Nghiên cứu bào chế màng đặt nhãn khoa indomethacin tác dụng kéo dài

đ∙ công bố có liên quan đến luận án 1 Tô Minh Hùng, Nguyễn Văn Minh, Thái Minh Dũng, Phạm Ngọc Bùng 2006, " Nghiên cứu lựa chọn phương pháp đánh giá in vitro khả năng giải phóng hoạt c

bộ giáo dục và đào tạo bộ quốc phòng

học viện quân y

-

Tô Minh Hùng

nghiên cứu bμo chế mμng đặt nh∙n khoa indomethacin

tác dụng kéo dμi

Chuyên ngành: Bào chế Mã số: 62.73.01.05

tóm tắt luận án tiến sĩ dược học

Hà nội 2008

Công trình được hoàn thành tại Học viện Quân y

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Phạm Ngọc Bùng

PGS.TS Nguyễn Văn Minh

Phản biện 1: PGS.TS Nguyễn Văn Long

Phản biện 2: GS.TS Đào Văn Phan

Phản biện 3: PGS.TS Trần Thị Nguyệt Thanh

Luận án được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Nhà nước họp tại Học viện Quân y vào hồi 14 giờ 00 ngày 05 tháng 9 năm 2008

Có thể tìm hiểu luận án tại:

Thư viện Quốc gia Việt nam Thư viện Học viện Quân y

đ∙ công bố có liên quan đến luận án

1 Tô Minh Hùng, Nguyễn Văn Minh, Thái Minh Dũng, Phạm

Ngọc Bùng (2006), " Nghiên cứu lựa chọn phương pháp đánh giá

in vitro khả năng giải phóng hoạt chất trong màng đặt nhãn khoa

indomethacin", Tạp chí Y - Dược học quân sự, 31 (Số Đặc san), tr

146 - 152

2 Tô Minh Hùng, Nguyễn Văn Minh, Phạm Ngọc Bùng (2007),

"ảnh hưởng của các polymer hydroxypropylmethylcellulose,

polyvinyl alcol, polyvinylpyrrolidon tới sự hấp thu indomethacin

qua giác mạc thỏ", Tạp chí Y- Dược học quân sự, 32 (6), tr 12-19

3 Tô Minh Hùng, Nguyễn Văn Minh, Phạm Ngọc Bùng (2008),

"Nghiên cứu định lượng indomethacin trong thủy dịch mắt thỏ

bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao", Tạp chí Kiểm

nghiệm thuốc, 6, (1), tr 16-19

một số chữ viết tắt

FDA : Food and Drug Administration

(Tổ chức quản lý thuốc và thực phẩm)

HPLC : High Performance Liquid Chromatography

(Sắc ký lỏng hiệu năng cao)

HPMC : Hydroxypropylmethylcellulose

PEG : Polyethylen glycol

PVA : Polyvinyl alcol

PVP : Polyvinylpyrrolidon

SKD : Sinh khả dụng

Đặt vấn đề

Thuốc nhỏ mắt là một dạng bào chế thuốc nhãn khoa dùng tại chỗ được sử dụng rất phổ biến trên thế giới và trong nước, chiếm tỷ lệ trên 70% so với các dạng bào chế thuốc nhãn khoa khác ưu điểm của thuốc nhỏ mắt là kỹ thuật bào chế đơn giản, giá thành thấp, tác dụng nhanh và bệnh nhân có thể dễ dàng tự điều trị theo chỉ định của thầy thuốc Tuy nhiên, nhược điểm chính của thuốc nhỏ mắt là sinh khả dụng thấp, do tác động của nhiều yếu tố như hệ thống nước mắt, sự co cơ, chớp mắt, sự ngăn cản hấp thu của giác mạc, kết mạc

Với mục tiêu kéo dài thời gian lưu thuốc ở mắt để nâng cao sinh khả dụng cho thuốc nhãn khoa dùng tại chỗ, khắc phục nhược

