data - Nồng độ trung bình trong khoảng liều lặp lại CL ss /F Clearance/Fraction of dose absorbed - Hệ số thanh thải/ Phần hấp thu DĐH Dợc động học ELISA Enzym linked immuno sorbent assay - Định lợng miễn dịch enzym FDA Food and Drug Administration - Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hm Hormon HmG Hormon giáp HPLC High performance liquid chromatography - Sắc ký lỏng hiệu năng cao RIA Radio immuno assay - Định lợng miễn dịch phóng xạ SKD Sinh khả dụng Tg Thyroglobulin TG Tuyến giáp T 3 Triiodothyronin (liothyronin) - Hormon T3 của tuyến giáp T 4 Tetraiodothyronin (thyroxin) - Hormon T4 của tuyến giáp Vz/F Volume / Fraction of dose absorbed - Thể tích/ Phần hấp thu 2 A. Giới thiệu luận án 1. Đặt vấn đề Tuyến giáp (TG) là tuyến nội tiết lớn nhất, có vai trò đặc biệt trong sự sống của các động vật có xơng sống thông qua các hormon của nó là thyroxin (T4) và triiodothyronin (T3). Hormon giáp (HmG) có tác dụng tăng trởng và trởng thành của não trong giai đoạn bào thai và trẻ sơ sinh; có vai trò quan trọng trong quá trình sinh nhiệt của cơ thể. Hormon giáp có tác dụng tăng dẫn truyền thần kinh trung ơng; điều hoà sự phát triển của xơng. Trẻ em thiếu hormon giáp sẽ bị bệnh lùn giáp, thiểu năng trí tuệ, đần độn. Các chế phẩm hormon giáp đợc bào chế từ tuyến giáp của động vật hoặc từ hormon giáp tổng hợp nh: cao khô toàn phần tuyến giáp (Thyroid), Thyroglobulin, levothyroxin (L-T4), liothyronin (L-T3) đợc sử dụng để điều trị các bệnh tuyến giáp: bớu cổ, suy giáp, đần độn, phù niêm dịch, nhằm thay thế khi cơ thể không tổng hợp đủ HmG nội sinh hoặc làm nhỏ bớu ở những bệnh nhân bớu cổ bình giáp; hoặc phối hợp với các thuốc kháng giáp để điều trị bệnh cờng giáp trạng Basedow Hiện nay ở Việt Nam cha tổng hợp đợc hormon giáp, nhng đã có một số cơ sở trong nớc sản xuất thuốc từ bột khô toàn phần của tuyến giáp lợn nh: viên nén Thyroid của Xí nghiệp Dợc phẩm và Sinh học y tế Thành phố Hồ Chí Minh Tuy nhiên, các cơ sở sản xuất trên cha định lợng đợc HmG có trong chế phẩm, mà mới chỉ xác định hàm lợng iod hữu cơ, do đó cha đánh giá đúng dợc chất có tác dụng điều trị của thuốc. Bên cạnh đó, do trong chế phẩm tuyến giáp toàn phần còn có nhiều yếu tố ảnh hởng đến chất lợng của thuốc, nên hiệu quả điều trị của các chế phẩm tuyến giáp toàn phần thờng không ổn định. Đến nay ở Việt Nam cha có đề tài nào nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng (SKD) của các chế phẩm điều chế từ TG. Thyroglobulin (Tg) có vai trò tổng hợp và tồn trữ hormon (Hm) của TG. Tg chiếm phần lớn trong dịch keo của nang giáp và có trong nội dịch tế bào giáp. Tg hoà tan trong nớc và kết tủa ở điểm đẳng điện, nên có thể chiết xuất Tg để sử dụng các HmG và loại bỏ một số yếu