Tóm tắt luận án Tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu bào chế viên Felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu

Luận án bào chế được viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài 12 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy ở quy mô 10.000 viên/lô. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm nghiên cứu so với viên đối chiếu Felutam CR 5 mg.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO                           BỘ QUỐC PHỊNG HỌC VIỆN QN Y VŨ THỊ THANH HUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN FELODIPIN 5 mg GIẢI PHĨNG KÉO DÀI  THEO CƠ CHẾ THẨM THẤU Chun ngành: Cơng nghệ Dược phẩm và Bào chế  thuốc       Mã số: 9 72 02 02 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI ­ NĂM 2020 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QN Y Người hướng dẫn khoa học: 1. GS. TS. Nguyễn Thanh Hải 2. PGS. TS. Nguyễn Thị Kiều Anh Phản biện 1: PGS.TS. Nguyễn Thị Thanh Dun Trường Đại học Dược Hà Nội Phản biện 2: PGS.TS. Trần Việt Hùng Viện Kiểm nghiệm Thuốc Thành phố Hồ Chí Minh Phản biện 3: PGS.TS. Nguyễn Minh Chính Học viện Qn y Luận án sẽ  được bảo vệ  trước Hội đồng chấm luận án  Tiến sĩ cấp trường họp tại Học viện Qn y Vào hồi:      giờ     ngày     tháng     năm 2020 Có thể tìm hiểu luận án tại: ­ Thư viện Quốc gia ­ Thư viện Học viện Quân y DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ Áp suất thẩm thấu ASTT AUC Cmax Area under curve  (Diện tích dưới   đường cong nồng  độ  ­  thời   gian) Nồng độ tối đa DC Dược chất FE Felodipin GP Giải phóng HT Huyết tương IS Internal standard (Chuẩn nội) MW Molecular weight (Khối lượng phân tử) 10 PEO Polyethylen oxyd 11 PPOP 12 RSD 13 SD Push ­ pull osmotic pump (Bơm thẩm thấu kéo ­ đẩy) Relative Standard Deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) Standard Deviation (Độ lệch chuẩn) 14 SLS Natri lauryl sulfat  15 TD Tá dược 16 TĐSH Tương đương sinh học 17 Tmax Thời gian đạt nồng độ tối đa 18 t1/2 Thời gian bán thải 19 Tlag Lag time (Thời gian tiềm tàng) 20 tR Thời gian lưu 21 UPLC Ultra performance liquid chromatography  (Sắc ký lỏng siêu hiệu năng ) ĐẶT VẤN ĐỀ Felodipin (FE) là  thuốc điều trị  tăng huyết áp có  nhiều  ưu  điểm như: Tác dụng chọn lọc trên cơ trơn hệ tiểu động mạch làm   giảm huyết áp, khơng gây hạ  huyết áp thế  đứng nên an tồn, phù   hợp để sử dụng dài ngày và với người cao tuổi, khơng có nguy cơ  tích lũy thuốc khi điều trị  kéo dài,  Tuy nhiên, FE rất ít tan trong   nước, liều sử dụng nhỏ nên cần được kiểm sốt tốc độ giải phóng  (GP). Bơm thẩm thấu là phương pháp bào chế  giúp kiểm sốt GP  dược chất (DC) từ  dạng thuốc với nhiều  ưu điểm rõ rệt và thiết   thực như: Thích hợp với hầu hết các loại DC, GP DC theo động   học bậc khơng, tốc độ  GP hầu như khơng bị  ảnh hưởng bởi điều  kiện    đường  tiêu  hóa,… Trong  đó,  bơm  thẩm  thấu kéo ­  đẩy  (PPOP) là hệ phân phối thuốc có kiểm sốt theo cơ chế thẩm thấu   đã được phát triển thành cơng để kéo dài GP cho các DC có độ tan  khác nhau, đặc biệt là các DC ít tan hoặc khơng tan trong nước.  