Mục đích nghiên cứu của đề tài là Đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá được độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài. Sơ bộ đánh giá được tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu.
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
Hoàng Văn Đức
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc
Mã số: 62720402
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
Hà Nội, năm 2020
Trang 2Công trình được hoàn thành tại:
- Trường Đại học Dược Hà Nội
- Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương
- Khoa hóa học, trường Đại học Khoa học tự
nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội
Người hướng dẫn khoa học:
- PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên
- GS TS Võ Xuân Minh
Phản biện 1 : ………
Phản biện 2 : ………
Phản biện 3 ………
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án cấp Trường họp tại: ………
Vào hồi giờ ngày …tháng năm 2020 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Trường ĐH Dược HN
Trang 31
MỞ ĐẦU
Felodipin là thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, là một trong những thuốc được ưu tiên lựa chọn bởi những ưu điểm riêng như: có tính chọn lọc cao trên mạch, liều dùng thấp, dùng trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn định, hiện đang được sử dụng rất phổ biến trong và ngoài nước [21], [15] Felodipin là dược chất thuộc nhóm 2 theo phân loại sinh dược học bào chế, hấp thu gần như hoàn toàn, không tan trong nước, chuyển hóa qua gan lần đầu và có SKD thấp khoảng 15% [143] Thuốc đối chiếu Plendil
là viên nén felodipin giải phóng kéo dài dựa trên hệ cốt thân nước theo cơ chế khi viên tiếp xúc với dịch tiêu hóa bề mặt viên sẽ trương nở tạo gel, felodipin hòa tan trong gel và giải phóng kéo dài với tỷ lệ xác định bằng cơ chế khuếch tán và hòa tan dần của lớp gel
Tại Việt Nam, thuốc felodipin sản xuất trong nước hầu hết lưu hành dạng bào chế qui ước có nhiều nhược điểm: liều dùng phải 2 lần một ngày, sau khi uống thuốc phân rã và hấp thu, nhanh chóng đạt nồng độ tối đa trong huyết tương dễ tạo hiện tượng đỉnh đáy, không kéo dài tác dụng điều trị, do đó sinh khả dụng và hiệu quả điều trị không cao Để nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng không mong muốn, tránh hiện tượng đỉnh đáy và tăng tính tuân thủ liều dùng đồng thời giảm bớt chi phí cho người bệnh, cần nghiên cứu thuốc generic felodipin sản xuất trong nước dạng bào chế giải phóng kéo dài tương đương với thuốc đối chiếu Plendil
để kéo dài pha hấp thu, giảm nồng độ đỉnh và duy trì nồng độ điều trị trong 24 giờ để liều dùng chỉ cần một lần trong ngày Chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài”
Trang 42
Mục tiêu của luận án:
- Xây dựng được công thức, quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa trên hệ phân tán rắn qui mô 10.000 viên/lô tương đương bào chế với viên đối chiếu
- Đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá được độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài
- Sơ bộ đánh giá được tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu
Những đóng góp mới của luận án
