Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nang Salbutamol tác dụng kéo dài

Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nang Salbutamol tác dụng kéo dài

bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế

trường đại học dược hà nội

Phạm Xuân Viết

Nghiên cứu bμo chế vμ sinh khả dụng viên nang Salbutamol tác dụng kéo dμi

Chuyên ngành : Bào chế

Mã số : 62.73.01.05

Tóm tắt luận án tiến sĩ dược học

Hà nội – 2009

Truờng Đại học Dược Hà Nội;

Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương;

Công ty TRAPHACO

Người hướng dẫn khoa học:

Phản biện 1: GS.TS Lê Quan Nghiệm

Phản biện 2: PGS.TS Nguyễn Văn Long

Phản biện 3: PGS.TS Trịnh Văn Quỳ

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Nhà nước họp tại Trường Đại học Dược Hà Nội, vào hồi 13 giờ 30 ngày 28 tháng 5 năm 2009

Có thể tìm hiểu luận án tại Thư viện Quốc gia

Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt

ANN : Mạng thần kinh nhân tạo (Artificial Neuron Networks)

AUC : Diện tích dưới đường cong (Area Under Curve)

BP : Dược điển Anh (British Pharmacopoeia)

CV : Hệ số biến thiên (Coefficient of Variation)

DC : Dược chất

DĐH : Dược động học

DĐVN : Dược điển Việt Nam

DEP : Diethyl phtalat

DBP : Dibutyl phtalat

ĐVTV : Động vật thí nghiệm

EC : Ethyl cellulose

em : Phát xạ (emision)

Eud : Eudragit

FDA : Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid Chromatography) HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose

HQC : Mẫu kiểm chứng giới hạn trên (High Quality Control sample)

HT : Huyết tương

ICH : Hội nghị hài hòa quốc tế (The International Conference on Harmonisation)

kl : Khối lượng

KLTBV : Khối lượng trung bình viên

LLOQ : Giới hạn định lượng thấp nhất (Lower Limit Of Quantification)

LOD : Giới hạn phát hiện (Limit Of Detection)

LQC : Mẫu kiểm chứng giới hạn dưới (Lower Quality Control sample)

MAT : Thời gian hấp thu trung bình (Mean Absorption Time)

MDT : Thời gian hoà tan trung bình (Mean Dissolution Time)

MeCN : Acetonitril

MQC : Mẫu kiểm chứng giữa giới hạn dưới và trên (Middle Quality Control sample) MRT : Thời gian lưu trú trung bình (Mean Retention Time)

NTN : Người tình nguyện

PVP : Polyvinyl pyrolidon

QC : Mẫu kiểm chứng (Quality Control sample)

RMS : Phương pháp bề mặt đáp ứng (Response Surface Methodology)

RSD : Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard Deviation)

Salbu : Salbutamol

SD : Độ lệch chuẩn (Standard Deviation)

SKD : Sinh khả dụng

SPE : Chiết pha rắn (Solid Phase Extraction)

TĐSH : Tương đương sinh học

TDKD : Tác dụng kéo dài

tt : Thể tích

ULOQ : Giới hạn định lượng cao nhất (Upper Limit Of Quantification)

USP : Dược điển Mỹ (The United States Pharmacopoeia)

WHO : Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

X : Giá trị trung bình

Danh mục các bμi báo đ∙ công bố

có liên quan đến luận án

1 Phạm Xuân Viết, Trần Thị Thanh Tú, Võ Xuân Minh, Phạm Quốc Bảo (2006), "Nghiên cứu xây dựng công thức

bao màng kiểm soát giải phóng dược chất cho pellet salbutamol tác dụng kéo dài", Tạp chí Dược học, 363, tr

31-35

2 Phạm Xuân Viết, Tạ Mạnh Hùng, Trần Hoàng, Phùng Thị Vinh, Võ Xuân Minh, Phạm Quốc Bảo, Trần Thị Bích Ngọc (2007), "Định lượng salbutamol trong huyết tương bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao", Tạp chí Dược học,