Chính vì vậy, việc nghiên cứu phát triển dạng thuốc GP kéo  dài chứa FE ứng dụng cơng nghệ PPOP là hướng đi có tính khả thi,   có ý nghĩa lớn với khoa học bào chế  và thực tế  lâm sàng. Với ý   nghĩa trên, đề  tài luận án  “Nghiên cứu bào chế  viên felodipin 5   mg giải phóng kéo dài theo cơ  chế  thẩm thấu ” được tiến hành  với các mục tiêu sau: 1. Bào chế được viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài   12 giờ  theo cơ  chế  bơm thẩm thấu kéo ­ đẩy   quy mơ 10.000   viên/lô 2. Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định   của chế phẩm nghiên cứu 3.  Bước   đầu   đánh   giá   tương   đương   sinh   học  của   chế   phẩm nghiên cứu so với viên đối chiếu Felutam CR 5 mg * Đóng góp mới của luận án ­ Đã xây dựng được cơng thức và quy trình bào chế viên FE 5  mg GP kéo dài 12 giờ theo cơ chế PPOP  ở quy mơ 10.000 viên/lơ.  Viên nhân chứa DC, tá dược (TD) tạo áp suất thẩm thấu (ASTT)   và các TD thích hợp khác được bào chế  dưới dạng viên hai lớp   Sau đó, viên nhân được bao màng bán thấm và tạo miệng GP bằng  kỹ  thuật khoan laser. Một phần DC được đưa vào lớp màng bao   ngồi cùng đã giúp tăng tỷ  lệ  DC GP trong giờ   đầu. Ba lơ sản   phẩm đã được bào chế  đạt tiêu chuẩn về  các tiêu chí hình thức,  định tính, định lượng và độ hịa tan; đồng thời  ổn định sau 6 tháng  theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc và 24 tháng ở điều kiện thực ­ Đã xây dựng và thẩm định được phương pháp sắc ký lỏng  siêu hiệu năng ghép nối với detector khối phổ  (UPLC­MS/MS) để  định lượng nồng độ  FE trong huyết tương (HT) người. Phương   pháp đã được sử dụng để  đánh giá tương đương sinh học (TĐSH)  của viên FE 5 mg GP kéo dài theo cơ chế  PPOP bào chế  được so   với viên đối chiếu trên người tình nguyện khỏe mạnh. Có thể kết   luận rằng, viên FE GP kéo dài bào chế được TĐSH ở trạng thái đói  với viên đối chiếu Felutam CR 5 mg đang lưu hành trên thị trường   Việt Nam. Phương pháp định lượng này có thể  áp dụng để  đánh  giá sinh khả  dụng  in vivo  và tương đương sinh học cho các chế  phẩm chứa FE khác Luận án có tính cấp thiết, ý nghĩa khoa học và tính thực tiễn   Kết quả của luận án có đóng góp mới cho chun ngành cơng nghệ  dược phẩm và bào chế  thuốc, là tài liệu tham khảo hữu ích trong   nghiên cứu bào chế các thuốc có dạng bào chế hiện đại.  * Nội dung và cấu trúc của luận án Luận án gồm 139 trang: Đặt vấn đề  2 trang; tổng quan 30   trang; ngun liệu, thiết bị, đối tượng và phương pháp nghiên cứu  28 trang; kết quả nghiên cứu 55 trang; bàn luận 22 trang; kết luận  2 trang; kiến nghị 1 trang. Danh mục bài báo 1 trang, có 85 tài liệu   tham khảo (12 tài liệu tiếng Việt, 73 tài liệu tiếng Anh) và 10 phụ  lục Chương 1. TỔNG QUAN Tổng quan về  FE gồm cơng thức, tính chất lý hóa, phương   pháp định lượng, dược động học, tác dụng dược lý, chỉ  định, liều   dùng, cách dùng, một số chế  phẩm dạng tác dụng kéo dài của FE   và các nghiên cứu bào chế FE tác dụng kéo dài. Tổng quan về  hệ  thẩm thấu dùng đường