Điểm mới của đề tài là đầu tiên ở Việt Nam đã thành công trong nghiên cứu thiết kế công thức viên nén felodipin giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước từ hệ phân tán rắn felodipin quy mô 10.000 viên/lô theo cách tiếp cận Chất lượng theo thiết kế (Quality by Design) Trong đó đã nghiên cứu cải thiện được tính tan của dược chất rất ít tan felodipin bằng cách điều chế hệ phân tán rắn với hỗn hợp chất mang PEG 4000, PVP K30 và Poloxame dựa trên đặc tính dược chất và các chất mang trộn lẫn và hòa tan hoàn toàn trong điều kiện chảy lỏng Đã lựa chọn được hỗn hợp polyme HPMC E4M và HPMC E15LV để kiểm soát giải phóng dược chất Theo đó, công thức và qui trình bào chế viên nén có khả năng ứng dụng vào sản xuất qui mô lớn
Đề tài cũng đã bước đầu đánh giá được tương đương sinh học viên nén bào chế với thuốc đối chiếu Plendil Kết quả viên nén bào chế
và thuốc đối chiếu là tương đương in vitro và tương đương in vivo
thử trên 12 người tình nguyện theo thiết kế chéo đôi, đơn liều (hai thuốc, hai giai đoạn), trong tình trạng đói
Trang 53
Cấu trúc của luận án
Luận án gồm 4 chương, 76 bảng, 44 hình, 163 tài liệu tham khảo với 21 tài liệu tiếng Việt, 142 tài liệu tiếng Anh và 10 phụ lục Luận án dài 148 trang, gồm các phần chính: Đặt vấn đề (2 trang); Chương 1: Tổng quan (30 trang); Chương 2: Nguyên liệu, thiết bị, phương pháp nghiên cứu (15 trang); Chương 3: Kết quả nghiên cứu (66 trang); Chương 4: Bàn luận (34 trang); Kết luận và kiến nghị (1 trang)
1.1 FELODIPIN
1.1.1 Công thức hoá học
Hình 1.1 Cấu trúc phân tử felodipin KLPT: 384,26 Tên khoa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-diclorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat
1.1.2 Tính chất lí hoá
Tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt Rất ít tan trong nước, tan hoàn toàn trong dung môi hữu cơ ethanol khan, methanol, aceton, diclomethan, acetonitril Nhiệt độ nóng chảy Tm là 142 -145 °C; nhiệt độ chuyển kính Tg là 45oC; Độ tan là 19 mg/l ở 25C Không bền với ánh sáng và độ ẩm [17], [141], [106], [142] Hệ số phân
bố dầu/nước (Log P) là 4,46 [107]
Trang 61.1.3.2 Phân bố
FDP liên kết 99% với protein huyết tương, chủ yếu với albumin FDP có thể tích phân bố ở trạng thái ổn định khoảng 10 lít/kg, phân
bố rộng rãi đến các mô mạch máu [19], [14], [143], [146]
1.1.3.3 Chuyển hóa và thải trừ
FDP được chuyển hoá mạnh lần đầu ở gan thông qua enzym CYP 3A4 của hệ cytochrome P-450, các chất chuyển hóa đều không có hoạt tính, thuốc được chuyển hóa hoàn toàn [19], [14], [143], [146] Thời gian bán thải trung bình pha cuối của viên nén FDP giải phóng ngay khoảng 11 - 16 giờ, viên nén GPKD thì dài hơn khoảng 25 giờ và nồng độ đạt trạng thái ổn định sau khoảng 5 ngày (5.t1/2) [146]
1.1.3.4 Liều dùng
Đối với viên GPDK liều khởi đầu cho người lớn thông thường là
5 mg/lần/ngày Ở bệnh nhân cao tuổi, liều khởi đầu là 2,5
Trang 75
mg/lần/ngày, nếu cần, liều có thể tăng lên 5 mg/ngày Liều duy trì thông thường là 5mg -10mg mỗi ngày; liều cao hơn 20 mg FDP mỗi ngày không được khuyến cáo Liều FDP được điều chỉnh đối với trường hợp suy gan nặng Không cần phải giảm liều trong trường hợp chức năng thận suy giảm vì không ảnh hưởng đến AUC và Cmax [143], [146]
1.1.5 Các thuốc lưu hành chứa felodipin
Biệt dược gốc Plendil ER và Plendil Plus (Astra Zeneca AB) là dạng thuốc GPKD hệ cốt thân nước là HPMC 50 mPa.s và HPMC