371, tr 22-28

3 Phạm Xuân Viết, Tạ Mạnh Hùng, Trần Hoàng, Phùng Thị Vinh, Võ Xuân Minh, Phạm Quốc Bảo (2008),"Định

lượng salbutamol trong huyết tương bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao dùng bamethan làm nội chuẩn ", Tạp chí

Dược học, 391, tr 14-19

Mở đầu

1 Tính cấp thiết của luận án

Hiện nay, các chế phẩm thuốc TDKD đóng vai trò quan trọng trên thị trường thuốc thế giới Mặc dầu đã

có nhiều sản phẩm lưu hành, nhưng do tính phức tạp của việc phải duy trì tốc độ giải phóng DC in vivo ở mức cần thiết nên xây dựng công thức thuốc TDKD vẫn gặp phải những thách thức đáng kể

Salbutamol được sử dụng rộng rãi, có hiệu quả để điều trị hen Do có thời gian bán thải ngắn, nên nếu dùng ở dạng bào chế quy ước phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày Chế phẩm salbutamol TDKD có ý nghĩa trong điều trị, đặc biệt đối với bệnh nhân hen, để phòng cơn hen thường gặp vào ban đêm, gần sáng Dùng salbutamol TDKD sẽ giảm số lần dùng thuốc, giảm tác dụng phụ, tăng hiệu quả điều trị

Tuy nhiên, các chế phẩm salbutamol TDKD được lưu hành tại Việt Nam đều là thuốc nhập khẩu Tới nay, trong nước mới có một vài công trình nghiên cứu chế thử chế phẩm salbutamol TDKD, và chỉ mới dừng lại ở quy mô phòng thí nghiệm

Vì vậy, nghiên cứu bào chế, đưa vào sản xuất các dạng thuốc TDKD nói chung, chế phẩm salbutamol TDKD nói riêng, vẫn là một yêu cầu cấp thiết đối với nền công nghệ dược phẩm nước ta

2 Mục tiêu của luận án

1 Bào chế được viên nang salbutamol tác dụng kéo dài 8 mg có đồ thị giải phóng dược chất giống viên

đối chiếu

2 Bước đầu đánh giá, so sánh sinh khả dụng của viên nang bào chế được với viên đối chiếu

3 Những đóng góp mới của luận án

1 Xây dựng được công thức bào chế viên nang salbutamol TDKD 8 mg chứa pellet salbutamol TDKD thu được bằng cách bao màng kiểm soát giải phóng dược chất các pellet chế tạo bằng phương pháp đùn - tạo cầu trong điều kiện Việt Nam, có đồ thị giải phóng dược chất giống viên đối chiếu Volmax 8 mg TDKD 12 giờ

2 Xây dựng được phương pháp xử lý mẫu để định lượng salbutamol trong HT bằng phương pháp chiết pha rắn, dùng cột mixmode Phương pháp này cho hiệu suất chiết cao, ổn định, loại tốt tạp chất trong mẫu

3 Xây dựng được phương pháp định lượng salbutamol trong HT bằng HPLC với giới hạn định lượng thấp (2 ng/ml) trong điều kiện Việt Nam, đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn của một phương pháp định lượng dùng trong sinh học theo quy định của FDA

4 Bước đầu nghiên cứu SKD viên nang salbutamol TDKD 8 mg so với viên đối chiếu trên động vật thí nghiệm là chó ta, dùng phương pháp đã xây dựng để định lượng nồng độ DC trong HT chó

4 Cấu trúc của luận án

Luận án gồm 171 trang (kể cả phụ lục), 31 bảng, 22 hình, 123 tài liệu tham khảo (9 tài liệu tiếng Việt,

114 tài liệu tiếng Anh), 9 phụ lục Bố cục: Mở đầu (2 trang); Tổng quan (33 trang); Nguyên liệu, thiết bị và phương pháp nghiên cứu (20 trang); Kết quả nghiên cứu (47 trang); Bàn luận (26 trang); Kết luận và đề xuất (2 trang); Tài liệu tham khảo (15 trang); Phụ lục (26 trang)