điểm của thuốc nhỏ mắt, người ta đã nghiên cứu nhiều dạng bào chế như thuốc mỡ, gel, dung dịch tạo gel, kính tiếp xúc mềm mang thuốc,

hệ tiểu phân và hệ điều trị đặt tại mắt Nhiều công trình đã chứng minh các dạng bào chế này kéo dài thời gian lưu thuốc ở mắt, làm tăng sinh khả dụng, tăng hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ toàn thân so với dung dịch thuốc nhãn khoa thông thường Trong số đó,

hệ điều trị đặt tại mắt có nhiều ưu điểm như thời gian giải phóng dược chất kéo dài và tốc độ giải phóng ổn định Đây là hệ điều trị rắn thường được dùng bằng cách đặt vào túi kết mạc Dược chất được giải

phóng từ từ, kéo dài và được hấp thu nhiều hơn qua giác mạc

Indomethacin là dược chất thuộc nhóm thuốc giảm đau chống viêm không steroid, đã được sử dụng từ lâu để điều trị các bệnh viêm khớp, đau lưng, đau dây thần kinh Trong nhãn khoa, indomethacin cũng được dùng phổ biến dưới dạng dung dịch, hỗn dịch nhỏ mắt để chống viêm, giảm đau và ức chế sự co đồng tử, nhất là trong các phẫu

thuật về mắt Tuy nhiên, dung dịch và hỗn dịch nhỏ mắt

indomethacin có nh−ợc điểm chung của thuốc nhỏ mắt là sinh khả

dụng thấp và bệnh nhân phải nhỏ thuốc nhiều lần trong ngày Do đó,

nhiều tác giả đã tập trung nghiên cứu nhằm khắc phục những nh−ợc

điểm này của thuốc nhỏ mắt indomethacin Một số dạng bào chế mới

của indomethacin nh− dung dịch tạo gel, hệ tiểu phân, hệ điều trị cấy

vào mắt đã đ−ợc quan tâm nghiên cứu Màng nhãn khoa

indomethacin dạng hoà tan cũng đã đ−ợc Karatas A và Baykara T

nghiên cứu Tuy nhiên, các tác giả mới nghiên cứu về cơ chế giải

phóng d−ợc chất in vitro, ch−a nghiên cứu sâu về thiết kế công thức

và thử nghiệm in vivo

Để góp phần nâng cao sinh khả dụng cho thuốc nhãn khoa

indomethacin và giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân, chúng tôi

tiến hành đề tài:

"Nghiên cứu bào chế màng đặt nhãn khoa indomethacin tác

dụng kéo dài "

Mục tiêu của luận án

- Xây dựng công thức bào chế màng nhãn khoa indomethacin tác

dụng kéo dài

- Đánh giá sinh khả dụng của màng nhãn khoa indomethacin trên mắt

thỏ

- Đánh giá khả năng dung nạp và tác dụng chống viêm của màng

nhãn khoa indomethacin trên mắt thỏ

Những đóng góp mới của luận án

- Đã xây dựng đ−ợc công thức tối −u bào chế màng nhãn khoa indomethacin giải phóng d−ợc chất kéo dài 7- 8 giờ trên mắt thỏ ở qui mô phòng thí nghiệm

- Đã xây dựng đ−ợc tiêu chuẩn cơ sở và ph−ong pháp đánh giá cho chế phẩm

- Đã đánh giá độ ổn định của màng trong 15 tháng

- Đã đánh giá sinh khả dụng và tác dụng chống viêm của chế phẩm trên mắt thỏ so sánh với dung dịch qui −ớc