10000 mPa.s, tá dược độn là lactose khan, tá dược làm tăng độ tan FDP là Polyoxyl 40 castor oil; thuốc Renedil ER hệ cốt thân nước (Sanofi Aventis Canada Inc.) dùng tá dược tạo gel là HPMC 100mg/viên, tá dược độn là lactose khan, tá dược làm tăng độ tan FDP là Polyoxyl 40 castor oil Tại Việt Nam, viên nén GPKD cốt thân nước Felodipin Stada retard (Stada VN) với tá dược tạo cốt
là Methocel E50 LV, tá dược độn lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể, tá dược dính Povidon K25
1.2 HỆ PHÂN TÁN RẮN VÔ ĐỊNH HÌNH CHỨA FELODIPIN
1.2.1 Khái niệm
Hệ phân tán rắn vô định hình (Amorphous solid dispersion- ASD)
là một hệ rắn chứa dược chất vô định hình phân tán trong chất mang polyme vô định hình
1.2.2 Độ ổn định vật lý
ADS không ổn định về nhiệt động lực học, có trạng thái năng lượng cao, có xu hướng tái kết tinh chuyển sang trạng thái năng lượng thấp là dạng tinh thể ổn định hơn Trong bảo quản do tác động bởi độ ẩm và nhiệt độ, theo thời gian có thể xảy ra hiện tượng
Trang 86
tách pha và tái kết tinh do sự co giãn và tăng khả năng di chuyển của các phân tử dược chất ở trạng thái năng lượng cao [11] Các yếu tố ảnh hưởng đến ổn định vật lý của ADS bao gồm: độ ổn định vật lý của dược chất vô định hình thuần túy, nhiệt độ chuyển kính, chuyển động phân tử và co giãn cấu trúc của dược chất vô định hình, khả năng trộn lẫn của dược chất và polyme, độ hòa tan của dược chất trong polyme, loại polyme, tỷ lệ dược chất và polyme, tương tác của dược chất - polyme và điều kiện bảo quản HPTR [11], [59], [93], [151], [162] Ngoài ra, phương pháp điều chế cũng ảnh hưởng đến độ ổn định của HPTR [116]
1.2.3 Phương pháp điều chế hệ phân tán rắn vô định hình
Các phương pháp điều chế ADS được phân thành hai nhóm chính: nhóm phương pháp dựa trên nhiệt nóng chảy và nhóm phương pháp dựa trên dung môi ADS được sản xuất bằng các phương pháp, công nghệ khác nhau thì khác nhau về độ ổn định hoá học, vật lý và giải phóng in vitro/in vivo
1.2.4 Các phương pháp phân tích hệ phân tán rắn vô định hình
Các phương pháp phân tích HPTR: Kính hiển vi điện tử quét (SEM) [53]; Nhiễu xạ tia X (XRD) [103], [150]; Phân tích nhiệt
vi sai (DSC) [53], [63]; Phân tích nhiệt vi sai (DSC) [53], [150]; Thử nghiệm hòa tan [53], [130]; Phân tích trọng lượng nhiệt (Thermo gravimetric analysis-TGA); Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy IR); Cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) [150]
1.2.5 Một số chất mang dùng trong hệ phân tán rắn
PVP K30; PEG 4000, PEG 6000 [103]; HPMC độ nhớt thấp có tỷ
lệ nhóm methoxy từ 28-30%, nhóm hydroxypropyl từ 7-12%,
Trang 97
dung dịch 2% trong nước (khối lượng/thể tích) ở 20°C là 5 mPa.s; Poloxame 407 có phân tử lượng khoảng 9840-14600
1.2.6 Các nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin
HPTR felodipin được điều chế để cải thiện tính tan bằng phương pháp thấm ướt dung môi, phun sấy và nóng chảy với các chất mang thông thường được sử dụng là PVP, PEG, HPMC, HPMCAS, Poloxame Các phương pháp được sử dụng như định lượng bằng
UV – VIS, HPLC, đo DSC, chụp SEM, phổ nhiễu xạ tia X và theo dõi sự suy giảm hàm lượng dược chất trong quá trình bảo quản
1.3 VIÊN NÉN HỆ CỐT THÂN NƯỚC HYDROXY PROPYL METHYL CELLULOSE GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 1.3.1 Hệ cốt thân nước
