KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược học FULL (CND và BC) nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài và giải phóng ngay

LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới: TS Nguyễn Ngọc Chiến ThS Nguyễn Hạnh Thủy Là người ln tận tình hướng dẫn giúp đỡ em suốt q trình thực hồn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn: Ban giám hiệu nhà trường, toàn thể thầy cán phịng ban Trường Đại học Dược Hà Nội dạy dỗ, bảo, giúp đỡ em suốt thời gian học tập trường Các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên môn Công nghiệp Dược, môn Bào chế giúp đỡ, tạo điều kiện tốt để em hồn khóa luận Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè – người ln khích lệ, động viên để em hồn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội ngày 17 tháng 05 năm Sinh viên MỤC LỤC Danh mục ký hiêu, chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình ảnh, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương amoxicilin 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Tính chất vật lý 1.1.3 Tính chất hóa học 1.1.4 Phương pháp định lượng 1.1.5 Dược động học 1.1.6 Cơ chế tác dụng 1.1.7 Phổ tác dụng 1.1.8 Chỉ định 1.1.9 Chống định 1.1.10 Tác dụng không mong muốn 1.1.11 Liều dùng, cách dùng 1.1.12 Thận trọng 1.1.13 Tương tác thuốc 1.1.14 Một số chế phẩm chứa amoxicilin thị trường 1.2 Đại cương viên nén nhiều lớp 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Ứng dụng viên nén nhiều lớp 1.2.3 Ưu nhược điểm 1.2.4 Phương pháp bào chế 1.2.5 Nghiên cứu liên quan đến viên nhiều lớp 1.3 Thuốc tác dụng kéo dài 11 1.3.1 Khái niệm 11 1.3.2 Ưu nhược điểm .11 1.3.3 Các hệ tác dụng kéo dài 11 1.3.4 Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéodài 14 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .16 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 16 2.1.1 Nguyên liệu .16 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 16 2.2 Nội dung .17 2.3 Đối tượng nghiên cứu 17 2.4 Phương pháp nghiên cứu 17 2.4.1 Phương pháp bào chế 17 2.4.2 Phương pháp xây dựng đường chuẩn amoxicilin 19 2.4.2.1 Xác định bước sóng cực đại 19 2.4.2.2 Xác định mối quan hệ tuyến tính độ hấp thụ nồng độ dung dịch amoxicilin 19 2.4.2.3 Khảo sát độ độ xác phương pháp định lượng amoxilin đo quang 19 2.4.3 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên 20 2.4.3.1 Định lượng 20 2.4.3.2 Thử độ hòa tan .21 2.4.4 So sánh hai đồ thị giải phóng 22 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23 3.1 Quét phổ xây dựng đường chuẩn 23 3.1.1 Quét phổ 23 3.1.2 Xây dựng đường chuẩn 23 3.1.3 Độ độ xác phương pháp định lượng amoxicilin đo quang .24 3.3 Khảo sát giải phóng amoxicilin từ viên đối chiếu Augmentin SR 1000mg 25 3.4 Khảo sát ảnh hưởng số yếu tố lên giải phóng amoxicilin từ viên hai lớp 27 3.4.1 Khảo sát ảnh hưởng loại polyme lớp giải phóng kéo dài 27 3.4.