KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược học FULL (CND và BC) nghiên cứu động học giải phóng dược chất của viên đa lớp hệ cốt trơ

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NGHIÊN CỨU ĐỘNG HỌC GIẢI PHÓNG DƯỢC CHẤT CỦA VIÊN CỐT TRƠ ĐA LỚP KHĨA LUẬN TƠT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC HÀ NỘI ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NGHIÊN CỨU ĐỘNG HỌC GIẢI PHÓNG DƯỢC CHẤT CỦA VIÊN CỐT TRƠ ĐA LỚP KHĨA LUẬN TƠT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC KHÓA LỜI CẢM ƠN Với tất kính trọng biết ơn, tơi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành tới: thầy giáo PGS.TS Nguyễn Thanh Hải - Giảng viên môn Bào chế Công nghiệp Dược – Khoa Y-Dược Đại học Quốc gia Hà Nội người thầy động viên, tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi đường học tập, rèn luyện nghiên cứu khoa học Tơi xin chân thành cảm ơn tồn thể thầy, cô giáo anh chị kỹ thuật viên môn Bào chế Công nghiệp Dược - người hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập, thực nghiệm nghiên cứu để hồn thành khóa luận Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè người thân ln động viên, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập rèn luyện Khoa Y-Dược Đại học Quốc gia Hà Nội MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG BIỂU DANH MỤC HÌNH VẼ DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU , CÁC CHỮ VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dạng thuốc giải phóng kéo dài 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Ưu nhược điểm 1.1.3 Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình 1.2 Tổng quan mơ hình Higuchi cho giải phóng từ hệ cốt trơ 1.2.1 Mơ hình tốn học giải phóng thuốc 1.2.2 Mô hình Higuchi Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PH ƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .7 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 2.2 Nội dung nghiên cứu 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp xây dựng mơ hình động học lý thuyết giải phóng dược chất 2.3.2 Phương pháp bào chế viên cốt trơ 2.4.2 Phương pháp đánh giá số tiêu chất lượng viên 11 2.4.3 Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén lớp hai lớp .11 2.4.4 Phương pháp xử lý số liệu 12 2.4.5 Các phương pháp đánh giá tương quan mơ hình giải phóng dược chất 12 2.4.6 So sánh đồ thị giải phóng dược chất 13 Chương 3: KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT 14 3.1 Xây dựng đường chuẩn Sunset Yellow 14 3.2 Xây dựng mơ hình động học giải phóng mở rộng 15 3.2.1 Mơ hình động học lý thuyết q trình giải phóng dược chất từ viên lớp .15 3.2.2 Xây dựng mơ hình động học lý thuyết q trình giải phóng dược chất từ viên đa lớp 16 3.2.3 Khảo sát mơ hình động học lý thuyết q trình giải phóng dược chất 20 3.3 Khảo sát mơ hình động học thực nghiệm 23 3.3.1 Khảo sát đặc điểm giải phóng viên cốt trơ lớp 23 3.3.2 Khảo sát đặc điểm giải phóng viên cốt trơ lớp 24 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 27 4.1 Kết luận 27 4.2 Đề xuất 27 TÀI LIỆU THAM KHẢO 28 DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1: Danh mục hóa chất dung mơi Bảng 2: Công thức viên viên lớp Bảng 3: Công thức viên viên lớp Bảng 4: Tiêu chuẩn đồng khối lượng 11 Bảng 5: Mật độ quang dung dịch Sunset Yellow 14 Bảng 6: Phần trăm giải phóng viên cốt trơ lớp theo thời gian (n=6) 23 Bảng 7: Chỉ số AIC tương quan mơ hình giải phóng cho viên cốt trơ lớp 24 Bảng 8: Phần trăm giải phóng thực nghiệm mơ hình viên cốt trơ hai lớp (n=6) 25 Bảng 9: Chỉ số AIC tương quan mơ hình giải phóng cho viên cốt trơ hai lớp 25 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1: Mơ hình động học