uống, các kiến thức liên quan đến PPOP và  các nghiên cứu bào chế  PPOP. Tổng quan về  sinh khả  dụng và  TĐSH,  các nghiên cứu đánh giá  sinh khả  dụng  và TĐSH các chế  phẩm chứa FE Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Nguyên liệu, thiết bị và đối tượng nghiên cứu ­ FE đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ. Nguyên liệu, hóa chất và  các TD đạt yêu cầu dược điển hoặc tiêu chuẩn nhà sản xuất  Các  thiết bị sử dụng đạt yêu cầu cho nghiên cứu bào chế, kiểm nghiệm và  đánh giá sinh khả dụng ­ Thuốc thử là viên nén FE 5 mg GP kéo dài 12 giờ theo cơ chế  PPOP   (Felodipin   SR   5  mg  sô ́ lô:   0813;   hạn   sử   dụng:   08­2015)   Thuốc đối chiếu là viên nén Felutam CR (Vellpharm Việt Nam,   Việt Nam); số lơ: 12 005; hạn sử dụng: 07­2014 ­ 12 người tình nguyện khoẻ  mạnh, tuổi 18 ­ 55, chỉ số BMI   từ 18 ­ 25 kg/m2, đáp ứng các u cầu về đánh giá sức khỏe 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Phương pháp bào chế  Viên FE 5 mg GP kéo dài được thiết kế dạng PPOP nên viên  nhân cấu tạo gồm 2 lớp: Lớp chứa DC và lớp đẩy. Viên thẩm thấu   được bào chế  qua 4 bước chính: Bào chế  viên nhân 2 lớp, bao   màng bán thấm, khoan miệng GP và bao lớp vỏ bao chứa DC ­ Bào chế viên nhân 2 lớp: Bằng phương pháp dập thẳng. FE  và các TD được nghiền (trừ  PEO, Avicel PH101), rây qua cỡ  rây   thích hợp. Trộn đều riêng các thành phần của lớp chứa DC và lớp  đẩy theo nguyên tắc trộn bột kép, trộn TD trơn sau cùng. Dập viên  2 lớp với bộ chày cối mặt khum đường kính 9 mm. Lớp chứa DC   được nén sơ bộ để thu được khối viên đủ  độ cứng. Thêm tiếp lớp   đẩy, điều chỉnh lực nén đến khi thu được viên có lực gây vỡ  viên  khoảng 10 ± 1 kP ­  Bao   màng   bán   thấm:   Bằng   phương   pháp   bao   phim   với  polymer     cellulose   acetat     dung  môi     hỗn   hợp  aceton   ­   nước ­ Khoan miệng GP: Bằng kỹ thuật khoan laser với máy khoan   laser phi kim, đầu phát tia laser CO2 ­ Bao lớp vỏ bao chứa DC: Bằng phương pháp bao phim với  polymer là HPMC 6cps, lớp bao chứa 0,5 mg FE 2.2.2   Phương   pháp   đánh   giá   đặc  tính  lý   hóa,   xây   dựng   tiêu   chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của viên bào chế được ­ Đánh giá một số đặc tính lý hóa của ngun liệu: Phân bố  kích thước tiểu phân, khối lượng riêng biểu kiến, độ tan, phương  pháp phân tích nhiệt vi sai và phổ  hồng ngoại đánh giá tương tác  giữa DC và TD ­ Đánh giá viên nhân: Lực gây vỡ viên, định lượng ­  Đánh giá viên thẩm thấu: Độ  dày màng bao, đường kính  miệng GP, độ đồng đều hàm lượng của lớp bao chứa DC, độ hịa  tan, ảnh hưởng của điều kiện hịa tan đến q trình GP DC ­ Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở: Các chỉ  tiêu về  hình thức, định  tính, độ đồng đều hàm lượng, định lượng, độ hịa tan ­ Đánh giá độ ổn định: Nghiên cứu 24 tháng ở điều kiện thực  và 6 tháng   điều kiện lão hố cấp tốc với các chỉ  tiêu về  hình  thức, hàm lượng và độ hịa tan 2.2.3. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học viên felodipin   giải phóng kéo dài bào chế được 2.2.3.