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ HPMC K100LV lớp giải phóng kéo dài 28 3.4.3 Khảo sát ảnh hưởng Avicel PH 101 lớp giải phóng kéo dài30 3.4.4 Khảo sát ảnh hưởng magnesi stearat lớp giải phóng kéo dài31 3.4.5 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ SSG lớp giải phóng 32 3.4.6 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ dược chất hai lớp .33 3.4.7 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ magnesi stearat lớp giải phóng 36 3.4.8 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ Avicel PH 101 lớp giải phóng 37 3.4.9 Khảo sát ảnh hưởng lực dập 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Danh mục ký hiệu chữ viết tắt AT Amoxicilin trihydrat CCS : Natri croscarmellose CT : Công thức DC : Dược chất EC : Ethyl cellulose GP : Giải phóng GPKD : Giải phóng kéo dài HPC : Hydroxypropyl cellulose HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose HSTN : Hiệu suất tạo nang MC : Methylcellulose MCC : Cellulose vi tinh thể Na CMC : Natri carboxy methyl cellulose PVP : Polyvinyl pyrolidon SGOT : Glutamic oxaloacetic transaminase huyết SKD : Sinh khả dụng SSG : Natri starch glycolat TD : Tá dược TDKMM : Tác dụng không mong muốn Danh mục bảng Bảng Tên Trang Một số chế phẩm có chứa amoxicilin thị trường Các loại HPMC 13 Các nguyên liệu sử dụng trình thực nghiệm 16 Nồng độ amoxicilin dung dịch đệm pH 6,8 mật độ quang bước sóng 272 nm Kết khảo sát độ độ lặp lại phương pháp định lượng amoxicilin đo quang 23 24 Các CT lớp GPKD dùng để khảo sát loại polyme 27 Các CT lớp GPKD dùng để khảo sát tỷ lệ HPMC K100LV 29 Các CT lớp GPKD dùng để khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 30 Các CT lớp GPKD dùng để khảo sát tỷ lệ magnesi stearat 31 10 Các CT lớp GP dùng để khảo sát tỷ lệ SSG 32 11 Các CT lớp dùng để khảo sát tỷ lệ dược chất hai lớp 34 12 % GP DC CT khảo sát tỷ lệ dược chất hai lớp 34 13 Các CT lớp GP dùng để khảo sát tỷ lệ magnesi stearat 36 14 Các CT lớp GP dùng để khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 37 15 % GP DC CT khảo sát lực dập 38 Danh mục hình ảnh, đồ thị Hình Tên Trang Mơ hình cấu tạo viên nhiều lớp Mơ hình bước dập viên nén hai lớp Mơ hình giải phóng dược chất từ hệ cốt hòa tan 12 Cấu trúc phân tử HPMC 13 Sơ đồ quy trình bào chế lớp GPN 17 Sơ đồ quy trình bào chế lớp GPKD 18 Sơ đồ quy trình phối hợp hai lớp GPKD GP 18 Phổ hấp thụ UV-VIS dung dịch amoxicilin 100µg/ml đệm phosphat pH 6,8 khoảng bước sóng từ 200-400nm Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ amoxicilin độ hấp thụ dung dịch bước sóng 272 nm 23 24 10 Đồ thị GP DC từ viên Augmentin SR 1000mg theo thời gian 26 11 Đồ thị GP DC CT khảo sát loại polyme 28 12 13 14 Đồ thị GP CT khảo sát tỷ lệ HPMC K100LV lớp GPKD Đồ thị GP DC CT khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 lớp GPKD Đồ thị GP DC CT khảo sát tỷ lệ magnesi stearat lớp GPKD 29 30 32 15 Đồ thị GP DC CT khảo sát tỷ lệ SSG lớp GP 33 16 Đồ thị GP DC CT khảo sát tỷ lệ DC hai lớp 35 17 18 19 Đồ thị GP DC CT khảo sát tỷ lệ magnesi stearat lớp GP Đồ thị GP DC CT khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 lớp GP Đồ thị GP DC CT khảo sát lực dập 36 37 39 ĐẶT VẤN ĐỀ Nước ta thuộc vùng có khí hậu nhiệt đới nóng ẩm, bên cạnh làchất lượng sống chưa cao tạo điều kiện thuận lợi cho phát triển vi sinh vật lan tràn bệnh nhiễm