Chương I - Tổng quan

Salbutamol, tên khoa học: (RS)-1-(4-hydroxy-3-hydroxy-methyl -phenyl)-2-(terbutylamino) ethanol, có tác dụng chọn lọc kích thích các thụ thể beta2, ít tác dụng tới các thụ thể beta1 trên cơ tim DĐH của thuốc phụ thuộc vào cách dùng; thời gian bán thải ngắn (khi uống t1/2 = 5-6 giờ)

Nghiên cứu bào chế chế phẩm salbutamol TDKD: Các tác giả nước ngoài đã nghiên cứu sử dụng nhiều loại tá dược để bào chế chế phẩm salbutamol TDKD dưới các dạng bào chế khác nhau (pellet, vi nang, vi cầu,

vi hạt, hạt, viên nén bơm thẩm thấu, viên nén giải phóng theo nhịp, viên nén đổ khuôn, hệ trị liệu qua da, thuốc đạn), trong đó có nhiều nghiên cứu về hệ vi hạt và đã thu được kết quả mong muốn

Nghiên cứu SKD và TĐSH của chế phẩm salbutamol TDKD: Đã có nhiều tài liệu nước ngoài công bố về vấn đề này, gồm chiết DC từ dịch sinh học bằng phương pháp chiết lỏng - lỏng, chiết cặp ion, SPE; định lượng DC trong dịch sinh học bằng HPLC, sắc ký lỏng - khối phổ, sắc ký khí - khối phổ, điện di mao quản, sắc ký lớp mỏng hiệu năng cao; đánh giá SKD và TĐSH trên người hoặc chó, trong đó định lượng DC trong dịch sinh học bằng HPLC dùng detector huỳnh quang và xử lý mẫu bằng SPE được dùng nhiều, cho kết quả tin cậy

Chương II - nguyên liệu, thiết bị, đối tượng vμ phương pháp nghiên cứu 2.1 Nguyên liệu, thiết bị và đối tượng nghiên cứu

Nguyên liệu, hoá chất, tá dược đều đạt tiêu chuẩn các Dược điển, hoặc tinh khiết phân tích hay đạt tiêu chuẩn của nhà sản xuất, đáp ứng yêu cầu nghiên cứu Salbutamol sulfat dùng trong nghiên cứu bào chế được sản xuất tại Trung Quốc, đạt tiêu chuẩn BP 2003

Thiết bị được sử dụng là các thiết bị bào chế và phân tích tin cậy của trường đại học, viện kiểm nghiệm thuốc và công ty dược phẩm có uy tín trong nước Các thiết bị, dụng cụ dùng cho nghiên cứu SKD đều được chuẩn hoá theo ISO/IEC 17025 – 2005 và GLP

Thuốc đối chứng là viên Volmax 8 mg do hãng do Glaxo Smith Kline (Anh) sản xuất; số lô: 5F001, hạn dùng: tháng 06/2008; thời gian thực hiện nghiên cứu: từ tháng 12/2005 đến tháng 6/2007

Động vật thí nghiệm là chó ta, khoẻ mạnh, giống đực, cân nặng từ 10 - 12kg

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp bào chế

2.2.1.1 Các bước xây dựng công thức và lựa chọn thông số kỹ thuật

Việc xây dựng công thức và lựa chọn thông số kỹ thuật để bào chế pellet salbutamol và pellet salbutamol TDKD gồm các bước:

- Xây dựng công thức cơ bản dựa trên tính chất của hoạt chất, tá dược, kinh nghiệm và thử nghiệm ban

đầu

- Bào chế thử một số mẻ dựa trên công thức cơ bản để xác định ảnh hưởng của các thành phần trong công thức và thông số kỹ thuật đến quá trình bào chế, từ đó xác định, lựa chọn các yếu tố ảnh hưởng và mức biến thiên của chúng để khảo sát kỹ hơn

- Thiết kế thí nghiệm theo mô hình toán học phù hợp bằng phần mềm MODDE 5.0; bào chế các mẻ dựa trên các bộ giá trị do phần mềm đưa ra để xem xét ảnh hưởng của các yếu tố đã chọn