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng felodipin   trong huyết tương   ­  Xử  lý mẫu huyết tương: Bằng phương pháp chiết lỏng ­  lỏng với hỗn hợp dung mơi diethyl ether ­ cloroform (7 : 3).  ­ Điều kiện sắc ký: Cột sắc ký RP 18 (50 x 2,1 mm; 1,8  m)  và cột bảo vệ RP 18 (100 x 2,1 mm; 1,8  m); nhiệt độ cột: 40  °C;  pha động: Methanol ­ isopropanol ­ acetonitril ­ dung dịch amoni   acetat 2 mM (tỷ lệ 45 : 35 : 10 : 10); tốc độ dịng: 0,2 mL/phút; thể  tích tiêm mẫu: 5 µL; chuẩn nội (IS) là glibenclamid ­  Điều  kiện  khối  phổ:  Kiểu  phổ  khối MS/MS,  nguồn ion hóa    ESI(+) ­ Thẩm định phương pháp: Sự  phù hợp của hệ thống sắc ký,  độ chọn lọc ­ đặc hiệu, ảnh hưởng của nền mẫu, đường chuẩn và  khoảng tuyến tính, xác định giới hạn định lượng dưới, độ đúng và  độ chính xác trong ngày và khác ngày, tỷ lệ thu hồi, độ ổn định của  mẫu 2.2.3.2. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học viên felodipin   giải phóng kéo dài bào chế được so với viên đối chiếu Felutam CR 13 Bảng 3.23. Kết quả kiểm nghiệm viên bào chế theo tiêu chuẩn cơ  sở Chỉ tiêu chất lượng Yêu cầu Kết quả Lô 1 Lô 2 Lô 3 Viên bao phim màu trắng, bề  mặt viên  có một lỗ nhỏ, sau khi loại bỏ lớp bao   Đạt ngồi, chế  phẩm là viên 2 lớp có  màu  đỏ thẫm và trắng Định tính Sắc ký đồ  của dung dịch thử  cho pic   chính có thời gian lưu khác nhau khơng  có ý nghĩa thống kê so với thời gian lưu   Đạt của pic FE trong sắc ký đồ  của dung  dịch chuẩn Độ đồng  Đạt yêu cầu theo Dược điển Việt Nam  Đạt đều hàm   IV Phụ lục 11.2 lượng Định lượng   Hàm lượng FE từ  90,0 đến 110,0% so  Đạt 101,22  (%   SD,  với hàm lượng ghi trên nhãn n = 6)  0,24 Độ hòa tan   Lượng FE hòa tan so với hàm lượng ghi  (%   SD,  trên nhãn Sau 2 giờ: 10 ­ 30 % 17,21 n = 12)    1,30 Sau 6 giờ: 42 ­ 68 % 57,90   3,13 90,57  Sau 10 giờ:   75 %  2,13 Hình thức Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 100,92  98,68   0,29  0,30 16,34   2,45 55,63   2,41 92,63   2,51 16,45   2,64 55,35   2,41 93,34   2,54 3.3.2. Đánh giá độ ổn định  ­ Về  hình thức: Sau 24 tháng theo dõi   điều kiện thực và 6  tháng bảo quản   điều kiện lão hóa cấp tốc, hình thức các mẫu   viên của 3 lơ khơng thay đổi ­  Sự  thay đổi hàm lượng:  Sau 24 tháng theo dõi   điều kiện  thực và 6 tháng bảo quản  ở điều kiện lão hóa cấp tốc, hàm lượng  FE trong viên vẫn đạt trên 90 %.  ­  Sự  thay đổi độ  hịa tan:  Độ  hịa tan của các mẫu viên sau 24  14 tháng theo dõi ở điều kiện thực và 6 tháng bảo quản ở  điều kiện lão hóa  cấp tốc có thay đổi nhưng khơng đáng kể so với thời điểm ban và đạt u   cầu về độ hịa tan theo tiêu chuẩn cơ sở đã xây dựng. Vì  vậy, viên đạt chỉ  tiêu về độ hịa tan trong thời gian theo dõi.  3.4. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học viên felodipin   giải phóng kéo dài bào chế được  3.4.1. Thẩm định phương pháp định lượng felodipin trong huyết   tương ­ Sự  phù hợp của hệ  thống sắc ký: Có sự  lặp lại về  thời gian   lưu của FE và nội chuẩn (IS), tỷ lệ diện tích pic của FE/IS với RSD