khuẩn Và kháng sinh vũ khí quan trọng điều trị nhiễm khuẩn Amoxicilin kháng sinh bán tổng hợp thuộc nhóm β- lactam, có phổ rộng, sử dụng nhiều trường hợp nhiễm khuẩn như: nhiễm khuẩn đường hơ hấp, nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, tiết niệu… Các biểu bệnh nhiễm khuẩn đa phần cấp tính gây khơng phiền tối cho bệnh nhân Vì vậy, việc thiết kế cho kháng sinh hấp thu sau uống để giảm nhanh triệu chứng cần thiết Nhưng mặt khác, thiết kế dạng giải phóng với thuốc có thời gian bán thải nhìn chung ngắn kháng sinh lại khó đạt nồng độ ổn định máu Vì bệnh nhân phải dùng thuốc nhiều lần ngày, dẫn đến khó tuân thủ gây kháng thuốc Do đó, cơng thức bào chế chế phẩm chứa dược chất kháng sinh để làmsao cho vừa giải phóng ngay, cho tác dụng nhanhvà vừa giải phóng kéo dài để trì tác dụng thiết kế hợp lý Vì vậy, chúng tơi thực đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài giải phóng ngay” với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài giải phóng CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương amoxicilin Amoxicilin kháng sinh bán tổng hợp, có phổ rộng, thuộc nhóm aminobenzylpenicilin Thường sử dụng amoxicilin dạng trihydrat, ngồi sử dụng dạng khan dạng muối natri [3] Amoxicilin dạng bột mịn có đặc tính trơn chảy kém, bị tác động ẩm nhiệt nên thị trường nguyên liệu amoxicilin thường dạng hạt compact 1.1.1 Cơng thức hóa học:(dạng amoxicilin trihydrat) - Công thức phân tử: C16H19N3O5S 3H2O - Khối lượng phân tử: 419,4 - Tên khoa học:Acid (2S, 5R, 6R) – – [(R) – – amino – – (4 – hydroxyphenyl) acetamido] – 3,3 – dimethyl – – oxo – – thia – – azabicyclo[3,2,0] – heptan – – carboxylic [3] 1.1.2 Tính chất vật lý: - Dạng bột tinh thể màu trắng, vị đắng - Độ tan: khó tan nước (1/370), khó tan alcol (1/2000); thực tế khơng tan ether, cloroform, dầu; tan dung dịch acid hydroxyd kiềm loãng.Amoxicilin dạng muối natri tan tốt nước, tan ethanol tuyệt đối aceton - Điểm chảy: 194°C [3], [14] 1.1.3 Tính chất hóa học - Tính chất amino acid  Tan dung dịch acid hydroxyd kiềm loãng  Phản ứng với thuốc thử Ninhydrin (hoặc thuốc thử Fehling) - Bị phân hủy nhanh độ ẩm cao nhiệt độ 37°C [3] - Dung dịch amoxicilin trihydrat 2mg/ml nước có pH: 3,5 – 5,5 Dung dịch 10% nước amoxicilin dạng muối natri có pH 8-10[14] 1.1.4 Phương pháp định lượng - Bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (phụ lục 5) [5] 1.1.5 Dược động học - Bền vững môi trường acid dịch vị, hấp thu nhanh không bị ảnh hưởng thức ăn Sinh khả dụng(SKD) đường uống cao: 70-90% - Liên kết với protein huyết tương 17- 20%, thể tích phân bố 0,26- 0,31 L/kg, thuốc phân bố nhanh vào hầu hết mô dịch thể, trừ mô não dịch não tủy Tuy nhiên, não bị viêm thuốc lại dễ dàng khuếch tán vào - Thời gian bán thải1-1,5 giờ, dài trẻ sơ sinh, người cao tuổi người suy thận(khoảng - 20 giờ) - Thải trừ chủ yếu qua thận (80%) [2], [6], [14] 1.1.6 Cơ chế tác dụng - Acyl hóa D-alanin transpeptidase, làm cho q trình tổng hợp peptidoglycan vách tế bào không thực được, sinh tổng hợp vách tế bào bị ngừng lại - Hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy vách tế bào [2] 