Quá trình xây dựng công thức có thể dừng ở một trong hai bước trên nếu chọn được công thức và thông

số bào chế thích hợp

- Xử lý dữ liệu thu được bằng mạng nơ-ron nhân tạo (dùng phần mềm Inform 3.2); tối ưu hóa để xác

định công thức tối ưu

So sánh hai đồ thị giải phóng DC được thực hiện theo phương pháp độc lập với mô hình do FDA quy

định

2.2.1.2 Bào chế pellet salbutamol

Pellet được bào chế bằng phương pháp đùn - tạo cầu

2.2.1.3 Bào chế pellet salbutamol TDKD và viên nang salbutamol TDKD

Pellet salbutamol TDKD thu được bằng cách bao màng kiểm soát giải phóng dược chất từ pellet salbutamol như sau:

+ Pha dịch bao: Ngâm EC, polyme kết hợp, chất hóa dẻo, chất ổn định dịch bao trong ethanol 96%, để trương nở, đồng thời khuấy nhẹ cho tới khi thu được dịch đồng nhất Nghiền mịn chất tạo màu (TiO2) trong cối sứ; dùng lượng ethanol 96% thích hợp để kéo hết chất tạo màu đã nghiền vào dịch thu được ở trên Khuấy hỗn dịch trong 1 giờ; lọc qua rây 0,125 mm để thu được dịch bao

+ Bao: Bằng máy bao tầng sôi hoạt động theo nguyên lý Wurster

Pellet salbutamol TDKD được đóng vào nang số 1 theo phương pháp đong theo thể tích để thu được viên nang salbutamol TDKD

2.2.1.4 Phương pháp đánh giá mô hình động học giải phóng DC

Tính toán lượng dược chất giải phóng theo các mô hình động học bậc 0, bậc 1 (mô hình Wagner), Weibull, Higuchi, Hixson -Crowell, Korsmeyer - Peppas, Hopfenberg Lựa chọn mô hình giải phóng DC theo tiêu chuẩn thông tin Akaike (AIC)

2.2.2 Phương pháp đánh giá chất lượng

2.2.2.1 Phương pháp đánh giá chất lượng pellet và pellet TDKD

Các chỉ tiêu đánh giá gồm: hình thức, độ trơn chảy, khối lượng riêng biểu kiến, độ mài mòn, mất khối lượng do sấy khô, định lượng, thử nghiệm hòa tan Trong đó, thử nghiệm hòa tan được thực hiện trên mẫu chứa khoảng 9,6 mg salbutamol sulfat; dùng thiết bị 2 cánh khuấy, 6 cốc; tốc độ khuấy: 50 ± 2 vòng/phút; môi trường hoà tan: 600 ml nước cất; nhiệt độ: 37 ± 0,5oC Xác định nồng độ DC trong môi trường hòa tan bằng quang phổ UV-VIS ở bước sóng 227 nm

2.2.2.2 Phương pháp đánh giá chất lượng viên nang salbutamol TDKD

Xây dựng, đánh giá các chỉ tiêu sau theo hướng dẫn của DĐVN III: tính chất, định tính, độ đồng đều khối lượng, độ hòa tan, tạp chất liên quan, định lượng, độ đồng đều hàm lượng

Định lượng DC trong chế phẩm bằng HPLC, dùng sắc kí pha đảo tạo cặp ion với tác nhân tạo cặp là natri hexansulfonat

Độ hòa tan: Xác định lượng DC giải phóng tại các thời điểm 3 giờ, 6 giờ và 8 giờ bằng phương pháp tương tự như đối với pellet; định lượng DC trong môi trường hòa tan bằng HPLC

2.2.3 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định

Khảo sát độ ổn định của thuốc được thực hiện theo qui định của WHO Sản phẩm được bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ: 40 ± 2oC; độ ẩm tương đối 75 ± 5%) trong thời gian 6 tháng; và điều kiện thường (nhiệt độ: 30 ± 2oC; độ ẩm tương đối: 75 ± 5%) từ khi mới đóng gói (như lưu hành trên thị trường) cho tới khi có sản phẩm không đạt tiêu chuẩn