tố ảnh hởng đến độ ổn định của HmG nh: gân, cơ, bao xơ là các thành phần có trong bột khô toàn phần TG. Xuất phát từ thực tế trên, để tạo ra một chế phẩm Hm từ TG lợn đảm bảo độ ổn định và SKD, chúng tôi đã thực hiện đề tài luận án: "Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén Thyroglobulin từ tuyến giáp lợn" 3 2. Mục tiêu của luận án - Chiết xuất đợc thyroglobulin từ tuyến giáp lợn với hiệu suất cao, có tỷ lệ hormon T4 bằng 5 lần T3. - Bào chế đợc viên nén Thyroglobulin đảm bảo độ ổn định. - Đánh giá đợc sinh khả dụng của viên nén Thyroglobulin so với viên nén Euthyral của Pháp. 3. Nội dung nghiên cứu của luận án 1 - Nghiên cứu xây dựng quy trình tối u chiết xuất thyroglobulin từ tuyến giáp lợn và tiêu chuẩn hoá thyroglobulin chiết xuất đợc, để làm nguyên liệu bào chế viên nén Thyroglobulin. 2 - Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế viên nén Thyroglobulin 130mg đảm bảo độ ổn định HmG và xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của viên nén Tg 130mg. 3 - Nghiên cứu sinh khả dụng của viên nén Thyroglobulin 130mg so với viên nén Euthyral của Pháp trên chó thí nghiệm. 4. Những đóng góp mới của luận án - Đã xây dựng đợc quy trình chiết xuất Tg từ tuyến giáp lợn với các thông số kỹ thuật tối u. Đã chiết xuất đợc Tg có độ ổn định và có tỷ lệ T4/T3 cần thiết (5/1), đã loại tạp chất, loại nớc nhanh, đơn giản và hiệu quả. - Đã lựa chọn đợc tá dợc kiềm, tá dợc dập thẳng, chất diện hoạt và chất bảo vệ iod của HmG để xây dựng công thức tối u và quy trình bào chế viên nén Tg đảm bảo độ ổn định. - Đã đánh giá đợc sinh khả dụng tơng đối của viên nén Thyroglobulin 130mg so với viên Euthyral của Pháp có cùng hàm lợng hormon giáp là 100 10g T4 và 20 2g T3. Viên nén Thyroglobulin có sinh khả dụng tơng đơng với viên nén Euthyral của Pháp. - Đã ứng dụng kỹ thuật HPLC định lợng T3, T4 theo Dợc điển Mỹ để đánh giá dợc chất của chế phẩm điều chế từ tuyến giáp thay thế phơng pháp định lợng iod hữu cơ đối với các chế phẩm HmG. - Đã ứng dụng phơng pháp miễn dịch phóng xạ định lợng HmG trong huyết thanh để đánh giá sinh khả dụng của chế phẩm HmG trên súc vật, phục vụ nghiên cứu xây dựng và lựa chọn công thức bào chế các chế phẩm HmG. 5. Cấu trúc của luận án: Gồm 134 trang, 46 bảng, 9 hình, 2 sơ đồ, 122 tài liệu tham khảo bằng tiếng Việt, tiếng Anh. Bố cục nh sau: Đặt vấn đề 2 trang; Phần nội dung gồm: Tổng quan tài liệu 34 trang, Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 12 trang, Kết quả nghiên cứu 52 trang, Bàn luận 19 trang, Kết luận 2 trang, Kiến nghị 1 trang, Danh mục các bài báo đã công bố có liên quan đến luận án 1 trang, Tài liệu tham khảo 11 trang; Ngoài ra, luận án còn có 4 phụ lục kèm theo với 14 bảng và 2 hình. 4 