Cấu trúc của luận án

Gồm 125 trang, 35 bảng, 13 hình, 1 sơ đồ, 150 tài liệu tham

khảo bằng tiếng Việt và tiếng Anh Bố cục như sau: Đặt vấn đề 2

trang; Phần nội dung gồm: tổng quan 35 trang, đối tượng và phương

pháp nghiên cứu 16 trang, kết quả nghiên cứu 43 trang, bàn luận 27

trang, kết luận 2 trang, đề xuất 1 trang, danh mục các công trình của

tác giả đã công bố có liên quan đến luận án 1 trang, tài liệu tham

khảo 17 trang; ngoài ra luận án còn có 3 phụ lục kèm theo với 3 bảng

và 4 hình

Chương 1

TổNG QUAN

Phần tổng quan chia làm 2 phần chính: Sơ lược về hệ điều trị

đặt tại mắt và sơ lược về indomethacin dùng trong nhãn khoa

Phần sơ lược về hệ điều trị đặt tại mắt bao gồm định nghĩa, phân loại, ưu nhược điểm, thành phần và các phương pháp bào chế hệ

điều trị đặt tại mắt Ngoài ra, phần này còn được tổng hợp thêm một

số vấn đề liên quan đến sinh khả dụng của hệ điều trị đặt tại mắt như các yếu tố ảnh hưởng tới sinh khả dụng, các phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vitro và in vivo, thẩm định phương pháp phân tích trong nghiên cứu sinh khả dụng của thuốc nhãn khoa

Phần sơ lược về indomethacin dùng trong nhãn khoa bao gồm công thức hóa học của indomethacin, tính chất lý hóa, dược

động học, tác dụng, chỉ định, chống chỉ định của indomethacin trong nhãn khoa Ngoài ra, phần này còn trình bày tóm lược một số phương pháp định lượng indomethacin và một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế indomethacin dùng trong nhãn khoa

Chương 2

Đối tượng, thiết bị

vμ phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng và thiết bị nghiên cứu

Nguyên liệu gồm các hóa chất, dung môi đạt tiêu chuẩn dược

điển hoặc đạt tinh khiết dùng trong phân tích

Thỏ thí nghiệm khỏe mạnh, cân nặng từ 2,5 - 3,5 kg, được cung cấp

từ ban cung cấp động vật thí nghiệm - Học viện quân y

Thiết bị phân tích gồm các máy HPLC, máy khuấy từ, được trang bị

tại Trung tâm đào tạo- nghiên cứu dược - Học viện quân y

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu bao gồm 4 nhóm chính

2.2.1 Phương pháp định lượng indomethacin trong dung dịch đệm

và trong thủy dịch mắt thỏ

Pha các dung dịch indomethacin có nồng độ thích hợp trong

dung dịch đệm và trong thủy dịch mắt thỏ Tiến hành khảo sát tìm các

điều kiện sắc ký để định lượng indomethacin Thẩm định phương

pháp phân tích về độ chọn lọc, độ tuyến tính, độ đúng, độ lặp lại, giới

hạn định lượng và độ ổn định của mẫu theo hướng dẫn của FDA và

một số tài liệu hướng dẫn của Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ương

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu bào chế màng nh∙n khoa

indomethacin

2.2.2.1 Phương pháp xây dựng công thức

Công thức màng được sàng lọc qua 2 giai đoạn

* Giai đoạn 1: Khảo sát lựa chọn tá dược

- Dựa trên các tài liệu đã công bố, nghiên cứu tìm công thức cơ bản

- Dùng phần mềm Modde 5.0 thiết kế công thức Pha các dung dịch

có thành phần như công thức được thiết kế Đánh giá các dung dịch

này bằng chỉ tiêu tốc độ thấm dược chất qua giác mạc in vitro để lựa

chọn tá dược cho tốc độ thấm dược chất cao nhất

* Giai đoạn 2: Xây dựng công thức tối ưu

Sau khi đã lựa chọn được tá dược phù hợp, qui hoạch thực

nghiệm bằng cách dùng phần mềm Modde 5.0 thiết kế các công thức

theo 3 mức định lượng (mức cơ bản, mức thấp, mức cao) Bào chế

màng theo các công thức này rồi khảo sát các chỉ tiêu về tốc độ giải

phóng và thấm dược chất in vitro Tìm công thức tối ưu theo các tiêu chuẩn sau:

- Tốc độ thấm dược chất cao

- Tốc độ giải phóng dược chất kéo dài 7 - 8 giờ

- Tốc độ giải phóng dược chất gần với động học bậc không nhất

2.2.2.2 Phương pháp đánh giá in vitro tốc độ giải phóng và thấm indomethacin qua giác mạc

* Phương pháp đánh giá in vitro tốc độ giải phóng indomethacin

Dùng phương pháp hòa tan trong cốc, không khuấy trộn Màng indomethacin được thấm ướt bằng dung dịch đệm rồi ép nhẹ vào một lam kính (kích thước 10 x 10 x 1mm), thả vào cốc thuỷ tinh (đường kính 2,5 cm, cao 3,5 cm) chứa 3 ml dung dịch đệm và ổn định nhiệt độ 35 ± 10

C Sau mỗi giờ, dùng panh gắp nhẹ nhàng lam kính cho sang cốc mới cũng chứa 3 ml dung dịch đệm như trên Tiếp tục làm như vậy trong thời gian 7 giờ Lượng indomethacin giải phóng ra

được định lượng bằng phương pháp HPLC

* Phương pháp đánh giá in vitro tốc độ thấm indomethacin

Tiến hành dựa trên mô hình bình Franz

- Chuẩn bị mẫu giác mạc: Thỏ được mổ lấy nhãn cầu (sử dụng nhãn cầu trong vòng 2 giờ sau khi giết thỏ) Dùng kéo cong để cắt và tách riêng phần giác mạc trong suốt, để lại 1 viền củng mạc xung quanh giác mạc để dễ kẹp trên bình Franz Ngâm, rửa giác mạc nhẹ nhàng trong dung dịch đệm phosphat cho sạch thuỷ dịch

- Dụng cụ thử: Bình Franz

- Tiến hành: Đặt giác mạc vào đúng vị trí bình Franz, dùng kẹp để kẹp lại Cho vào ngăn dưới 9 ml dung dịch đệm phosphat và 1 que khuấy từ Ngăn trên cho 1 ml dung dịch đệm phosphat Bình Franz

được đặt vào cốc thuỷ tinh chứa nước cất để điều nhiệt rồi toàn bộ

thiết bị được đặt trên máy khuấy từ Điều chỉnh nhiệt độ 35 ± 1o

C và tốc độ khuấy hằng định

Khi hệ thống đã ổn định, cho màng indomethacin vào ngăn

trên của bình Franz Tại các thời điểm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 giờ, hút ra 1

ml dung dịch từ ngăn dưới, đồng thời bổ sung ngay bằng 1 ml dung

dịch đệm phosphat Dung dịch hút ra được lọc qua màng 0,45μm rồi

định lượng indomethacin bằng phương pháp HPLC

Khi đánh giá tốc độ thấm dược chất từ dung dịch

indomethacin thì dùng 1 ml dung dịch thử cho vào ngăn trên thay cho

màng nhãn khoa và dung dịch đệm

2.2.2.3 Phương pháp xây dựng tiêu chuẩn màng nhãn khoa

indomethacin

Tiến hành dựa trên các hướng dẫn của Dược điển Việt nam III

2.2.2.4 Phương pháp đánh giá tương quan in vitro - in vivo về tốc độ

giải phóng dược chất từ màng nhãn khoa indomethacin

Màng được đánh giá tốc độ giải phóng dược chất in vitro như

phần trên Đồng thời, đánh giá tốc độ giải phóng dược chất in vivo

trên mắt thỏ theo mô hình đã được nhiều tác giả sử dụng như sau: Đặt

màng vào túi cùng kết mạc mắt thỏ Sau 1h, lấy màng ra hoà tan trong

10 ml dung dịch đệm phosphat Lọc qua màng 0,45μm rồi định lượng

indomethacin bằng phương pháp HPLC Tính tỷ lệ % indomethacin

đã giải phóng trong 1h Tiến hành tương tự như trên, nhưng lấy mẫu ở

các thời điểm 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h

So sánh tỷ lệ phần trăm indomethacin được giải phóng in

vitro với giải phóng in vivo ở từng thời điểm tương ứng Phân tích

phương trình hồi qui tuyến tính y = a.x + b để đánh giá tương quan

(Trong đó y là tỷ lệ % dược chất được giải phóng in vivo, x là tỷ lệ%

dược chất được giải phóng in vitro)