Tính toán, dự đoán tuổi tuổi thọ của thuốc: Dùng phần mềm SAS 9.0 của FDA để tính toán, dự đoán

tuổi thọ của thuốc về tiêu chuẩn hàm lượng DC trong chế phẩm; tuổi thọ đối với các tiêu chuẩn khác tính theo quy định của WHO

2.2.4 Phương pháp đánh giá SKD

2.2.4.1 Phương pháp bố trí thí nghiệm

Sử dụng phương pháp thiết kế chéo đôi, ngẫu nhiên đơn liều theo quy định của FDA để đánh giá và so sánh SKD Thuốc chứng (R) là viên Volmax 8 mg Thuốc thử (T) là viên nang salbutamol TDKD 8 mg bào chế được Thực hiện trên 12 chó

2.2.4.2 Phương pháp lấy mẫu, xử lý và bảo quản

Lấy mỗi lần khoảng 5 ml máu Máu sau khi lấy được đưa vào ống nghiệm chứa 0,05 g EDTA, lắc đều,

đem ly tâm ở tốc độ 3000 vòng/phút trong 10 phút, lấy phần huyết tương Các mẫu huyết tương thu được đem

bảo quản ở nhiệt độ -400C cho tới khi phân tích Trước khi phân tích, mẫu được để rã đông và đưa về nhiệt độ phòng

2.2.4.3 Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng salbutamol

™ Xây dựng phương pháp định lượng

Xây dụng qui trình xử lý mẫu HT dựa trên kết quả khảo sát việc xử lý mẫu bằng phương pháp tủa protein, chiết lỏng - lỏng, SPE; khảo sát, lựa chọn bước sóng ex/em, nội chuẩn, điều kiện sắc ký; từ kết quả thu được, xây dựng phương pháp định lượng salbutamol trong HT bằng HPLC dùng detector huỳnh quang

™ Thẩm định phương pháp

Theo hướng dẫn của FDA về thẩm định phương pháp phân tích dùng trong sinh học, gồm các chỉ tiêu: độ chọn lọc - đặc hiệu, đường chuẩn và khoảng tuyến tính, độ đúng, độ chính xác, giới hạn định lượng, hiệu suất chiết và độ ổn định của mẫu

2.2.4.4 Xác định các thông số dược động học

Tính toán các thông số Cmax, Tmax, λz,t1/2, AUC0-∞, MRT của thuốc thử và thuốc chứng theo quy định của USP 29

2.2.4.5 Phương pháp so sánh sinh khả dụng

Đánh giá sự giống nhau về SKD giữa thuốc thử và thuốc chứng bằng cách so sánh các thông số DĐH của hai thuốc: so sánh Cmax, AUC0-∞, MRT bằng phương pháp “khoảng tin cậy 90%”, so sánh Tmax bằng phương pháp thống kê không tham số

Hai chế phẩm được coi là tương đương sinh học nếu khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ các giá trị trung bình của Cmax, AUC0- ∞ và MRT (đã chuyển logarit) giữa thuốc thử và thuốc chứng nằm trong khoảng từ 0,8 – 1,25

và Tmax khác nhau không có ý nghĩa thống kê

2.2.5 Công cụ tính toán số liệu, thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa

Thiết kế thí nghiệm bằng phần mềm MODDE 5.0; tối ưu hóa bằng phần mềm Inform 3.2; tính toán thông số DĐH bằng phần mềm WinNonlin 5.0.1; tính toán, dự đoán sự biến thiên hàm lượng DC trong quá trình bảo quản bằng phần mềm SAS 9.0 của FDA; các tính toán khác được thực hiện bằng phần mềm

MicroSoft Excel 2003

Chương III - kết quả nghiên cứu 3.1 Nghiên cứu bào chế

3.1.1 Khảo sát định lượng salbutamol bằng quang phổ UV-VIS

Quét phổ UV của dung dịch salbutamol sulfat thấy có 2 cực đại ở bước sóng 227 nm và 276 nm.Kết quả

đo mật độ quang các dung dịch salbutamol sulfat ở bước sóng 227 nm cho thấy có thể dùng phương pháp này