Viên nén hệ cốt thân nước là viên nén có tá dược là polyme thân nước kiểm soát giải phóng thuốc có nguồn gốc từ tự nhiên, bán tổng hợp hoặc tổng hợp Polyme được sử dụng rộng rãi nhất là HPMC không ion, tan trong nước, có tính kháng enzym và ổn định hóa học trong khoảng pH 3.0-11.0 [16], [105]
1.3.2 Cơ chế giải phóng thuốc
Viên cốt thân nước, khi đi qua đường tiêu hóa, hydrat hóa tạo thành lớp gel trên bề mặt viên, giảm dần kích thước do trương nở, hòa tan, ăn mòn và kiểm soát được tốc độ giải phóng thuốc, hiệu quả điều trị được kéo dài [90], [62]
1.3.3 Các yếu tố cơ bản ảnh hưởng đến giải phóng thuốc từ viên nén cốt thân nước hydroxy propyl methyl cellulose
Giải phóng thuốc từ cốt HPMC là một quá trình phức tạp, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như loại, tỷ lệ, kích thước hạt, hàm lượng nhóm thế hydroxypropyl của HPMC, dược chất, môi trường hòa tan, tá dược khác trong viên và các thông số sản xuất viên [80]
Trang 108
1.3.4 Các nghiên cứu về viên nén giải phóng kéo dài
Viên nén felodipin giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước thì polyme sử dụng thông thường là HPMC (E4M, K4M, E15LV…),
tá dược độn thông thường được lựa chọn là lactose monohydrat, lactose khan, avicel và tá dược trơn như magnesi stearat, aerosil, talc Viên nén felodipin GPKD thường được bao phim để bảo vệ Ngoài ra, còn có các nghiên cứu viên GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy, sử dụng hệ cốt trơ, sử dụng pellet GPKD, sử dụng nang cứng chứa hỗn hợp các viên nén GPKD…
1.3.5 Các nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học thuốc felodipin
Đã có các công bố nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học của thuốc felodipin cho thấy nồng độ FDP đạt cao nhất trong máu sau 1-2 giờ, SKD đạt 14,5%, thời gian bán thải khoảng 24 giờ Dược động học của FDP có sự thay đổi về độ tuổi do có sự liên quan giữa độ thanh thải của gan bị giảm khi độ tuổi tăng
1.4 CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ
1.4.1 Khái niệm
Chất lượng theo Thiết kế (QbD) được định nghĩa trong hướng dẫn ICH Q8 là "một cách tiếp cận có hệ thống cho sự phát triển bắt đầu với các mục tiêu xác định trước và nhấn mạnh đến sự hiểu biết và kiểm soát quá trình sản phẩm và quy trình, dựa trên khoa học và quản lý rủi ro chất lượng" QbD trọng tâm là xây dựng công thức theo thiết kế (Formulation by Design - FbD), ngoài ra trong quy trình sản xuất thuốc, dược chất; phát triển phương pháp phân tích, thử độ hòa tan, tương đương sinh học và độ ổn định… [35], [55]
Trang 119
1.4.2 QbD trong nghiên cứu viên nén giải phóng kéo dài
Nghiên cứu xây dựng công thức: Công thức được xem là hoàn thiện khi tất cả các yếu tố dược chất, tá dược đều đã được nghiên cứu [38] Nghiên cứu xây dựng quy trình: Thiết kế quy trình, khảo sát các thông số trọng yếu và thẩm định quy trình đã xây dựng [34], [67] Nâng cấp quy mô và thẩm định quy trình sản xuất: Thiết
kế, lựa chọn và tối ưu hóa công thức Tiến hành lô pilot trong phòng thí nghiệm Thử độ ổn định bằng lão hóa cấp tốc Nếu công thức ổn định, tiến hành sản xuất thêm một vài lô để sử dụng cho các thử nghiệm tiếp theo [55]