2.2.2.5 Phương pháp đánh giá độ ổn định của màng nhãn khoa indomethacin

Màng nhãn khoa indomethacin được đóng gói đơn liều trong

lọ thuỷ tinh màu nâu, nút kín và được bảo quản ở nhiệt độ thực (30 ±

20

C, độ ẩm 70 ± 5%) trong 15 tháng Sau định kỳ 3 tháng, kiểm nghiệm màng theo tiêu chuẩn cơ sở để đánh giá độ ổn định

2.2.3 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng của màng indomethacin trên thỏ so với dung dịch nhỏ mắt indomethacin

Sử dụng mỗi thời điểm 06 thỏ Mỗi thỏ được đặt 1 màng indomethacin vào túi cùng 1 mắt Mắt còn lại được nhỏ dung dịch indocollyre 0,1% với liều như sau: Nhỏ 3 lần, mỗi lần 1 giọt (50 μl), khoảng cách giữa các lần nhỏ là 2,5 giờ Sau 15 phút, giết thỏ Dùng bơm tiêm 1ml hút 100 - 150 μl thuỷ dịch cho vào lọ đựng mẫu, nút kín Bảo quản mẫu trong tủ lạnh -200C không quá 1 tuần Định lượng indomethacin bằng phương pháp HPLC đã nghiên cứu Tiến hành tương tự như trên nhưng lấy mẫu ở các thời điểm 30 phút; 1h; 2h; 3h; 4h; 5h; 5,5h; 6h; 7h; 8h; 9h và 10h Các thông số dược động học như

Cmax, Tmax và AUC được tính toán bằng quan sát trực tiếp các số liệu thực nghiệm và nhờ sự trợ giúp của phần mềm Kinetica 4.4

2.2.4 Phương pháp đánh giá khả năng dung nạp và tác dụng chống viêm của màng nh∙n khoa indomethacin

2.2.4.1 Phương pháp đánh giá khả năng dung nạp của màng

Khả năng dung nạp của màng được đánh giá trên thỏ bằng hai chỉ tiêu: thử kích ứng mắt bằng phương pháp Draize test và thử khả năng màng bị đẩy ra khỏi mắt

2.2.2.5 Phương pháp đánh giá tác dụng chống viêm của màng

Gây viêm mắt bằng cách tiêm vào dịch kính dung dịch huyết thanh bò Sau 2 ngày gây viêm, quan sát các tổn thương trên mắt để

chấm điểm mức độ viêm theo các chỉ tiêu đã xây dựng Tiến hành

chia thỏ làm 2 nhóm Nhóm 1 điều trị bằng màng nhãn khoa

indomethacin với liều đặt 1 màng/ngày Nhóm 2 điều trị bằng dung

dịch indocollyre 0,1% với liều nhỏ mắt 3 lần x 1 giọt (50 μl)/ngày,

mỗi lần nhỏ cách nhau 4 giờ Mỗi thỏ được điều trị 1 mắt, mắt còn lại

để kiểm tra Thời gian điều trị 5 ngày

Chấm điểm viêm mắt tại các thời điểm sau 2 ngày và 5 ngày điều trị

để so sánh mức độ giảm viêm giữa các nhóm

2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu

- Các đại lượng thống kê như giá trị trung bình, độ lệch chuẩn, hệ số

tương quan r được xử lý bằng chương trình MS-EXCEL 2003

- So sánh các số trung bình bằng phân tích phương sai (ANOVA) đơn

yếu tố trong MS-EXCEL 2003

- Thiết kế và tối ưu công thức bào chế bằng phần mềm Modde 5.0

- Tính các thông số dược động học bằng phần mềm Kinetica 4.4

Chương 3

KếT QUả NGHIÊN CứU

3.1 Kết quả nghiên cứu phương pháp định lượng indomethacin

trong dung dịch đệm và trong thủy dịch mắt thỏ

3.1.1 Kết quả về các điều kiện sắc ký

Cột C18, kích thước 150 mm x 4,6 mm x 5μm

Tốc độ dòng: 1ml/phút

Thể tích mẫu tiêm: 20 μl

Detector UV, bước sóng phát hiện 266 nm

Pha động: Acetonitril - Dung dịch đệm phosphat 0,01M

(30:70)