để định lượng salbutamol giải phóng trong thử nghiệm hòa tan

3.1.2 Khảo sát quá trình giải phóng DC của viên đối chiếu Volmax

Kết quả thu được trình bày trong hình 3.2

Bảng 3.2 Lượng salbutamol giải phóng từ viên Volmax 8 mg (n=6, P=0,95)

% salbutamol giải phóng

13,4

± 2,9

26,8

± 3,5

39,8

± 4,9

53,4

± 3,6

66,0

± 4,5

76,6

± 2,6

85,8

±3,4

95,4

± 2,1

3.1.3 Nghiên cứu bào chế pellet salbutamol

3.1.3.1 Nghiên cứu xây dựng công thức và chọn thông số bào chế

Thành phần cơ bản của pellet salbutamol gồm: salbutamol sulfat, Avicel PH101, lactose, dung dịch HPMC 3% trong nước

Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ Avicel (%), thể tích HPMC 3% (ml), tốc độ tạo cầu (vòng/phút), thời gian ủ (phút) đến hiệu suất bào chế, chất lượng pellet Thiết kế thí nghiệm theo hàm giai thừa đầy đủ, phần mềm MODDE 5.0 đưa ra 19 bộ giá trị Tiến hành bào chế pellet theo các công thức tương ứng với các bộ giá trị này Căn cứ vào hiệu suất và hình thức sản phẩm thu được, đã xác định được các thông số của thiết bị và lựa chọn được công thức pellet như sau:

Salbutamol sulfat 3%

Avicel PH101 60%

Lactose 37%

Dung dịch HPMC 3% trong nước vừa đủ

Hiệu suất bào chế pellet là 93,3 ± 1,88% Pellet thu được hình cầu, đều, bề mặt nhẵn

3.1.3.2 Kết quả khảo sát một số tính chất của pellet salbutamol

Tiến hành khảo sát hình thức, tốc độ trơn chảy, khối lượng riêng biểu kiến, độ mài mòn, độ ẩm, hàm lượng DC, từ đó đưa ra tiêu chuẩn pellet salbutamol làm bán thành phẩm trong quá trình sản xuất Pellet này giải phóng gần như hoàn toàn DC chỉ sau 15 phút

3.1.4 Nghiên cứu bào chế pellet salbutamol tác dụng kéo dài

Bào chế pellet salbutamol TDKD từ pellet thu được ở trên bằng cách bao màng có thành phần: polyme tạo màng (EC), polyme phối hợp (Eudragit RSPO), chất hoá dẻo (DBP), chất màu (TiO2), chất ổn định dịch bao (Tween 80), dung môi (ethanol 96%)

3.1.4.1 Thiết kế thí nghiệm

Các biến đầu vào được lựa chọn như trình bày ở bảng 3.9

Bảng 3.9 Các biến đầu vào của công thức màng bao (tính cho 100 g pellet)

Mức biến thiên Tham số bào chế Ký

hiệu Mức dưới Mức trên Mức cơ sở

Thiết kế thí nghiệm theo mô hình hợp tử tại tâm bằng phần mềm MODDE 5.0, có 29 công thức được xác

định

3.1.4.2 Kết quả đánh giá khả năng giải phóng DC của pellet đã bao

Bao màng theo 29 công thức do phần mềm thiết kế; xác định lượng salbutamol giải phóng (từ pellet đã bao màng) trong thử nghiệm hòa tan sau các khoảng thời gian 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 giờ và giá trị f2 tương ứng Kết quả cho thấy tất cả 29 công thức màng bao đều cho phép chế tạo được pellet mà không gây ra hiện tượng vón cục, kết dính thành khối; các màng bao này đều kéo dài quá trình giải phóng salbutamol từ pellet Phần lớn pellet đã bao màng chưa giải phóng hết hoạt chất sau 8 giờ Tất cả các yếu tố đầu vào đều ảnh hưởng tới quá trình giải phóng salbutamol từ pellet Sau khi thử hoà tan, pellet đã bao màng không bị rã mà giữ nguyên hình dạng ban đầu Giá trị f2 thu được dao động trong khoảng từ 35,7 đến 73,7