B. Nội dung của luận án Chơng 1: Tổng quan Phần tổng quan trình bày những nét cơ bản về: Tuyến giáp và hormon tuyến giáp; Tình hình nghiên cứu sản xuất thuốc từ tuyến giáp; Tình hình nghiên cứu sinh khả dụng và tơng đơng sinh học của chế phẩm hormon giáp. Qua các tài liệu tổng quan cho thấy: TG là tuyến nội tiết quan trọng sản xuất ra T3 và T4 có tác dụng lên quá trình tăng trởng và phát triển của cơ thể; Tg là protein quan trọng nhất của TG, cung cấp khuôn để tổng hợp HmG và môi trờng để tồn trữ Hm trong TG; TG của động vật nh lợn, bò, cừu đợc điều chế thành bột khô hoặc chiết Tg để sản xuất thuốc. Phơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao định lợng HmG của nguyên liệu và chế phẩm. Phơng pháp miễn dịch phóng xạ xét nghiệm HmG trong huyết thanh để nghiên cứu SKD. Chơng 2: Đối tợng v phơng pháp nghiên cứu 2.1. Nguyên liệu, thiết bị v đối tợng nghiên cứu 2.1.1. Nguyên liệu, hoá chất Tuyến giáp lợn; hoá chất, tá dợc đều là loại dợc dụng hoặc tinh khiết phân tích đạt tiêu chuẩn quy định. Các loại RIA-kít T 4 , T 3 của Pháp. 2.1.2. Phơng tiện, thiết bị chính Sử dụng các phơng tiện, thiết bị tin cậy của trờng, viện, bệnh viện để nghiên cứu 2.1.3. Đối tợng nghiên cứu Thyroglobulin đợc chiết xuất từ TG lợn, đợc tiêu chuẩn hoá hàm lợng HmG: trong 65mg Nguyên liệu Thyroglobulin có 50g T4 và 10g T3. Viên nén Thyroglobulin 130mg đợc bào chế từ Nguyên liệu Thyroglobulin. Hàm lợng HmG của viên nén Thyroglobulin là 100g T4 và 20g T3. Viên nén Euthyral của Hãng Lipha Santé - Merck. Lô số: 1140 sản xuất tháng 06/2002. Hàm lợng HmG của viên là 100g T4 và 20g T3. Súc vật thí nghiệm: 12 chó béc giê. 2.2. Phơng pháp nghiên cứu Có ba nhóm phơng pháp nghiên cứu chính: 2.2.1. Các phơng pháp nghiên cứu chiết xuất và bào chế viên nén Tg - Phơng pháp chiết xuất Tg: Chiết Tg bằng phơng pháp thoái phân TG trong dung dịch 5% natri salicylat và hoà tan Tg trong dung dịch muối đẳng trơng ở nhiệt độ 2 -5 o C. Tách Tg bằng phơng pháp kết tủa Tg ở điểm đẳng điện pH 4,4. ổn định Tg bằng phơng pháp biến tính protein ở nhiệt độ 86 o C trong môi trờng acid pH 4,4. Loại tạp mỡ theo phơng pháp chiết hồi lu bằng dung môi hữu cơ aceton ở nhiệt độ 56 o C. 5 - Phơng pháp khảo sát: - Khảo sát các yếu tố ảnh hởng đến hàm lợng, tỷ lệ HmG và độ giảm hàm lợng HmG trong quá trình chiết xuất Tg để xác định thông số của các biến độc lập phù hợp cho thiết kế quy trình tối u. - Khảo sát sự ảnh hởng của tá dợc độn, của tá dợc kiềm, của chất bảo vệ iod đối với độ ổn định của HmG trong viên Tg: bào chế viên nén Tg có sử dụng Nguyên liệu Thyroglobulin và tiến hành khảo sát sử dụng các tác dợc: + Tá dợc độn: Avicel, lactose, tinh bột, calci hydrophosphat + Tá dợc kiềm: natri carbonat khan, natri