3.1.2 Kết quả về thẩm định phương pháp phân tích

3.1.2.1 Phương pháp phân tích indomethacin trong dung dịch đệm

* Độ chọn lọc: pic indomethacin được tách riêng trên sắc ký đồ

* Độ tuyến tính: hệ số tương quan r đạt từ 0,99996 - 0,99999

* Khoảng đo mẫu: 0,1 - 10 μg/ml

* Độ lặp lại: Hệ số biến thiên đạt từ 5,48 - 0,17%

* Độ đúng: 6,5 - 0,20%

* Giới hạn định lượng: 0,1μg/ml

3.1.2.2 Phương pháp phân tích indomethacin trong thủy dịch

* Độ chọn lọc: pic indomethacin được tách riêng trên sắc ký đồ

* Độ tuyến tính: hệ số tương quan r đạt từ 0,99930 - 0,99978

* Khoảng đo mẫu: 0,1 - 10 μg/ml

* Độ lặp lại: Hệ số biến thiên đạt từ 15,32 - 4,07%

* Độ đúng: 14,24 - 3,13%

* Giới hạn định lượng: 0,1μg/ml

* Độ ổn định của mẫu sau 7 ngày bảo quản ở -20 0

C: Hàm lượng

indomethacin còn lại 96,67% (nồng độ 0,1 μg/ml) và 97,80% (nồng

độ 10 μg/ml)

Kết quả thẩm định đạt tiêu chuẩn theo hướng dẫn của FDA

về thẩm định phương pháp phân tích dược chất trong dịch sinh học

3.2 Kết quả nghiên cứu bào chế màng nhãn khoa indomethacin

3.2.1 Công thức cơ bản

Qua tham khảo tài liệu và nghiên cứu thăm dò, chúng tôi tìm

được công thức cơ bản bào chế màng indomethacin 0,15 mg như sau:

Indomethacin 1%

Hỗn hợp natri alginat và polyme phối hợp 84%

Tỷ lệ giữa natri alginat và polyme phối hợp 10: 90

Trong đó:

- Chất hoá dẻo đóng vai trò tạo thể chất mềm dẻo cho màng Chúng

tôi chọn 3 chất hoá dẻo đưa vào nghiên cứu: PEG 400, glycerin và

propylen glycol

- Natri alginat là polyme có tính trương nở và hoà tan chậm, được

chọn làm tá dược chính để kéo dài thời gian giải phóng dược chất

- Polyme phối hợp: Sử dụng các polyme PVA, HPMC và PVP phối

hợp cùng natri alginat để tạo màng

Để lựa chọn được tỷ lệ các loại polyme và chất hóa dẻo tối

ưu, chúng tôi tiến hành nghiên cứu sàng lọc công thức qua 2 giai

đoạn: Giai đoạn khảo sát lựa chọn tá dược và giai đoạn xây dựng

công thức tối ưu

3.2.2 Kết quả khảo sát lựa chọn tá dược

3.2.2.1 Thiết kế thí nghiệm: như bảng 3.8

Bảng 3.8: Các công thức thực nghiệm

Công

thức

Lượng

indomethacin

(mg)

Lượng natri alginat (mg)

Loại polyme phối hợp (1134 mg)

Hóa dẻo (225 mg)