1.1.7 Phổ tác dụng: - Với vi khuẩn Gram dương: liên cầu, tụ cầu không sinh β – lactamase - Với vi khuẩn Gram âm: Enterococcus faecalis, H pylori, Streptococcus pneumonia Streptococci khác, Haemophilusinfluenzae, E coli,Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella spp Từ kết bảng 12, có đồ thị giải phóng dược chất hình 16 Hình 16 Đồ thị GP DC CT dùng để khảo sát tỷ lệ DC hai lớp  Nhận xét:Thay đổi tỷ lệ dược chất hai lớp ảnh hưởng đáng kể đến % giải phóng dược chất trong1 Vì đầu dược chất giải phóng chủ yếu từ lớp giải phóng ngay, vậy, lượng dược chất lớp GP có ý nghĩa định % giải phóng Yêu cầu giải phóng lớp giải phóng giống viên quy ước,đối với viên quy ước amoxicilin, dược điển Việt Nam IV quan tâm đến % giải phóng thời điểm 45 phút Vì vậy, viên nghiên cứu phải tương đồng với viên đối chiếu giải phóng dược chất thời điểm 45 phút Cơng thức SR13-IR5 có f2 lớn (63,05), f1 nhỏ (6,08), % giải phóng 45 phút khác biệt với viên đối chiếu nên lựa chọn để tiếp tục khảo sát 3.3.7 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ magnesi stearat lớp giải phóng Tiến hành bào chế CT viên có lớp GPKD SR13 phối hợp với lớp GP có thành phần trình bày bảng 13 Bảng 13: Các CT lớp GP dùng để khảo sát tỷ lệ magnesi stearat Thành phần IR6 IR7 579,4 579,4 Aerosil 3,8 3,8 Magnesi stearat 15 22,5 Avicel PH 101 151,8 144,3 750 750 AT Tổng Các CT SR13-IR6 SR13-IR7 thử độ hòa tan, kết thể qua đồ thị GP dược chất trình bày hình 17 Hình 17: Đồ thị GP CT khảo sát tỷ lệ magnesi stearat lớp GP  Nhận xét: Quan sát trình rã viên cho thấy: lớp giải phóng chứa magnesi stearat tỷ lệ 3% sơ nước nên thấm nước rã chậm so với lớp giải phóng có chứa 1% 2% khoảng vài phút Tuy nhiên, thành phần Avicel PH 101 viên có tác dụng rã tốt nên sau khoảng phút, nước thấm nhiều vào viên có lớp GP chứa 3% magnesi stearat làm lớp rã Sau 15 phút, % giải phóng DC viên sử dụng 3% magnesi stearat đạt dùng hai tỷ lệ 1% 2% Vì vậy, tỷ lệ magnesi stearat khơng ảnh hưởng đến khả giải phóng DC từ viên, CT SR13-IR5 có f2 lớn nên lựa chọn để tiếp tục khảo sát 3.3.8 Ảnh hưởng tỷ lệ Avicel PH 101 lớp giải phóng Tiến hành bào chế CT viên có lớp GPKD SR13 phối hợp lớp GP có thành phần trình bày bảng 14 Bảng 14: Các CT lớp GP dùng để khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 Thành phần IR8 IR9 IR10 AT 579,4 579,4 579,4 Aerosil 3,8 3,8 3,8 Magnesi stearat 7,5 7,5 7,5 Avicel PH 101 109,3 59,3 Tổng 700 650 590,7 Thử độ hòa tan CT SR13-IR8, SR13-IR9, SR14-IR10, kết thể đồ thị GP dược chất trình bàytrong hình 18 Hình 18: Đồ thị GP DC CT khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 lớp GP  Nhận xét: Avicel PH 101 có tác dụng rã tốt, dùng tỷ lệ khác cho % giải phóng dược chất tương tự Riêng công thức không sử dụng Avicel PH 101, khơng có tá dược rã nên viên rã chậm, % giải phóng dược chất thời điểm đầu thấp công thức lại viên đối chiếu Sau giờ, lớp GP rã hết hồn tồn đồ thị giải phóng lại trở nên tương tự với ba CT cịn lại Cơng thức SR13-IR8 cho giá trị f2 tốt (63,87), nhiên sau giải phóng 91,92% Hai cơng thức cịn lại có f2 xấp xỉ nhau: SR13-IR9 (61,88) SR13-IR5 (63,03) Do