Đề tài tham khảo tài liệu hướng dẫn của FDA “Quality by Design for ANDAs: An Example for Modified Release Dosage Forms” tại Mục 3.2.P.2 Pharmaceutical Development, Module 3 Quality, Example QbD MR Tablet để áp dụng phương hướng tiến hành nghiên cứu thuốc FDP GPKD [156]
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU
2.1.1 Nguyên liệu hóa chất
Nguyên liệu felodipin đạt tiêu chuẩn EP 7.0, tá dược sử dụng trong nghiên cứu đạt tiêu chuẩn DĐVN IV, USP 38, BP 2014, TCCS, hóa chất tinh khiết phân tích hoặc dùng cho HPLC
2.1.2 Thiết bị nghiên cứu
Sử dụng các thiết bị bào chế và đánh giá thường quy như: máy trộn lập phương Erweka; máy dập viên quay tròn SHAKTI; máy bao phim KBC-BP-05; máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 6000; máy phân tích nhiệt vi sai DSC 1 Mettler Toledo; tủ vi khí hậu Contherm Global 5000, HPLC, HPLC-MS/MS
Trang 1210
2.1.3 Chất chuẩn, thuốc đối chiếu
- Felodipin chuẩn: hàm lượng 99,30% C18H19Cl2NO4 khan, Số kiểm soát: WS.0107222, Xuất xứ: Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ương, Bảo quản: 2-8 0C, tránh ánh sáng
- Thuốc đối chiếu: Plendil® ER 5mg (felodipin 5mg) SĐK: 17835-14; Viên nén giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước HPMC, Tiêu chuẩn cơ sở; Số lô: N04812 HD: 07/03/2016; Số lô: Q0037, HD: 28/2/2017; Xuất xứ: AstraZeneca AB, Thụy Điển
VN Chất chuẩn nội: Diltiazem HCL, hàm lượng 100,85%, SKS: WS.0108218, Xuất xứ: Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, Độ
ẩm 0,30%
2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
Đề tài thực hiện các nội dung nghiên cứu sau:
- Bào chế HPTR felodipin nhằm cải thiện độ tan và độ hòa tan của dược chất
- Bào chế viên nén felodipin 5mg GPKD hệ cốt thân nước dựa trên HPTR
- Xây dựng và thẩm định công thức, quy trình sản xuất viên nén felodipin 5mg GPKD qui mô 10.000 viên/lô
- Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg GPKD
- Sơ bộ đánh giá tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg GPKD so sánh với thuốc đối chiếu
2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1 Phương pháp quản lý chất lượng theo thiết kế (QbD)
Thiết kế thực nghiệm, phân tích và tối ưu hóa công thức
Đánh giá tổng hợp thông tin thuốc đối chiếu và các thuốc đang lưu hành, xây dựng hồ sơ mục tiêu chất lượng sản phẩm Áp dụng phần
Trang 13số trọng yếu theo các tiêu chí đề ra
Đánh giá độ ổn định
Sử dụng phần mềm Minitab 17, 18 để phân tích và dự đoán tuổi thọ của thuốc
Thử tương đương sinh học
Sử dụng phần mềm Winonlin 8.0, 8.2 phân tích thống kê xác định thông số dược động học Cmax, AUC0-t, AUC0-∞, MRT, Tmax;
so sánh các giá trị Cmax, AUC0-t, AUC0-∞, MRT dựa vào sai số bình phương trung bình trong phép phân tích phương sai của thiết
kế chéo đôi, đơn liều, với độ tin cậy 90%, so sánh Tmax bằng phương pháp thống kê phi tham số Wilcoxon
2.3.2 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa felodipin
Phương pháp thấm ướt dung môi, phương pháp phun sấy, phương pháp nóng chảy
2.3.3 Phương pháp bào chế viên nén
Dập thẳng trên máy dập viên quay tròn SHAKTI chày cối tablet kích thước 9 mm Phương pháp bao viên: màng bao HPMC E6, E15, PEG, talc, titan dioxyd, tỷ lệ màng bao khoảng 5% kl/kl viên Đóng gói: ép vỉ xé nhôm - nhôm, 10 viên/vỉ x 3-5 vỉ/ hộp hoặc đóng lọ nút kín 30 viên