Dung dịch

đệm vừa đủ

3.2.2.2 Kết quả đánh giá in vitro tốc độ thấm indomethacin qua giác mạc

- Tốc độ thấm indomethacin qua giác mạc rất chậm Tổng lượng indomethacin đưa vào ngăn trên của bình Franz là 150 μg Sau 1 giờ, lượng indomethacin được thấm vào ngăn dưới là 2,9 - 5,02μg Sau 7 giờ, lượng indomethacin được thấm là 23,76 - 53,26 μg, chưa đạt

được mức cân bằng về nồng độ dược chất giữa 2 ngăn

- Lượng indomethacin được thấm qua giác mạc tỷ lệ tuyến tính với

thời gian, hệ số tương quan tương đối cao (r từ 0,9939 đến 0,9994)

- Khi phối hợp các polyme HPMC, PVP hoặc PVA với natri alginat

đều làm tăng tốc độ thấm indomethacin qua giác mạc so với các công thức chỉ có natri alginat, trừ trường hợp CT1 (chứa HPMC, natri alginat và glycerin) có tốc độ thấm thấp nhất

- Tốc độ thấm indomethacin (J) từ các công thức có PVA phối hợp với natri alginat đạt giá trị cao nhất so với các công thức có sự phối hợp của HPMC, PVP với natri alginat hoặc công thức chỉ có natri alginat

3.2.3 Kết quả xây dựng công thức tối ưu

3.2.3.1 Kết quả thiết kế thí nghiệm

Qua phần sàng lọc sơ bộ giai đoạn 1, chúng tôi thấy các dung dịch có PVA cho tốc độ thấm indomethacin qua giác mạc cao nhất

Do đó PVA được chọn phối hợp với natri alginat để nghiên cứu tiếp, loại bỏ HPMC và PVP Ba chất hoá dẻo là glycerin, PEG và propylen glycol có ảnh hưởng chưa rõ ràng tới tốc độ thấm dược chất qua giác mạc nên cả ba chất hoá dẻo này đều đưa vào nghiên cứu tiếp

Mục đích nghiên cứu là đánh giá ảnh hưởng của tá dược trong công thức tới tốc độ giải phóng và thấm indomethacin từ màng nhãn khoa indomethacin Trên cơ sở đó, tìm công thức tối ưu thoả

mãn các mục tiêu: Indomethacin được giải phóng đều đặn, kéo dài 7-

8 giờ và tốc độ thấm phải đạt mức cao Do đó, thí nghiệm được thiết

kế như sau:

* Các biến độc lập: Gồm 2 biến định lượng và 1 biến định tính được

trình bày ở bảng 3.16 và 3.17

Bảng 3.16: Các biến định lượng

Biến định

lượng Ký hiệu

Mức thấp (-1)

Mức cơ sở (0)

Mức cao (+1)

Tỷ lệ % chất

Tỷ lệ natri

alginat/PVA X2

5/95 (5)

10/90 (10)

15/85 (15)

Bảng 3.17: Biến định tính

Biến định tính Ký hiệu Mã hoá

Loại chất hoá

Glycerin (A)

PEG (B)

Propylen glycol (C)

* Các biến phụ thuộc: Vì không có thuốc đối chiếu nên chúng tôi

sử dụng mô hình động học bậc không để tính Các biến phụ thuộc bao

gồm: Y1 - Y7 tương ứng với tỷ lệ % indomethacin được giải phóng

sau 1 - 7 giờ, biến Yf2 là chỉ số f2so với mô hình động học bậc không

và biến Yt là tốc độ thấm indomethacin qua giác mạc in vitro

Dùng phần mềm Modde 5.0 thiết kế thí nghiệm 32

kết hợp với ô vuông latin gồm 27 công thức Làm thêm 2 thí nghiệm ở tâm

Tổng số 29 công thức được ghi ở bảng 3.19

Bảng 3.19: Bảng thiết kế thí nghiệm

Ghi chú: "Gly: glycerin, Pro: Propylen glycol"

3.2.3.2 Tiến hành bào chế màng

Bào chế màng theo 29 công thức thiết kế ở trên bằng phương pháp tráng màng