có f2 cao hơn, CT SR13-IR5 chọn để tiếp tục khảo sát 3.3.9 Khảo sát ảnh hưởng lực dập (hay ảnh hưởng độ cứng viên) Công thức SR13-IR5 bào chế cho đạt độ cứng 10kP (ký hiệu SR13-IR5-1) 20kP (ký hiệu SR13-IR5-2) Thử độ hòa tan thu kết thể bảng 15 Bảng 15: % GP DC CT khảo sát lực dập Thời gian SR13-IR5-1 SR13-IR5-2 SR13-IR5 VĐC 15 phút 50,31 50,12 43,97 30,88 30 phút 54,04 54,56 52,52 47,42 45 phút 56,15 56,11 56,03 56,78 58,06 58,27 58,43 61,09 66,61 68,14 68,27 63,92 75,62 75,99 72,50 67,56 85,23 81,49 80,48 73,76 92,07 90,20 89,73 86,86 98,23 95,26 95,27 95,27 f2 f1 53,27 55,51 63,06 9,7 8,29 6,08 Kết bảng 15 thể dạng đồ thị giải phóng hình 19 Hình 19: Đồ thị GP DC CT khảo sát lực dập  Nhận xét: Độ cứng thay đổi ảnh hưởng đến giải phóng dược chất, viên giải phóng kéo dài nhờ cốt trương nở hịa tan Theo lý thuyết, giải phóng dược chất từ hệ bị ảnh hưởng lực dập Tuy nhiên từ thứ trở đi, viên có độ cứng 10 kP giải phóng nhanh hai viên cịn lại chênh lệch không nhiều Như vậy, lựa chọn CT SR13-IR5 với độ cứng 15 kP công thức cuối cùng, tương đồng với VĐC đồ thị giải phóng 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận  Sau q trình thực nghiệm, chúng tơi thu kết sau: Khảo sát ảnh hưởng yếu tố: polyme (HPMC K100LV, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M), tỷ lệ HPMC K100LV, tỷ lệ Avicel PH 101 magnesi stearat (trong lớp GPKD GP ngay), tỷ lệ TD siêu rã SSG, tỷ lệ DC hai lớp, lực dập lên giải phóng amoxicilin từ viên hai lớp Lựa chọn CT bào chế với thông số độ cứng viên hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài giải phóng có hệ số tương đồng f2 hệ số sai khác f1 so với VĐC 63,06 6,08 Cơng thức cuối có thành phần sau: Thành phần công thức: (cho viên, đơn vị: mg) Lớp GP Lớp GPKD AT : 579,4 AT : 579,4 Aerosil : 3,8 HPMC K100LV : 160 Magnesi stearat : 7,5 Aerosil :4 Avicel PH 101 : 159,3 Magnesi stearat :8 Tổng : 750 Tổng : 751,4 Đề xuất  - Nghiên cứu phối hợp thêm acid clavulanic vào cơng thức để mở rộng phổ tác dụng chế phẩm chủng sinh β-lactamse, nghiên cứu thành phần phương pháp bao phim để tránh tác động ẩm nhiệt lên DC - Khảo sát đề tiêu chuẩn cho bán thành phẩm (phân bố kích thước, độ trơn chảy, tỷ trọng) thành phẩm (hình thức, độ cứng, độ đồng khối lượng hàm lượng, định tính, định lượng thử độ hịa tan) - Tối ưu hóa công thức thông nhờ sử dụng phần mềm tối ưu TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt: Bộ môn bào chế - Trường đại học Dược Hà Nội(2006), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y Học Bộ môn Dược Lý - Trường đại học Dược Hà Nội (2006), Dược lý, Tập 2, Nhà xuất Y Học Bộ mơn Hóa Dược - Trường đại học Dược Hà Nội (2006), Hóa dược, Tập 2, Nhà xuất Y Học Bộ Y Tế (2006), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất Y Học Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y Học Bộ Y Tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y Học Lê Thu Hương (2008), Nghiên cứu bào chế viên nén paracetamol hai lớp giải phóng nhanh kéo dài, khóa luận dược sĩ đại học, Trường Đại Học Dược Hà Nội Tài liệu nước Al-Achi A et al (2013), Integrated Pharmaceutics: Applied