Higuchi mơ tả giải phóng dược chất từ hệ cốt trơ .1 Hình : Sơ đồ tóm tắt nội dung nghiên cứu Hình 3: Sơ đồ trình bào chế viên cốt trơ theo phương pháp xát hạt ướt 10 Hình 4: Đồ thị biểu diễn phụ thuộc nồng độ mật độ quang dung dịch Sunset Yellow ƛ = 459 nm 14 Hình 5: Mơ hình viên cốt trơ hai lớp .17 Hình 6: Biểu đồ mơ tả ảnh hưởng nồng độ tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian A/Cs = 20 Hình 7: Biểu đồ mô tả ảnh hưởng nồng độ tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian A/Cs = 50 21 Hình 8: Biểu đồ mơ tả ảnh hưởng nồng độ tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian A/Cs = 500 21 Hình 9: Biểu đồ mơ tả ảnh hưởng tỷ lệ dược chất hai lớp tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian 22 Hình 10: Biểu đồ mô tả ảnh hưởng tỷ lệ bề dày hai lớp tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian 22 Hình 11: Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng viên cốt trơ lớp theo thời gian 24 Hình 12: Đồ thị mơ tả phần trăm giải phóng thực nghiêm so với mơ hình lý thuyết viên cốt trơ hai lớp .26 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU , CÁC CHỮ VIẾT TẮT: AIC : Akaike Information Criterion-Tiêu chuẩn thông tin Akaike DĐVN : Dược điển Việt Nam GPKD : Giải phóng kéo dài ĐẶT VẤN ĐỀ Cơng nghệ bào chế thuốc có bước phát triển mạnh thời gian qua Các dạng thuốc giải phóng có kiểm sốt ngày khắc phục nhược điểm dạng thuốc quy ước [1] Một số dạng bào chế giải phóng kéo dài viên cốt trơ, có cấu tạo viên nén chứa dược chất thành phần tạo cốt không tan Hình Động học giải phóng dược chất từ viên cốt trơ Higuchi mô tả phương trình tốn học vào năm 1960 [7] Mơ hình tốn học (động học Higuchi) cho thấy tốc độ dược chất giải phóng từ cốt trơ tỷ lệ với bậc hai thời gian, điều đồng nghĩa với sụt giảm tốc độ giải phóng theo thời gian dược chất từ viên cốt trơ Để khắc phục nhược điểm đó, chúng tơi thực đề tài “Nghiên cứu động học giải phóng dược chất viên đa lớp hệ cốt trơ” nhằm đề xuất mơ hình động giải phóng thuốc dựa mở rộng mơ hình giải phóng Higuchi cổ điển, để đạt giải phóng dược chất động học bậc không Đề tài nghiên cứu tiến hành với hai mục tiêu nghiên cứu chính: Xây dựng mơ hình động học lý thuyết q trình giải phóng dược chất từ viên đa lớp Thực nghiệm để chứng minh mơ hình lý thuyết xây dựng Hình 1: Mơ hình động học Higuchi mơ tả giải phóng dược chất từ hệ cốt trơ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan dạng thuốc giải phóng kéo dài 1.1.1 Khái niệm Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) chế phẩm có khả kéo dài trình giải phóng từ dạng thuốc nhằm trì nồng độ dược chất máu vùng điều trị thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu điều trị thuốc Theo tài liệu, thuốc GPKD chia thành loại sau: - Thuốc giải phóng kéo dài quy ước (sustained – release, prolonged – release, extended – release): chung chế phẩm có khả giải phóng dược chất khoảng thời gian mong muốn để trì nồng độ dược chất máu vùng điều trị - Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled – release): Cũng thuốc GPKD mức hồn thiện hơn, “kiểm sốt” hàm ý trì nồng độ dược chất định máu vùng điều trị - Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed – release, time – release): tương tự thuốc giải phóng có kiểm sốt, tốc độ giải phóng dược chất kiểm soát chặt theo chương trình thời gian định sẵn - Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat- release): chế phẩm chứa liều dược chất giải phóng ngắt quãng sau khoảng thời gian định, nồng độ dược chất máu trì vùng điều trị khơng định - Thuốc giải phóng đích (targeted release, side – specific release): chế phẩm GPKD, giải phóng phần lớn dược chất nơi điều trị, tập