hydrocarbonat, natri phosphat. + Chất bảo vệ iod: kali iodid và natri iodid Xác định chất lợng viên và định lợng HmG trong viên nén Tg trớc và sau khi lão hoá để đánh giá sự ảnh hởng của các tá dợc đối với độ ổn định của viên nén Tg, từ đó lựa chọn đợc tá dợc độn phù hợp. - Phơng pháp quy hoạch thực nghiệm và tối u hoá: Dựa trên kết quả khảo sát các yếu tố ảnh hởng đến hàm lợng, tỷ lệ HmG và độ giảm hàm lợng HmG trong quá trình chiết xuất Tg; Dựa trên kết quả khảo sát sự ảnh hởng của tá dợc độn, của tá dợc kiềm, của chất bảo vệ iod đối với độ ổn định của Hm trong viên nén Tg. Xác định các biến độc lập (đầu vào hay yếu tố ảnh hởng), chọn mức cơ sở và khoảng biến thiên của các biến độc lập. Xác định các biến phụ thuộc (đầu ra). Sử dụng chơng trình Modde 5.0 để xác định các thông số tối u của quy trình chiết xuất Tg, của công thức bào chế viên nén Tg. - Phơng pháp dập thẳng bào chế viên nén Tg: Sử dụng công thức tối u xác định đợc để xây dựng quy trình bào chế viên nén Tg theo ph ơng pháp dập thẳng. Quy trình bào chế viên nén Tg đợc xây dựng ở quy mô pilot 30.000 viên với 2 công đoạn chính: tạo bột ổn định; điều chế bột dập thẳng viên Tg từ bột ổn định và Nguyên liệu Thyroglobulin. 2.2.2. Phơng pháp nghiên cứu SKD của viên nén Thyroglobulin So sánh SKD giữa viên Tg 130mg với viên Euthyral của Hãng Lypha Santé (Merck) cùng chứa 100g T4 và 20g T3 theo phơng pháp thử chéo đôi, liều lặp lại. Dùng 12 chó chia thành 2 lô. Giai đoạn 1, cho chó lô đối chứng uống 4 viên Euthyral, lô thử uống 4 viên nén Tg, chia 2 lần: sáng uống 2 viên, chiều uống 2 viên. Cho uống thuốc liên tục trong 1 tháng, sau đó tiến hành lấy máu định lợng HmG. Thời gian nghỉ uống thuốc giữa 2 giai đoạn là 7 ngày. Tiếp theo đó, thử thuốc giai đoạn 2: đổi thuốc giữa 2 lô, tiến hành tơng tự nh giai đoạn 1. Nh vậy mỗi loại thuốc đợc thử trên cả 12 chó. So sánh mức độ và tốc độ hấp thu T3, T4 từ viên nén Tg vào hệ tuần hoàn của chó với viên nén Euthyral. Đánh giá sự tơng đơng của các thông số DĐH hấp thu HmG theo phơng pháp của Wilcoxon và theo phơng pháp của FDA. 6 2.2.3. Các phơng pháp phân tích đánh giá - Phơng pháp đánh giá một số chỉ tiêu kỹ thuật của nguyên liệu bán thành phẩm và thành phẩm viên nén Tg: Kiểm nghiệm nguyên liệu và viên nén Tg theo tiêu chuẩn cơ sở do chúng tôi xây dựng dựa trên một số tiêu chuẩn chính trong chuyên luận Tg và viên nén Tg của Dợc điển Mỹ (USP 22). Bao gồm các chỉ tiêu sau: Giảm khối lợng do sấy khô, Tro, Giới hạn vi khuẩn, Định tính, Xác định tỷ trọng biểu kiến, xác định độ trơn chảy của bột dập viên, Xác định độ bền cơ học, độ rã của viên. - Phơng pháp HPLC định lợng T3, T4 trong nguyên liệu và thành phẩm: Thuỷ phân Tg bằng protease; Pha động: nớc : acetonitril : acid phosphoric; Pha tĩnh: cột L1 (4,6 mm x 25 cm), chất nhồi cột: silic oxyd (SiO 2 ) xốp gắn nhóm C18 no, 10m; Detector UV 230nm; Chuẩn USP Liothyronin, Levothyroxin; So sánh diện tích pic của thử với chuẩn. - Phơng pháp RIA định lợng T3, T4 trong huyết thanh chó: Sử dụng RIA-kít T4, T3 để định lợng T3, T4 toàn phần trong huyết thanh chó thí nghiệm. Dùng máy đếm phóng xạ để định lợng xung gammar, từ đó tính đợc hàm lợng HmG có trong mẫu thử. - Phơng pháp đánh giá độ ổn định: Các mẫu nguyên liệu và viên nén đựng trong lọ nhựa 2 lần nắp, nút kín. Lão hoá cấp tốc 3 tháng ở 40 2C, độ ẩm 75 5%. Đánh giá độ ổn định 6 tháng ở 40 2C, 50 2C, 60 2C độ ẩm 75 5%. Định lợng HmG và đánh giá tiêu chuẩn chất lợng trớc và sau khi lão hoá. - Phơng pháp xử lý số liệu: Xử lý thống kê bằng chơng trình MS-EXCEL Tối u hoá quy trình và công thức bào chế bằng chơng trình Modde 5.0. Đánh giá SKD bằng chơng trình WinNonlin. Chơng 3: Kết quả nghiên cứu 3.1. Xây dựng quy trình tối u chiết xuất thyroglobulin 3.1.1. Xây dựng tiêu chuẩn nguyên liệu TG lợn Hàm lợng HmG của Tg có thể thay đổi theo nguồn TG lợn đợc cung cấp từ những cá thể, những nơi khác nhau, vì vậy để có nguồn nguyên liệu có chất lợng ổn định chiết xuất Tg, cần phải tiêu chuẩn hoá nguyên liệu TG. TG đợc thu mua tại các lò giết mổ tập trung theo dây truyền công nghiệp từ lợn thịt của giống lợn lai kinh tế. Lợn đợc nuôi tập trung tại các trại chăn nuôi lớn ở vùng đồng bằng, thức ăn là cám công nghiệp, có đủ dinh dỡng và chất vi lợng. Tiêu chuẩn TG: TG lợn lai kinh tế trởng thành, còn nguyên vẹn, có cùng kích thớc dài 4-5 cm, rộng 1,5-2,5 cm và có cùng khối lợng 5 - 6g. 7 Định tính: Có phản ứng của thyroglobulin. Cách thử: trộn 5g Tg đã nghiền mịn với 5ml ethanol loãng, thêm 2 giọt acid HCl và 2 giọt NaNO 2 (1:10) và trộn đều. Đun nóng từ từ trong bình cách thuỷ thời gian 2 phút, làm lạnh, kiềm hoá với 1ml NH 4 OH 6N. Lắc 30 giây, tủa tạo thành có màu hồng. Định lợng hormon giáp T3, T4 bằng phơng pháp HPLC. Qua khảo sát chúng tôi đã xác định đợc và tiêu chuẩn hoá hàm lợng HmG của TG: trong 100g nguyên liệu TG có 39 16 mg T4 và 9 4 mg T3. Tiêu chuẩn của TG lợn đợc tóm tắt trong Bảng 3.1 Bảng 3.1: Tiêu chuẩn chất lợng của Nguyên liệu tuyến giáp Tiêu chuẩn Chất lợng Phơng pháp thử 1. Tuyến giáp TG của lợn lai kinh tế trởng thành, 6-9 tháng tuổi, nặng 60-120kg. TG còn nguyên tuyến, đồng đều về kích thớc và trọng lợng: dài 4-5 cm, rộng 1,5-2,5 cm, nặng 5 - 6g. Trực quan Hồ sơ theo dõi Đo Cân 2. Định tính Có phản ứng tạo tủa màu hồng của Tg Pic trên sắc ký đồ HPLC trùng với chuẩn Hoá học HLPC 3. Định lợng 100 g nguyên liệu TG có 39 16 mg T4 và 9 4 mg T3. Sắc ký lỏng hiệu năng cao 3.1.2. Nghiên cứu thiết kế quy