Preformulation, ProductDesign, and regulatory science, John Wiley and sons Inc., pp 206 Chandira R.M et al (2012), “Formulation and evaluation of bilayered floating tablets of metformin hydrochloride”, International Research Journal of Pharmacy, 3, pp 257 – 266 10 GlaxoSmithKline potassium) (2006), Extended “AUGMENTIN Release Tablets”, XR(amoxicillin/clavulanate pp 3-15 Available at http://www.accessdata.fda.gov 11 Gujral R.S et al (2010), “Simultaneous Determination of Potassium Clavulanate and Amoxicillin Trihydrate in Bulk, Pharmaceutical Formulations and in Human Urine Samples by UV Spectrophotometry”, International Journal of Biomedical Science, 6(4), pp 335-343 12 Jaber A.Kh.B (1998),Formulation and in vitro – in vivo evaluation of a new compression-coated tablet of amoxicillin/clavulanate and formulation potential of the antimicrobial peptid Nisin, Ph.D thesis, Oregon State University, pp 4-29 13 Kumudhavalli M.V et al (2010), “Method development and validation of RPHPLC method for simultaneous determination of amoxicillin and potassium clavulanate”, International Journal of PharmTech Research, 2(1), pp 906909 th 14 Martindale the complete drug reference, 36 edition, amoxicillin monograph 15 Modi F.P et al (2011), “Formulation, optimization & evaluation of fixed dose combination moisture barrier film coated bilayer tablet of Artesunate & Amodiaquine hydrochloride”,International Journal of PharmTech Research, 3(4), pp 2124-2134 16 Nagaraju R et al (2009), “Formulation and evaluation of bilayer sustained release tablets of salbutamol and theophylline”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Nanotechnology”, 2, pp 638 – 646 17 Patel H et al (2011), “Matrix type drug delivery system: a review”,Journal of Pharmaceutical Science and Bioscientific Research, 1(3), pp 143-151 18 Patel K et al (2012), “Extended release oral drug delivery system”International Journal of Pharmaceutical Research and Bio-science, (3), pp 1-26 19 Patel V.M et al (2007), “Mucoadhesive Bilayer Tablets of Propranolol Hydrochloride”, AAPS PharmSciTech, 8(3), article 77, pp 1-16 20 Ranade A.N et al (2012), “Development of bilayer floating tablet of amoxicillin and Aloe vera gel powder for treatment of gastric ulcers”, AAPS PharmSciTech, 13(4), pp 1518-1523 21 Rao R.et al (2011), “Amoxicillin: a broad spectrum antibiotic”, International Journal of Pharmacyand Pharmaceutical Sciences, 3(3), pp 30-37 22 SahasathianT et al (2010), “Mucoadhesive and Floating Chitosan-coated Alginate Beads for the Controlled Gastric Release of Amoxicillin”, Archives of pharmacal research, 33(6), pp 889 – 899 23 Songsurang K et al (2011), “Sustained Release of Amoxicillin from Ethyl Cellulose-Coated Amoxicillin/Chitosan–Cyclodextrin-Based Tablets.”, AAPS PharmSciTech, 12(1), pp 35-45 24 Sowmya C et al (2012), “An overview on bi-layer tablets”, International Journal Of Pharmacy and Technology, 4(2), pp 2143-2156 25 Storm K.H et al (2004), “Compositions and methods of treatment comprising amoxicillin and potassium clavulanat with xanthan”, United Stated, Patent Application