3.1.4.3 Phân tích ảnh hưởng của các biến đầu vào tới khả năng giải phóng salbutamol

Xử lý các kết quả thu được bằng phần mềm Inform 3.2 với các biến đầu vào như trình bày ở trên, biến

đầu ra là phần trăm salbutamol sulfat giải phóng từ pellet TDKD sau 3 giờ, 6 giờ, 8 giờ và giá trị của f tương

ứng Luyện mạng với các tham số ngầm định của phần mềm Kết quả thu được cho thấy tất cả các giá trị R2

thử và R2 luyện đều lớn hơn 0,9 nên mô hình ANN đã luyện này chấp nhận được để tối ưu hóa

3.1.4.4 Tối ưu hoá công thức màng bao

Tối ưu hoá với các tham số tính toán ngầm định của phần mềm Công thức tối ưu do phần mềm đưa ra

được ghi trong bảng 3.13

Bảng 3.13 Các giá trị trong công thức màng bao tối ưu do phần mềm dự đoán

Thành phần EC (g) Eudragit RSPO (g) DBP (g) Ti2O (g) Tween 80 (g) Giá trị 7,39 1,02 2,49 1,12 2,01

3.1.4.5 Khảo sát quá trình giải phóng salbutamol từ pellet bào chế theo công thức tối ưu

Bào chế pellet salbutamol TDKD bằng cách bao màng theo công thức tối ưu ghi trong bảng 3.13 Kết quả xác định lượng salbutamol giải phóng từ pellet đã bao trình bày ở bảng 3.15

Bảng 3.15 Quá trình giải phóng salbutamol từ pellet TDKD bào chế theo công thức tối ưu (n=6,

P=0,95)

Lượng DC giải phóng (%) sau thời gian

1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ

f2

Thực

nghiệm

14,3

± 2,2

28,8

± 3,2

42,7

± 2,0

54,5

± 1,8

65,7

± 4,3

75,8

± 3,7

83,5

± 1,4

92,1

± 2,8 82,7 Như vậy, quá trình giải phóng DC từ pellet salbutamol TDKD bào chế theo công thức tối ưu gần giống với viên Volmax (f2 = 82,7) Công thức màng bao tối ưu này được chọn để chế tạo pellet salbutamol TDKD dùng cho bào chế viên nang salbutamol TDKD

Sử dụng số liệu trong bảng 3.15 để tính toán giá trị AIC của pellet salbutamol TDKD và viên Volmax 8

mg theo các mô hình giải phóng dược chất đã chọn trong mục 2.2.1.4 Kết quả cho thấy cả viên Volmax và pellet salbutamol TDKD đều có giá trị AIC thấp nhất ứng với mô hình Kormeyer Peppas (tương ứng là 29,36

và 37,59), tiếp ngay sau đó là động học bậc không (tương ứng là 37,96 và 42,01)

3.1.4.6 Khảo sát một số đặc tính của pellet salbutamol TDKD

Khảo sát các tính chất: khối lượng riêng biểu kiến, độ trơn chảy, độ ẩm, hàm lượng DC, độ hòa tan; từ

đó đưa ra tiêu chuẩn của pellet salbutamol TDKD để làm bán thành phẩm trong quá trình sản xuất

3.1.5 Tóm tắt phương pháp bào chế viên nang salbutamol TDKD

Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nang salbutamol TDKD được trình bày ở hình 3.10

3.1.6 Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn viên nang salbutamol TDKD

Đã xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên nang salbutamol TDKD 8 mg gồm các chỉ tiêu: tính chất, định tính, độ đồng đều khối lượng, độ hòa tan, tạp chất liên quan, định lượng, độ đồng đều hàm lượng

3.1.7 Nghiên cứu độ ổn định viên nang salbutamol TDKD

Sau 6 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc và 18 tháng bảo quản ở điều kiện thường, các viên nang đều vẫn đạt tiêu chuẩn Kết quả tính toán theo quy định của WHO cho thấy viên nang salbutamol TDKD 8 mg có tuổi thọ 24 tháng

3.2 Nghiên cứu đánh giá SKD