trung nồng độ dược chất cao đích, phát huy tối đa hiệu điều trị [8] - Mơi trường lỏng mà mà thuốc khuếch tán vào, coi có nồng độ thuốc khơng đáng kể - Hằng số khuếch tán chất tan coi định - Khơng có tương tác đáng kể thuốc matrix [7] Như với điều kiện ta sử dụng phương trình (2) với sai số nhỏ [5], với mơ hình động học giải phóng thuốc hệ cốt dạng cổ điển ta thu tốc độ giải phóng tỷ lệ với bậc hai theo thời gian Trong số trường hợp cần phân tích xác, phải xử lý số liệu mà đó, nồng độ chất cốt tiến tới nhỏ Cs Sự khuếch tán thuốc lúc tiếp cận cách chặt chẽ theo định luật Fick [5] 3.2.2 Xây dựng mơ hình động học lý thuyết q trình giải phóng dược chất từ viên đa lớp Từ phương trình (1) mục 3.2.1, viên dạng cốt lớp có tốc độ giải phóng dược chất giảm dần theo thời gian tăng dần khoảng cách khuếch tán nồng độ thuốc giữ ngun Mơ hình động học giải phóng dược chất từ viên cốt đa lớp từ ý tưởng, nồng độ dược chất không đồng nhất, vào tâm nồng độ cao, điều giúp bù lại khoảng cách khuếch tán dược chất, làm cho giải phóng thuốc tiến tới động học bậc khơng Bằng cách xây dựng mơ hình động học giải phóng cho hệ cốt hai lớp ba lớp từ mơ hình Higuchi, với lớp có nồng độ dược chất khác nhau, lớp có nồng độ dược chất cao lớp ngồi, sử dụng phương trình thu kết hợp thuật toán hồi quy mở rộng trường hợp tổng quát với n lớp a) Hệ cốt hai lớp với (b) Các giai đoạn giải phóng dược chất từ hệ cốt hai nồng độ thuốc ban lớp với nồng độ tương ứng lớp thứ lớp thứ hai đầu lớp là A1, A2 bề dày tương ứng l1 l2 khác Hình 5: Mơ hình viên cốt trơ hai lớp Theo mơ hình Higuchi cổ điển phân bố chất tan đồng nhất, phân bố chất tan tuân theo phương trình: Với Mt : lượng chất tan giải phóng qua đơn vị diện tích bề mặt thời gian t : tốc độ giải phóng chất tan Để thể rõ mối tương quan lượng thuốc giải phóng theo thời gian, từ chứng minh tính ưu việt mơ hình mở rộng so với mơ hình Higuchi cổ điển, sử dụng đại lượng không thứ nguyên Đặt: đại lượng thời gian không thứ ngun Khi tốc độ giải phóng khơng thứ nguyên với : bề dày lớp chất ban đầu theo mơ hình Từ (1) (2) ta có: (3) Với thời gian để giải phóng hồn tồn hết chất tan mà điều kiện giả định Higuchi cịn tồn Từ phương trình Higuchi chứng minh: Từ mối tương quan mơ hình Higuchi cổ điển mở rộng với hệ cốt hai lớp Trường hợp minh họa Hình mơ hình viên cốt trơ gồm lớp đối xứng có bề dày , nửa chứa hàm lượng chất tan A1 A2 tương ứng Với điều kiện vật liệu cốt lớp giống nhau, thông số khơng đổi suốt q trình; lượng chất tan lớp bên A1 thấp so với lớp bên trong, ta chia q trình giải phóng thành giai đoạn Hình 5(b) Từ (1) (2) ta có: Phương trình (6) thể mối quan hệ hai đại lượng không thứ nguyên tốc độ giải phóng thời gian Tương tự ta tìm mối liên hệ hai đại lượng kì thời gian khác ❖Trong khoảng thời gian t1 < t < t2 tương ứng với < < : Ở thời điểm t > t2 tồn lượng chất tan cịn lại giải phóng, hiển nhiên, lúc tốc độ giải phóng đồng khơng phụ thuộc vào phân bố chất tan ban đầu Giải phương trình đạo hàm bậc hai theo định luật Fick ta thu phương trình: (8) Khi mở rộng với lớp n lớp, tiếp tục ta thu được: ❖Trong khoảng thời gian tương ứng với Từ phương trình (5) với A = A3, lấy tích phân vế sử dụng điều kiện , t = t2 Với biến đổi tương tự, thu biểu thức tốc độ giải phóng khơng thứ ngun (9) Theo cách chứng minh hồi quy ta tính tốn tìm mối quan hệ thời gian tốc độ giải phóng thuốc giai đoạn mà điều kiện giả ổn định trì Mở rộng cho trường hợp n lớp: (10) 3.2.3 Khảo sát mơ hình động học lý thuyết q trình giải phóng dược chất Tiến hành đánh giá mơ hình lý thuyết xây dựng phần mềm MathCad 2002 để khảo sát mối tương quan đại lượng ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian thiết kế viên cốt khác Với chất tan cốt cụ thể, đại lượng D cố định nhiệt độ xác định Bằng việc sử dụng đại lượng thời gian tốc độ khơng thứ ngun trình bày mục 2.3.2, giải phóng chất tan cịn phụ thuộc thơng số: Bề dày tương ứng lớp: Tổng lượng chất tan, với Sự phân bố chất tan, biểu thị tỉ lệ Hình 6: Biểu đồ mơ tả ảnh hưởng nồng độ tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian A/Cs = Hình 7: Biểu đồ mô tả ảnh hưởng nồng độ tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian A/Cs = 50 Hình 8: Biểu đồ mơ tả ảnh hưởng nồng độ tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian A/Cs = 500 Hình 9: Biểu đồ mô tả ảnh hưởng tỷ lệ dược chất hai lớp tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian Hình 10: Biểu đồ mơ tả ảnh hưởng tỷ lệ bề dày hai lớp tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian Nhậ n xét : Hình 6, Hình Hình mơ tả ảnh hưởng tổng lượng chất tan A/Cs mô hình giải phóng thuốc hai đại lượng cịn lại giữ nguyên Giá trị A1/Cs chọn 2, giá trị thấp để tối ưu hiệu chứng minh mà cách xa khỏi điểm mà phân tích giả định gặp sai số đáng kể đề cập trước mục 3.2.1 Ở biểu đồ cho thấy kiểu động học quen thuộc mơ hình Higuchi với tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ với bậc hai với thời gian Bên cạnh sụt giảm nhanh chóng tốc độ giải phóng theo thời gian mơ hình cổ điển lớp đồng nhất, đường cong mơ hình hai lớp thể hện rõ kì giải phóng mơ tả mục 3.2.2, tốc độ giả phóng giảm nhanh đến chậm dần , sau , thời điểm nồng độ chất tan giảm giá trị Cs ngun nhân làm giảm nhanh chóng tốc độ giải phóng Tốc độ giải phóng có xu hướng định tính bất đồng lớp tăng, thể qua Hình Hình 10 3.3 Khảo sát mơ hình động học thực nghiệm 3.3.1 Khảo sát đặc điểm giải phóng viên cốt trơ lớp Để đánh giá mức độ phù hợp giải phóng dược chất từ viên cốt trơ với mơ hình động học Higuchi, chúng tơi bào chế 50 viên với công thức bảng 2.2, sau kiểm viên bào chế đạt số tiêu chất lượng viên theo mục 2.4.2, tiến hành thử hòa tan viên theo phương pháp ghi mục 2.4.3, lấy giá trị trung bình, tính số AIC theo mục 2.4.5 Kết trình bày Bảng 6, Bảng Hình 11 Bảng 6: Phần trăm giải phóng viên cốt trơ lớp theo thời gian (n=6) Thời gian (h) Lượng 0,5 giải 15,3 phóng (%) ±0,3 26,5 41,7 52,9 61,1 74,7 85,9 ± 0,7 ±0,1 ±1,2 ±1,7 ±0,7 ±0,2 ±0,3 97,1 105,1 ±0,1 Hình 11: Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng viên cốt trơ lớp theo thời gian Bảng 7: Chỉ số AIC tương quan mơ hình giải phóng cho viên cốt trơ lớp Mơ hình Động học Động học bậc bậc 165,3 132,9 Weibull Higuchi 193,0 112,2 Hixson Korsmeyer Crowell Peppas 141,1 200,8 Hopfenberg 177,2 Nhận xét : Đánh giá động học giải phóng viên theo phương pháp ghi mục 2.4.6, nhận thấy: viên giải phóng dược chất theo mơ hình Higuchi (AIC =112,216), nghĩa tuyến tính theo bậc hai thời gian, khó đạt tốc độ định Những đầu viên giải phóng nhanh (26,5% sau lh), đến 8h viên giải phóng hết dược chất 3.3.2 Khảo sát đặc điểm giải phóng viên cốt trơ lớp Nhằm đánh giá phù hợp mơ hình lý thuyết cho viên đa lớp xây dựng thực ngiệm, bào chế 50 viên với công thức bảng 2.3, với đặc điểm hàm lượng Sunset Yellow, thành phần tá dược, độ cứng, độ đồng khối lượng viên cốt trơ lớp, khác phân bố hàm lượng Các tiêu chất lượng đánh giá theo 2.4.2 Tiến hành thử hòa tan viên theo phương pháp ghi mục 2.4.3, lấy giá trị trung bình, tính số AIC theo mục 2.4.5, so sánh với giá trị dự báo từ mơ hình lý thuyết xây dựng 3.2.2, Kết thể Bảng 8, Bảng Hình 12 Bảng 8: Phần trăm giải phóng thực nghiệm mơ hình viên cốt trơ hai lớp (n=6) Thời gian (h) % giải phóng thực nghiệm % giải phóng dự báo mơ hình lý thuyết 0,5 9,5 12,3 17,7 33,4 49,3 66,3 80,1 92,2 98,4 ±0,2 ±0,5 ±1,0 ±0,4 ±0,1 ±1,1 ±0,3 ±0,2 ±0,2 8,0 11,1 15,5 33,9 51,2 68,1 83,3 97,8 99,6 Bảng 9: Chỉ số AIC tương quan mơ hình giải phóng cho viên cốt trơ hai lớp Mơ hình Động học Động học bậc bậc 180,3 95,6 Weibull Higuchi 230,7 200,0 Hixson Korsmeyer Crowell Peppas 145,5 188,5 Hopfenberg 177,1 Hình 12: Đồ thị mơ tả phần trăm giải phóng thực nghiêm so với mơ hình lý thuyết viên cốt trơ hai lớp Nhân xét: Nhìn đồ thị thấy, khơng có khác biệt rõ ràng kết dự báo kết thực nghiệm Giá trị ƒ2 đánh giá giống hai đường cong hồ tan (tính theo cơng thức ghi phần 2.4.7) có giá trị 92,76 > 50 Như vậy, có phù hợp thực nghiệm mơ hình Đồng thời đánh giá động học giải phóng viên hai lớp, nhận thấy: viên giải phóng theo mơ hình động học bậc khơng (giá trị AIC 95,623) Chứng tỏ tác dụng việc phân bố dược chất không đồng làm cho động học giải phóng viên cốt thay đổi Nồng độ thấp lớp ngồi có tác dụng tránh cho viên giải phóng dược chất ạt đầu, nồng độ cao lớp viên bù lại cho khoảng cách khuếch tán khiến tốc độ giải phóng dược chất khơng bị sụt giảm Tất điều khiến viên cốt hai lớp giải phóng cách đặn theo thời gian đạt động học bậc khơng mơ hình mở rộng xây dựng mục 3.2.2 chứng minh CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 Kết luận Sau thời gian tính tốn lý thuyết tiến hành thực nghiệm, thu số kết sau: 1) Đi từ việc mở rộng mô hình Higuchi cổ điển, xây dựng mơ hình động học giải phóng dược chất cho viên cốt trơ đa lớp 2) Chứng minh mơ hình lý thuyết khả trì tốc độ giải phóng viên cốt trơ đa lớp tốt so với viên cốt trơ lớp 3) Chứng minh thành công thực nghiệm viên cốt trơ hai lớp với dược chất tượng trưng Sunset Yellow, giải phóng dược chất tn theo với mơ hình động học giải phóng lý thuyết xây dựng 4.2 Đề xuất 1) Tiến hành mở rộng khảo sát thực nghiệm với công thức ba nhiều lớp 2) Ứng dụng mơ hình xây dựng với nghiên cứu bào chế dược chất cụ thể dạng viên giải phóng kéo dài TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, Trường Đại học Dược Hà Nội tr 132-157 Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Trung tâm Dược điển - Dược điển Việt Nam, phụ lục 11.3 Từ Minh Koóng (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Nhà xuất Y học, tr.104-126 Tài liệu tiếng nước Bonny, J.D., Leuenberger, H., (1991) Matrix type controlled release systems I Effect of percolation on drug dissolution kinetics Pharm Acta Helv 66, 160–164 Bunde, A., Havlin, S., Nossal, R., Stanley, H.E., Weiss, G.H (1985), On controlled diffusionlimited drug release from a leaky matrix J Chem Phys 83, 5909–5913 J.Siepmann (2013), Mathematical modeling of drug dissolution J Pharm Sci.453, 12-24 Higuchi, T (1963), Mechanism of sustainedaction medication: theoretical analysis of rate of release of solid drugs dispersed in solid matrices J Pharm Sci 52, 1145–1149 Langer R.S., Wise D.L Eds (1984), Medical applications of controlled release applications and evaluation, , Vol I and II, CRC Press Paulo Costa, Jose’ Manuel Sousa Lobo (2001); “Modeling and comparison of dissolution profiles”, E J Pharm Sci., 13, p 123-133 ... ? ?Nghiên cứu động học giải phóng dược chất viên đa lớp hệ cốt trơ? ?? nhằm đề xuất mơ hình động giải phóng thuốc dựa mở rộng mơ hình giải phóng Higuchi cổ điển, để đạt giải phóng dược chất động học bậc... xây dựng mơ hình động học giải phóng dược chất cho viên cốt trơ đa lớp 2) Chứng minh mơ hình lý thuyết khả trì tốc độ giải phóng viên cốt trơ đa lớp tốt so với viên cốt trơ lớp 3) Chứng minh...ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NGHIÊN CỨU ĐỘNG HỌC GIẢI PHÓNG DƯỢC CHẤT CỦA VIÊN CỐT TRƠ ĐA LỚP KHĨA LUẬN TƠT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC KHĨA LỜI CẢM ƠN Với tất kính