Publication, pub no US 2004/0241227 A1 26 Suresh B.G (2011), Development of new analytical method for quantitative estimation of amoxicillin in bulk drug and pharmaceutical formulation,dissertation submitted to the Rajiv Gandhi university of Heath Sciences, Karnataka, Bangalore 27 Tokumura T et al (2006), “Preparation of amoxicillin intragastric buoyant sustained-releasetablets and the dissolution characteristics”, Journal of control release, pp 581 – 586 28 USP 32, NF 27 29 Vedhavathi S.V et al (2011), Design, development and evaluation of bilayered tablets containing Acarbose as immediate release and Metformin as sustained release, dissertation submitted to the Rajiv Gandhi university of Heath Sciences, Karnataka, Bangalore PHỤ LỤC Phụ lục Phương pháp định lượng đánh giá độ hòa tan amoxicilin acid clavulanic từ viên nén phối hợp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) Điều kiện chạy HPLC   Pha động: hỗn hợp đệm phosphat 4.4 : methanol (95:5), lọc qua màng lọc 0.45µm (đệm phosphat 4.4: hịa tan 7.8g NaH2PO4 900ml nước, điều chỉnh acid phosphoric NaOH 10N để dung dịch có pH 4.4 0.1, bổ sung nước vừa đủ 1000ml  Cột thép không gỉ (25cm x 4,6mm) nhồi pha tĩnh C (5 m)  Detector quang phổ tử ngoại đặt bước sóng 220 nm  Tốc độ dịng: 2,0 ml/phút  Thể tích tiêm: 20 l [5] Định lượng  - Mẫu chuẩn chứa đồng thời amoxicilin 200 µg/ml acid clavulanic 20 µg/ml nước cất - Mẫu thử: chuẩn bị tương tự mục 2.4.2.2 - Tiến hành sắc ký theo điều kiện - Tính kết quả: Cth= Cch %HL = 100% Trong đó: Cth, Cch nồng độ dược chất mẫu thử chuẩn Sth, Sch Spic dược chất mẫu thử chuẩn mth, mch khối lượng cân mẫu thử chuẩn %HL hàm lượng % dược chất viên Thử độ hòa tan:  Chuẩn bị mẫu thử mẫu chuẩn tương tự mục 2.4.2.3 tiến hành với điều kiện sắc ký Tính kết quả:  Nồng độ dược chất mẫu thứ n: Cn = Cch  (µg/ml) Dược chất giải phóng sau lần hút mẫu thứ n: Mn =  (mg) % Dược chất giải phóng: 100% Trong đó: Cn,Sn,: nồng độ dược chất, Spic, dung dịch rút thời điểm n Mn, Hn: lượng dược chất giải phóng, % dược chất giải phóng thời điểm n Cch, Sch: nồng độ dược chất, Spic mẫu chuẩn HL hàm lượng dược chất viên viên nén mv khối lượng viên Phụ lục 2: % GP amoxicilin acid clavulanic từ VĐC Augmentin SR thu phương pháp HPLC Thời gian 15 phút 30 phút 45 phút giờ giờ giờ AMOX 30,88 47,42 56,78 61,09 63,92 67,56 73,76 86,86 95,27 CLA 27,46 67,20 86,93 (Với AMOX: amoxicilin, CLAVU: acid clavulanic) Phụ lục % GP amoxicilin thu phương pháp đo quang bước sóng 272nm Thời gian % GP DC 15 phút 30 phút 45 phút giờ giờ giờ 30,58 47,66 57,54 61,01 65,06 69,48 75,27 88,67 96,34 Phụ lục 4: Đồ thị so sánh % GP amoxicilin thu hai phương pháp đo quang HPLC (Với hệ số tương đồng f2 90,57) Phụ lục 5: Phương pháp định lượng amoxicilin theo dược điển Việt Nam IV (sắc ký lỏng hiệu cao) - Dung dịch A: hòa tan 13,6g kali dihydrophosphat 2lít nước, điều chỉnh pH 5,0 ± 0,1 với dung dịch kali hydroxyd 45% - Pha động: hỗn hợp dung dịch A : acetonitril (96 : 4) - Dung dịch chuẩn: pha dung dịch A để nồng độ amoxicilin xác khoảng 12mg/ml - Dung dịch thử; cân 20 viên, tính khối lượng trung bình, nghiền