trình tối u chiết xuất thyroglobulin 3.1.2.1. Thiết kế thực nghiệm a - Xác định các biến độc lập: Bảng 3.2: Các biến độc lập để thiết kế quy trình chiết xuất tối u Biến độc lập Ký hiệu Đơn vị tính Mức thấp Mức cơ sở Mức cao Khoảng biến thiên Kích thớc rây máy xay TG X1 mm 4 6 8 2 Thời gian chiết X2 h 16 20 24 4 Thời gian kết tủa X3 Phút 30 45 60 15 Thời gian biến tính X4 Phút 60 90 120 30 Thời gian chiết mỡ X5 Phút 60 120 180 60 b - Xác định các biến phụ thuộc: Bảng 3.3: Các biến phụ thuộc để thiết kế quy trình chiết xuất tối u Các biến phụ thuộc Ký hiệu Đơn vị tính Hiệu suất chiết Y1 % Tỷ lệ T4/T3 Y2 lần Độ giảm hàm hợng HmG Y3 % [...]... 1,0 g và T4 là 99,9 5,7 g, tơng đơng hàm lợng HmG của viên Euthyral của Pháp - Viên nén Tg 130mg đợc bào chế theo công thức tối u có độ giảm hàm lợng T3 là 2,5% 0,1% và độ giảm hàm lợng T4 là 2,6% 0,1% sau 3 tháng bảo 24 quản ở 40oC 2oC, độ ẩm tơng đối 75 5% Viên nén Tg 130mg đợc dự báo tuổi thọ 3 năm ở điều kiện bảo quản 25oC 2oC, độ ẩm 75 5% 3 - Đã đánh giá đợc sinh khả dụng của viên nén Thyroglobulin. .. là aceton Đã điều chế và xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của Tg Tỷ lệ T4/T3 là 5 Trong 65mg Nguyên liệu Thyroglobulin có 50g T4 và 10g T3, định lợng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao Nguyên liệu Thyroglobulin có tuổi thọ trên 2 năm bảo quản ở kiều kiện thực nhiệt độ từ 15oC -32oC, độ ẩm từ 65-85% 2 - Đã nghiên cứu bào chế đợc viên nén Thyroglobulin 130mg đảm bảo độ ổn định hormon giáp: Đã sử dụng tá dợc kiềm,... Thyroglobulin so với viên nén Euthyral của Pháp Đã đánh giá SKD của viên nén Tg 130mg trên chó béc giê bằng phơng pháp miễn dịch phóng xạ định lợng trực tiếp hormon giáp trong huyết thanh chó sau khi sử dụng thuốc: Sau 12 giờ cho chó uống viên nén Tg, T4 hấp thu đạt 102,84% ; T3 hấp thu đạt 99,5% so với uống viên Euthyral Đã đánh giá sự tơng đơng của các thông số DĐH hấp thu HmG từ viên Tg so với viên Euthyral... dợc dập thẳng và sử dụng phơng pháp dập thẳng để xây dựng công thức tối u và quy trình bào chế viên nén Tg đảm bảo độ ổn định HmG Đã xác định đợc công thức tối u của viên nén Tg 130mg khối lợng 260mg có: 14,3% natri hydrocarbonat; 0,06% natri iodid; tá dợc độn dập thẳng là Avicel Đã xây dựng đợc quy trình bào chế và tiêu chuẩn của viên nén Tg đảm bảo độ ổn định HmG: - Viên Tg 130mg có hàm lợng T3 là 19,6... tối u Xác định một số chỉ tiêu kỹ thuật của bột dập viên và viên nén bào chế theo công thức tối u Kết quả: viên nén Tg đạt tiêu chuẩn chất lợng quy định Hàm lợng HmG trong viên Tg đợc ghi trong Bảng 3.29 Bảng 3.29: Độ giảm hàm lợng HmG viên Tg của công thức tối u (n=5) Chỉ số T3 T4 Độ giảm hàm Độ giảm hàm thống kê g Hm/ 1viên g Hm/ 1viên lợng T3 (%) lợng T4 (%) M 19,593 99,966 2,463 2,608 SD 0,992 5,731... 3.1.4 Điều chế nguyên liệu bán thành phẩm bào chế viên nén Thyroglobulin Hàm lợng HmG của Tg có thể thay đổi theo nguồn TG đợc cung cấp từ những cá thể, những khu vực, những địa phơng khác nhau, vì vậy cần tiêu chuẩn hoá hàm lợng HmG của Tg để làm nguyên liệu bào chế viên nén Tg Dựa trên kết quả của các nghiên cứu trớc, chúng tôi đã sử dụng 1% natri lauryl sulfat, 10% natri croscarmellose và AvicelđPH102... năm 3.3 Đánh giá sinh khả dụng của viên nén Thyroglobuln 130mg 3.3.1 Bố trí thực nghiệm Tiến hành thực nghiệm theo phơng pháp chéo đôi, liều lặp lại giữa viên Tg 130mg tự bào chế với viên Euthyral của Pháp cùng chứa 100g T4 và 20g T3 12 chó đợc lựa chọn, chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm, nhóm đối chứng uống viên Euthyral, nhóm thử uống viên nén Tg Mỗi ngày cho chó uống 4 viên nén Tg hoặc 4 viên Euthyral,... thấy: độ giảm hàm lợng HmG giữa số liệu dự báo đợc tính toán từ phần mềm Modde 5.0 và kết quả thực nghiệm phù hợp với nhau 3.2.2 Xây dựng quy trình bào chế viên nén Thyroglobulin 130mg Quy trình bào chế quy mô pilot áp dụng kỹ thuật dập thẳng với tá dợc độn là AvicelđPH102 có thành phần và công thức sau: Bảng 3.30: Công thức pha chế quy mô pilot 30.000 viên Thành phần Nguyên liệu Thyroglobulin Avicel... lợng 260mg Lực gây vỡ viên là 55-70N, hàm ẩm viên 2-3% Kiểm nghiệm viên nén Tg: viên nén Tg đạt tiêu chuẩn chất lợng quy định Trong viên nén Tg, lợng T3 là 19,59 0,99 g và lợng T4 là 99,96 5,73 g Tỷ lệ T4 / T3 là 5,1 / 1 16 Đóng gói: Có thể đóng gói theo các quy cách khác nhau: 100 viên trong lọ thuỷ tinh màu, nút kín, hoặc có thể đóng vỉ 10 viên Nhãn thuốc rõ ràng, theo đúng quy chế nhãn 3.2.3 Xây... tiêu chuẩn kỹ thuật của viên nén Thyroglobulin 130mg Tiến hành khảo sát các chỉ tiêu kỹ thuật của nguyên liệu bán thành phẩm và thành phẩm của viên nén Tg 130mg: độ trơn chảy của bột dập thẳng; hình thức viên; định tính; độ đồng đều khối lợng; lực gây vỡ viên; độ rã; giới hạn vị khuẩn; hàm lợng HmG Trên cơ sở đó chúng tôi đã đề xuất tiêu chuẩn kỹ thuật của viên nén Tg: Viên nén Tg phải đáp ứng các . chế phẩm Hm từ TG lợn đảm bảo độ ổn định và SKD, chúng tôi đã thực hiện đề tài luận án: " ;Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén Thyroglobulin từ tuyến giáp lợn& quot; . bản về: Tuyến giáp và hormon tuyến giáp; Tình hình nghiên cứu sản xuất thuốc từ tuyến giáp; Tình hình nghiên cứu sinh khả dụng và tơng đơng sinh học của chế phẩm hormon giáp. Qua các tài liệu. đợc thyroglobulin từ tuyến giáp lợn với hiệu suất cao, có tỷ lệ hormon T4 bằng 5 lần T3. - Bào chế đợc viên nén Thyroglobulin đảm bảo độ ổn định. - Đánh giá đợc sinh khả dụng của viên nén Thyroglobulin