thành bột mịn Cân xác lượng bột mịn tương ứng khoảng 0,2 g amoxicilin, pha dung dịch A vừa đủ 200 ml, siêu âm, lọc qua màng lọc khơng q 1µm - Điều kiện sắc ký:  Cột thép không gỉ, nhồi pha tĩnh C (25cm x 4mm, cỡ hạt từ 3-10 µm)  Detector quang phổ tử ngoại đăt bước sóng 230 nm  Tốc độ dòng: 1,5 ml/ phút  Thể tích tiêm 10 µl Phụ lục 6: % GP DC CT khảo sát loại polyme lớp GPKD Thời gian 15 phút SR1-IR1 SR2-IR1 SR3-IR1 SR4-IR1 VĐC 51,50 51,45 51,22 51,05 30,88 30 phút 58,01 56,69 55,30 56,35 47,42 45 phút 59,86 57,51 56,93 57,26 56,78 61,71 57,80 57,26 56,57 61,09 68,03 61,19 61,53 61,08 63,92 76.28 63.89 62,97 61,39 67,56 82,26 67,14 64,12 63,06 73,76 93,27 70,57 66,95 65,19 86,86 98,55 73,63 69,77 67,33 95,27 f2 53,03 44,58 42,14 40,61 f1 9,78 15,47 17,26 18,70 Phụ lục % GP DC CT khảo sát tỷ lệ HPMC K100LV lớp GPKD Thời gian SR5-IR1 SR6-IR1 SR7-IR1 VĐC 15 phút 52,10 51,00 51,99 30,88 30 phút 58,72 55,46 58,60 47,42 45 phút 60,64 58,11 60,27 56,78 65,62 59,88 60,56 61,09 74,14 68,59 63,98 63,92 79,65 74,31 70,12 67,56 87,32 80,51 74,00 73,76 96.59 84,97 77,69 86,86 101,24 89,79 81,12 95,27 f2 48,5 54,41 49,52 f1 14,26 9,09 10,94 Phụ lục % GP DC CT khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 magnesi stearat lớp GPKD Thời gian SR8-IR1 SR9-IR1 SR10-IR1 SR11-IR1 VĐC 15 phút 53,88 52,62 52,35 55,00 30,88 30 phút 60,41 57,45 57,51 59,30 47,42 45 phút 62,17 59,63 60,36 62,76 56,78 64,35 61,78 62,50 65,66 61,09 71,12 67,84 70,85 74,04 63,92 77,07 73,96 78,03 80,82 67,56 83,72 81,59 83,66 86,92 73,76 95,17 89,05 91,27 96,77 86,86 99,26 94,78 100,35 97,79 95,27 f2 49,26 53,27 51,41 46,85 f1 12,77 8,48 11,03 14,78 Phụ lục % GP DC CT khảo sát tỷ lệ SSG lớp GP Thời gian SR9-IR2 SR9-IR3 VĐC 15 phút 49,96 54,42 30,88 30 phút 57,52 58,94 47,42 45 phút 60,67 60,84 56,78 63,61 62,83 61,09 70,35 70,89 63,92 75,90 78,30 67,56 82,17 83,63 73,76 89,16 92,79 86,86 95,19 98,34 95,27 f2 49,74 54,11 f1 11,73 9,33 Phụ lục % GP DC CT khảo sát tỷ lệ magnesi stearat Avicel PH 101 lớp giải phóng Thời gian SR13-IR6 SR13-IR7 SR13-IR8 SR13-IR9 SR13-IR10 VĐC 15 phút 47,45 47,30 42,32 43,86 4,20 30,88 30 phút 52,11 52,54 50,48 50,22 13,95 47,42 45 phút 55,36 55,01 53,45 53,61 36,92 56,78 57,41 57,50 55,96 56,88 48,36 61,09 66,63 66,69 66,03 67,22 63,75 63,92 74,94 74,74 72,72 74,25 71,11 67,56 82,75 81,93 79,55 82,09 77,97 73,76 89,13 87,81 86,52 90,00 82,21 86,86 94,05 96,36 91,92 95,38 91,13 95,27 f2 f1 58,15 7,5 58,63 7,11 63,87 6,55 61,88 6,75 38,88 18,7 ... tài: ? ?Nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài giải phóng ngay? ?? với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài giải phóng CHƯƠNG... amoxicilin từ viên nén hai lớp GPKD GP 2.3 Đối tượng nghiên cứu Viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài giải phóng 2.4 Phương pháp nghiên cứu 2.4.1 Phương pháp bào chế Tiến hành bào chế 50 viên. .. (trong lớp GPKD GP ngay) , tỷ lệ TD siêu rã SSG, tỷ lệ DC hai lớp, lực dập lên giải phóng amoxicilin từ viên hai lớp Lựa chọn CT bào chế với thông số độ cứng viên hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài