Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ HUY NGHỊ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ   VIÊN NÉN FELODIPIN 5 mg   GIẢI PHÓNG KÉO DÀI  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ HUY NGHỊ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ   VIÊN NÉN FELODIPIN 5 mg   GIẢI PHÓNG KÉO DÀI  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: Ts Nguyễn Thị Thanh Duyên Th.s Hoàng Văn Đức Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI - 2013 LỜI CẢM ƠN Tôi trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ts Nguyễn Thị Thanh Duyên Ths Hoàng Văn Đức, người tận tình hướng dẫn, động viên ủng hộ tơi suốt q trình thực đề tài Tơi xin chân thành cảm ơn tồn thể thầy giáo anh chị kỹ thuật viên môn Cơng nghiệp Dược nhiệt tình giúp đỡ tơi đặc biệt Ds Nguyễn Văn Thắng ln dẫn nhiệt tình tơi suốt q trình thực nghiên cứu để hồn thành đề tài Tơi xin cảm ơn Ban giám hiệu, phịng đào tạo, thầy giáo trường Đại học Dược Hà Nội dìu dắt tơi suốt trình học tập rèn luyện ghế nhà trường Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè ln bên cạnh ủng hộ động viên Hà Nội, ngày 21 tháng năm 2013 Sinh viên Lê Huy Nghị MỤC LỤC Các chữ viết tắt Danh mục hình vẽ, đồ thị Danh mục bảng ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương thuốc giải phóng kéo dài 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Ưu nhược điểm dạng thuốc kéo dài 1.1.3 Cấu tạo hệ cốt tác dụng kéo dài chế giải phóng 1.1.4 Tá dược kéo dài giải phóng dùng thực nghiệm 1.2 Felodipin 1.2.1 Cơng thức hóa học: C18H19Cl2NO4 1.2.2 Tính chất lý hóa 1.2.3 Dược động học 1.2.4 Tác dụng, định, chống định, liều lượng, bảo quản 1.2.5 Định tính, định lượng 1.2.6 Một số chế phẩm chứa felodipin có thị trường 1.3 Các biện pháp làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất 1.4 Hệ phân tán rắn 1.4.1 Khái niệm 1.4.2 Cơ chế làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất từ hệ phân tán rắn 1.4.3 Ưu nhược điểm hệ phân tán rắn 1.4.4 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 1.4.5 Các chất mang dùng hệ phân tán rắn .10 1.5 Một số nghiên cứu felodipin giải phóng kéo dài .11 CHƯƠNG : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên liệu thiết bị .15 2.1.1 Nguyên liệu hóa chất .15 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 15 2.2 Phương pháp nghiên cứu .16 2.2.1 Phương pháp sử dụng bào chế .16 2.2.2 Phương pháp đánh giá chất lượng 17 2.2.3 Phương pháp khác 22 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN 24 3.1 Khảo sát lại số tiêu chí đánh giá chất lượng 24 3.1.1 Định lượng dược chất phương pháp đo độ hấp thụ UV 24 3.1.2 Thẩm định lại số tiêu chí phương pháp định lượng felodipin HPLC .26 3.2 Đánh giá viên đối chiếu PlendilR .28 3.3 Khảo sát yếu tố thuộc công thức kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến giải phóng felodipin từ viên nén 29 3.3.1 Khảo sát độ hòa tan hệ phân tán rắn 29 3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng HPMC K4M lên giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm chứa hệ phân tán rắn FDP: PVP = 1:9 30 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng HPMC E4M lên giải phóng dược chất viên thực nghiệm chứa hệ phân tán rắn FDP: PVP = 1:9 31 3.3.4 Khảo sát ảnh hưởng HPMC E4M lên giải phóng dược chất viên thực nghiệm chứa hệ phân tán rắn FDP: PVP: Poloxamer = 1:9:1,5 33 3.3.5 Khảo sát ảnh hưởng HPMC K4M đến giải phóng dược chất kết hợp với 30% HPMC E4M viên thực nghiệm chứa hệ phân tán rắn FDP: PVP: Poloxamer = 1:9:1,5 .35 3.3.6 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ tá dược trơn .37 3.3.7 Khảo sát ảnh hưởng lực dập .38 3.3.8 Khảo sát ảnh hưởng kỹ thuật bào chế viên nén 38 3.4 Xây dựng công thức bào chế viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài quy mơ phịng thí nghiệm .40 3.4.1 Công thức bào chế 40 3.4.2 Bào chế viên 40 3.4.3 Đánh giá độ hòa tan mẻ theo mục 2.2.2.7 cho kết bảng sau: 41 3.4.4 Đánh giá động học giải phóng viên thực nghiệm CT11 mẻ .41 3.4.5 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng cho viên…………………………………… 41 3.5 Bàn luận 41 3.5.1 Các yếu tố công thức bào chế ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài 42 3.5.2 Ảnh hưởng yếu tố kỹ thuật ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài 43 3.5.3 Xây dựng công thức bào chế viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài quy mơ phịng thí nghiệm 44 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45 KẾT LUẬN 45 1.1 Về phương pháp định lượng FDP 45 1.2 Về yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài .45 1.3 Xây dựng công thức bào chế viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài quy mơ phịng thí nghiệm 45 Đề xuất 46 Tài liệu tham khảo Phụ lục CÁC CHỮ VIẾT TẮT CT : Công thức DC : Dược chất FDP : Felodipin GPDC : Giải phóng dược chất GPKD : Giải phóng kéo dài HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose HPLC : Sắc ký lỏng hiệu cao HPTR : Hệ phân tán rắn Kl/kl : Khối lượng/khối lượng KLPT : Khốil lượng phân tử NLS : Natri lauryl sulfat PVP : Polyvinyl pyrolidon TDKD : Tác dụng kéo dài TDT : Tá dược trơn STT : Số thứ tự VĐC : Viên đối chiếu USP : Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1: Mơ hình hệ cốt ăn mịn 3  Hình 2: Cấu trúc phân tử HPMC 4  Hình 3: Cấu trúc hóa học felodipin Hình 4: Mơ hình cánh khuấy giỏ tĩnh 20 Hình 5: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính phụ thuộc độ hấp thụ UV vào nồng độ felodipin 24  Hình 6: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính phụ thuộc độ hấp thụ UV vào nồng độ felodipin theo kỹ thuật thêm chuẩn 25  Hình 7: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ felodipin 27  Hình 8: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ hệ phân tán rắn 29  Hình 9: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm thay đổi tỷ lệ HPMC K4M 31  Hình 10: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm thay đổi tỷ lệ HPMC E4M 32  Hình 11: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm thay đổi tỷ lệ HPMC E4M 34  Hình 12: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm thay đổi tỷ lệ HPMC E4M, K4M 36  Hình 13: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm thay đổi kỹ thuật bào chế viên 39  DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Các chế phẩm thị trường chứa felodipin 8  Bảng 2: Các biện pháp làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất Bảng 3: Nguyên liệu hóa chất 15  Bảng 4: Thiết bị nghiên cứu 15 Bảng 5: Độ hấp thụ UV dung dịch felodipin chuẩn từ 10 - 50 μg/ml 24  Bảng 6: Độ hấp thụ UV dung dịch felodipin chuẩn từ 0,5 – 12 µg/ml 25  Bảng 7: Diện tích pic thời gian lưu mẫu xác định độ đặc hiệu 26  Bảng 8: Thời gian lưu diện tích pic mẫu xác định khoảng tuyến tính 26  Bảng 9: Diện tích pic thời gian lưu mẫu xác định độ xác 27  Bảng 10: Diện tích pic độ thu hồi dung dịch felodipin 10 µg/ml 28  Bảng 11: % Giải phóng dược chất viên đối chiếu (n=3, ) 28  Bảng 12: Phương trình động học giải phóng viên đối chiếu 29  Bảng 13: % Giải phóng felodipin từ hệ phân tán rắn (n = 3, ) 29  Bảng 14: Công thức viên nén felodipin với tỷ lệ HPMC K4M 30  Bảng 15: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm thay đổi tỷ lệ HPMC K4M (n = 3, ) 30 Bảng 16: Công thức viên nén felodipin với tỷ lệ HPMC E4M 32  Bảng 17: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm thay đổi tỷ lệ HPMC E4M (n=3, ) 32  Bảng 18: Công thức viên nén felodipin với tỷ lệ HPMC E4M 33  Bảng 19: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm chứa Poloxamer hệ phân tán rắn thay đổi tỷ lệ HPMC E4M (n=3, ) 34  Bảng 20: Công thức viên nén felodipin với tỷ lệ HPMC E4M, K4M 35  Bảng 21: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm chứa Poloxamer hệ phân tán rắn thay đổi tỷ lệ HPMC E4M, K4M (n=3, ) 36  Bảng 22: Công thức viên nén felodipin với tỷ lệ tá dược trơn 37  Bảng 23: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm 37  Bảng 24: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm chứa Poloxamer hệ phân tán rắn thay đổi lực dập (n=3, ) 38  Bảng 25: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm chứa Poloxamer hệ phân tán rắn thay đổi kỹ thuật bào chế viên (n=3, ) 39  Bảng 26: Các thông số kỹ thuật bào chế viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài quy mô 300 viên/mẻ 40  Bảng 27: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm ba mẻ bào chế quy mơ phịng thí nghiệm 41  Bảng 28: Phương trình động học viên thực nghiệm CT11 mẻ 41  42 - Hàm lượng dược chất viên: 90 – 100% - Độ hòa tan: Sau 2h: ≤20% 4h: 25-35% 6h: 42-50% 10h: ≥ 75% 8h: 50-64% 3.5 Bàn luận 3.5.1 Các yếu tố cơng thức bào chế ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài Yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm thành phần chất mang hệ phân tán rắn Hệ phân tán rắn động lực giúp tăng độ tan độ hòa tan FDP Nghiên cứu hai hệ chất mang: hệ (PVP), hệ (PVP kết hợp Poloxamer) cho kết quản độ tan độ hòa tan FDP tăng mạnh từ 59,2% lên 82,1% sau 5h Sự tăng Poloxamer vừa chất mang vừa chất hoạt động bề mặt làm cho FDP thấm nước tạo dạng micel bền môi trường hơn, tránh tượng tái kết tinh Yếu tố thứ hai công thức bào chế ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm thành phần tỷ lệ hai cốt HPMC kiểm sốt giải phóng HPMC E4M kiểm sốt giải phóng chủ yếu theo chế ăn mịn Trong mơi trường nước HPMC trương nở tạo lớp gel kiểm soát giải phóng, dược chất khuếch tán qua lớp gel ngồi, HPMC ngậm đủ nước bắt đầu bị ăn mòn kéo theo dược chất, đồng thời nước tiếp tục ngấm sâu vào hệ cốt Điều giải thích viên thực nghiệm có % giải phóng dược chất đầu gần nhau, đến sau (6h, 8h, 10h) bắt đầu tăng nhanh làm giảm mạnh chiều dài khuếch tán HPMC K4M tạo lớp gel bền không bị ăn mịn, chế kiểm sốt giải phóng chủ yếu theo chế khuếch tán Trong môi trường nước HPMC K4M trương nở tạo lớp gel dày bền, % giải phóng giảm lượng HPMC K4M dùng cao Khi dùng HPMC E4M với tỷ lệ cao viên kết hợp với lượng vừa đủ HPMC K4M làm cho lớp gel bền trình giải phóng dược chất sau bớt ạt đạt động học giải phóng mong muốn 43 Yếu tố thứ ba ảnh hưởng tá dược độn Tá dược độn sử dụng thực nghiệm lactose monohydrat, tá dược trơn chảy tốt, chịu nén tốt, tá dược tạo kênh dẫn nước vào hệ cốt Tính thân nước tá dược độn có ảnh hưởng đến giải phóng dược chất: tá dược độn thân nước làm tăng giải phóng dược chất (lactose) dùng cho dược chất tan, tá dược độn khơng tan nước làm kéo dài giải phóng dược chất (dicanxi phosphat) dược chất tan tốt Do FDP chất không tan (phải sử dụng hệ phân tán rắn để tăng độ tan độ hoà tan), cộng thêm ưu điểm lactose, lựa chọn lactose làm tá dược độn cho nghiên cứu Yếu tố thứ tư ảnh hưởng tỷ lệ tá dược trơn khoảng khảo sát đến giải phóng dược chất vào cốt Trong khoảng tỷ lệ tá dược trơn 3% khơng ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên Khi nâng cấp quy mơ tăng lượng tá dược trơn để đảm bảo độ đồng hình thức viên 3.5.2 Ảnh hưởng yếu tố kỹ thuật ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài Yếu tố lực nén Bản chất tăng lực nén làm giảm độ xốp khối bột, viên; làm giảm tính dẫn nước vào hệ cốt làm chậm giải phóng dược chất Nhưng chế kiểm sốt giải phóng hệ cốt sử dụng HPMC khơng phụ thuộc nhiều vào độ xốp khối bột mà chủ yếu phụ thuộc vào chất HPMC Do vậy, lực nén không ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài Yếu tố thứ hai thuộc yếu tố kỹ thuật bào chế Sử dụng phương pháp tạo hạt ướt để bào chế viên giảm bớt khó khăn gặp phải q trình bào chế bảo quản hệ phân tán rắn không cho kết tốt Bản chất bào chế viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài tăng độ tan felodipin bên dùng tá dược làm chậm giải phóng bên ngồi Sử dụng phương pháp sát hạt ướt có ưu điểm quy trình bào đơn giản khơng phát huy vài trị chất mang PVP Để khắc phục hạn chế trình bào chế viên kỹ thuật tạo 44 hệ phân tán rắn đề xuất: cần sử dụng kỹ thuật phun sấy, sấy áp suất giảm để bào chế hệ phân tán rắn; để khắc phục hình thức độ bền viên nén cần bao màu bảo vệ dùng bao bì khơng thấm ẩm cho viên nén 3.5.3 Xây dựng công thức bào chế viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài quy mơ phịng thí nghiệm Khi tăng qui mơ dập viên từ phịng thí nghiệm từ 50 viên/mẻ lên qui mơ 300 viên/mẻ sử dụng thiết bị dập viên tự động, tiêu chất lượng độ hòa tan viên thay đổi Lực gây vỡ viên có giảm dập tự động GPDC viên bị thay đổi lực dập khơng ảnh hưởng nhiều đến giải phóng dược chất từ viên Viên thực nghiệm mẻ đảm bảo độ đồng khối lượng, hình thức viên đẹp Khả nâng cấp quy mô bào chế viên khả quan 45 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Sau q trình thực đề tài tơi đưa kết luận sau: 1.1 Về yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài - Đã bào chế hệ phân tán rắn FDP: PVP: Poloxamer = 1:9:1,5 FDP: PVP = 1:9 làm tăng độ tan độ hòa tan FDP, lựa chọn hệ FDP: PVP: Poloxamer = 1:9:1,5 ứng dụng vào bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài - HPMC K4M có xu hướng làm chậm giải phóng dược chất mạnh tất thời điểm dùng hai hệ phân tán rắn kéo dài giải phóng chủ yếu theo chế khuếch tán Nên lựa chọn tỷ lệ thấp HPMC K4M để nghiên cứu - HPMC E4M có xu hướng làm chậm giải phóng dược chất thấp HPMC K4M theo chế ăn mòn chủ yếu với hai hệ phân tán rắn.Có thể lựa chọn tỷ lệ HPMC E4M 30% với hệ phân tán rắn FDP: PVP: Poloxamer = 1:9:1,5 dùng cho nghiên cứu - Kết hợp HPMC E4M có tỷ lệ 30% với HPMC K4M có tỷ lệ thay đổi 10% để thu giải phóng gần viên đối chiếu Kết qua thực nghiệm bào chế thành công viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài quy mơ phịng thí nghiệm kết hợp 30% HPMC E4M với 5% HPMC K4M với hệ phân tán rắn FDP: PVP: Poloxamer = 1:9:1,5 cho động học giải phóng gần giống viên đối chiếu (f2 = 77,03) - Đã nghiên cứu ảnh hưởng tá dược trơn tỷ lệ 1,5%, 2,25%, 3% Kết thu là: tỷ lệ tá dược trơn khảo sảt gần khơng ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm - Đã nghiên cứu ảnh hưởng lực dập thay đổi từ tấn, 1,5 đến khơng thấy giải phóng dược chất từ viên nén thực nghiệm thay đổi khoảng lực dập khảo sát - Đã khảo sát số phương pháp bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài: 46 + Cách 1: Tạo hệ phân tán rắn dùng phương pháp dập thẳng để bào chế viên nén cho kết tạo viên nén felodipin đạt yêu cầu gần giống viên đối chiếu độ hòa tan + Cách 2: Phương pháp tạo hạt ướt trình bày CT17 CT18 Kết độ hòa tan viên nén tạo không đạt yêu cầu (sau 10h: với CT17 giải phóng 18,82%, CT 18 giải phóng 33,73%) 1.3 Xây dựng công thức bào chế viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài quy mơ phịng thí nghiệm - Đã tiến hành xây dựng thành công công thức bào chế viên nén felodipin mg giải phóng kéo (CT11) qui mơ phịng thí nghiệm, cho liệu giải phóng dược chất gần giống viên đối chiếu (f2=75,54) Đề xuất Từ kết thu được, chúng tơi có số đề xuất sau: - Nghiên cứu nâng cấp quy mô bào chế viên felodipin mg giải phóng kéo dài - Nghiên cứu bao màng bảo vệ cho viên - Tiến hành nghiên cứu độ ổn định viên TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Tài liệu sau đại học, NXB Y học, tr.144 - 170 Bộ môn bào chế (2004), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, NXB Y học, tập 2, tr.152 - 194 Bộ Y tế (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, NXB Y học, tập 3, tr.653-655 Tiêu chuẩn sở: Viên bao phim phóng thích chậm Felodipin STADA 5mg retard (2008), tiêu chuẩn 0650.B.016.08 Dược thư Việt Nam (2012), “Chuyên luận Felodipin”, tr.523 - 525 Nguyễn Đăng Hòa (2000), “Nghiên cứu hệ phân tán rắn Artemisinin ứng dụng số dạng thuốc”, Luận án tiến sĩ dược học - Trường đại học Dược Hà Nội Nguyễn Văn Long (1993), “Một số vấn đề hệ phân tán rắn ứng dụng kỹ thuật bào chế dạng thuốc”, Tạp chí dược học 26, tr.10 - 14 http://www.thuocbietduoc.com.vn/thuoc/thuoc-goc348.aspx TÀI LIỆU TIẾNG ANH Aboul M.H (2009), “Formulation and evaluation of felodipine in softgels with a solubilized core”, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 4(3), pp.144 - 160 10 Abrahamsson B (1998), “In vitro and in vivo erosion of two different hydrophilic gel matrix tablets”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 46, pp.69 - 75 11 Anderberg E.K et al (1988), “Physicochemical aspects of drug release The effect of surfactant concentration and drug particle size on solubility and dissolution rate of felodipine, a sparingly soluble drug”, International Journal of Pharmaceutics, 47, pp.67-77 12 Basalious B.E et al (2011), “Application of Phaarmaceutical QbD for Enhancememt of the Solubility and Dissolution of a Class II BCS Drug using Polymeric Surfactants and Crystallization Inhibitors: Development of Controlled - Release Tablets”, APPS PharmSciTech, 12(3), pp.799-810 13 Bhole PG et al (2009), “Enhancement of water solubility of felodipine by preparing solid dispersion using poly-ethylene glycol 6000 and poly-vinyl alcohol”, Asian journal of Pharm, 3(3), pp.240 - 244 14 Bristish pharmacopoeia (2009), pp 2443 - 2447 15 Das S.K et al (2008), “Solid Dispersions: An Approach to Enhance the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs”, International Journal of Pharmaceutics Technology, 1(1), p.2277 – 3436 16 Dhirend K et al (2009), “Solid dispersion: a review”, Pak J.Pharm.Sci, 22(2), pp.234-246 17 Diakidou A et al (2009), “Simulation of gastric lipolysis and prediction of Felodipine release from a matrix tablet in the fed stomach”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 37, pp.133 - 140 18 Informa Healthcare USA (2012), “Role of cyclodextrin complexation in felodipin-sustained releasee matrix tablets intended for oral transmucosal delivery: in vitro and ex vivo characterization”, Pharmaceutical Development and Technology, 17(3), pp.321 - 332 19 Karavas E et al (2006), “Effect of hydrogen bonding interactions on the release mechanism of felodipine from nanodispersions with poly vinyl pyrrolidone”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 63, pp.103–114 20 Karavas E et al (2006), “Felodipine nanodispersions as active core for redictable pulsatile chronotherapeutics using PVP/HPMC blends as coating layer”, International Journal of Pharmaceutics, 313, p.189–197 21 Kim Eun-Jung (2006), “Preparation of a solid dispersion of Felodipine using a slovent wetting method”, European Journal of Pharmaceutics, 64, pp.200 - 205 22 Konno H et al (2008), “Effect of polymer type on the dissolution profile of amorphous solid dispersions containing felodipine”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 70, pp.493–499 23 Kumar et al (2013), “Controlled release formulation development and evaluation of Felodipine matrix tablets by using hydrophobic polymers”, International Jourmal of Pharmacy Research, 4(1), pp.506 - 511 24 Kumar P.S et al (2012) “Validation, quantitative and qualitative analysis of felodipine drug using HPLC”, Jourmal of Pharmacy Research, 5(4), pp.18381840 25 Lee Kyco-Re et al (2008), “Effect of Poloxamer on the Dissoltion of felodipine and preparation of controlled release matrix tablets containing felodipine”, Arch Pharm Res, 31(8), pp.1023-1028 26 Merk index (2006), 1, pp.3981 27 Raress et al (2009), “Influence of some formulation factors on the release of Felodipine from extended release hydrophilic matrix tablets”, Farmaci, 57(5), pp.582 - 588 28 Raymond C.R (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, 6th edition, pharmaceutical press and pharmacist asociation, USA, pp.506 - 509 29 Sandip B.T et al (2006), “Modulation of drug release from hydrophilic matrices”, Pharmaceutical Technology Europe, pp.1- 30 Sherman et al (2003), “Extended release tablets comprising felodipine”, United States patent 2003/0211149 A1 31 Tiwari R et al (2009), “Solid Dispersions: An Overview to modify Bioavailability of poorly water soluble drugs”, Int.J PharmTech Res, 1(4), pp.1338-1349 32 Trademark of The Dow Chemical Company (2000), Using METHOCEL cellulose Ethers for Controlled Release of Drugs in Hydrophilic Matrix systems, pp 1-36 33 USP 34 - NF 29 (2011), “Felodipine Extended - Release Tablets”, pp 2113 34 Vasconcelos T et al (2007), “Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs”, Drug Discovery Today, 12, 23/24 35 Vogt M et al (2008), “Dissolution improvement of four poorly water soluble drugs by cogrinding with commonly used excipients”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 68, pp.330–337 36 Won Dong-Han et al (2005), “Improved physicochemical characteristics of felodipine solid dispersion particles by supercritical anti-solvent precipitation process”, International Journal of Pharmaceutics, 301, pp.199–208 37 Yang et al (2004), “Process for preparing oral sustained - release formulation of felodipine”, United states patent 6726931 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Hình ảnh phổ HPLC định lượng felodipin HPLC Phụ lục 2: Sơ đồ bào chế hệ phân tán rắn Phụ lục 3: Sơ đồ bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài phương pháp dập thẳng Phụ lục 4: Sơ đồ mơ tả quy trình bào chế CT17 phương pháp xát hạt ướt Phụ lục 5: Sơ đồ mơ tả quy trình bào chế CT18 phương pháp xát hạt ướt Phụ lục 6: Hình ảnh quét phổ felodipin máy đo độ hấp thụ UV Phụ lục Phổ HPLC mẫu trắng, mẫu chuẩn, mẫu thử phương pháp định lượng felodipin HPLC 125 PDA -234 nm glic mau trang.dat Area Retention Time 100 mAU 75 50 25 -25 Minutes Hình PL1: Phổ HPLC mẫu trắng 10 PDA-234 nm FELODIPINE mau thu nghi.dat 125 Area Retention Time 100 m AU 75 50 680417 5.600 25 -25 Minutes Hình PL2: Phổ mẫu thử PDA-234 nm FELODIPINE mau 10 lan 5.dat Area Retention Time 100 50 25 5 m AU 75 -25 Minutes Hình PL3: Phổ mẫu chuẩn 10 µg/ml Phụ lục Felodipin, chất hoạt động bề mặt, ethanol Chất mang Tạo dung dịch Tạo khối ẩm - Sấy 40 – 500 C/48h Sấy loại dung môi tủ sấy - Đặt bình hút ẩm 72h Hàm ẩm ≤ 7,5% Nghiền thành bột - Với chày cối sứ Rây 250 Hàm ẩm ≤ 5% Định lượng Bảo quản Hình PL4: Sơ đồ bào chế hệ phân tán rắn felodipin Phụ lục Hệ phân tán rắn HPMC lactose monohydrat Nghiền, rây, cân Trộn bột kép Magnesi stearat Aerosil Trộn tá dược trơn - Hàm ẩm ≤ 4% - Độ trơn chảy ≥2,77 g/s - Định lượng Kiểm nghiệm bán thành phẩm Dập viên - Hình thức Kiểm nghiệm viên Đóng gói, bảo quản - Lực gây vỡ - Định lượng Hình PL5: Sơ đồ bào chế viên nén felodipin phương pháp dập thẳng Phụ lục Poloxamer FDP, ethanol Lactose PVP Dung dịch dính Rây, cân Trộn bột kép Tạo khối ẩm Ủ 30 phút Xát hạt HPMC Sấy Rây 500 - Sấy tĩnh - Nhiệt độ 50 – 600C - Thời gian: – h - Hàm ẩm ≤ 5% Sửa hạt Rây, cân Magnesi stearat Aerosil Trộn bột kép Trộn tá dược trơn Hàm ẩm ≤ 5% Đo độ trơn chảy Định lượng bột viên Kiểm nghiệm bán thành phẩm Dập viên Kiểm nghiệm viên Đóng gói, bảo Hình PL 5: Bào chế CT17 phương pháp tạo hạt ướt Hình thức viên Lực gây vỡ viên Định lượng, thử độ hoà tan Phụ lục Poloxamer FDP, ethanol Lactose PVP HPMC Dung dịch dính Rây, cân Trộn bột kép Tạo khối ẩm Ủ 30 phút Xát hạt Sấy Magnesi stearat Aerosil Sửa hạt Rây 500 - Sấy tĩnh - Nhiệt độ 50 – 600C - Thời gian: – h - Hàm ẩm ≤ 5% Hàm ẩm ≤ 5% Đo độ trơn chảy Định lượng bột viên Trộn tá dược trơn Kiểm nghiệm bán thành phẩm Dập viên Kiểm nghiệm viên Đóng gói, bảo quản Hình PL 5: Bào chế CT17 phương pháp tạo hạt ướt Hình thức viên Lực gây vỡ viên Định lượng, thử độ hoà tan Phụ lục Hình ảnh qt phổ UV dung dịch felodipin 10 µg/ml môi trường đệm phosphat pH 6,5 chứa 1% NLS Hình PL6: Phổ UV dung dịch felodipin 10 µg/ml dung dịch đệm phosphat pH 6,5 chứa 1% NLS Hình PL7: Bước sóng hấp thụ cức đại felodipin dung dịch đệm phosphát PH 6,5 chứa 1% NLS ... (phút) 5, 547 5, 536 5, 557 5, 536 5, 557 5, 557 Độ lệch chuẩn RSD (%) 10,0 µg/ml Thời gian lưu Diện tích pic (mAU) (phút) (mAU) 49177 49793 50 296 50 628 50 312 50 507 54 2,6 1,08 5, 568 5, 568 5, 568 5, 568 5, 589... Nam nghiên cứu viên nén felodipin giải phóng kéo dài cịn hạn chế Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài: ? ?Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài? ?? với hai mục tiêu sau: Nghiên cứu. .. HPMC E4M HPMC K4M mg Thành phần Hệ phân tán rắn mg mg 57 ,5 57 ,5 57 ,5 65 (30%) 65 (30%) 65 (30%) 11 (5% ) 11 (5% ) 11 (5% ) Lactose TDT mg mg 78 ,5 77 75, 5 (1 ,5% ) 4 ,5 (1 ,5% ) (1 ,5% ) Ghi chú: hệ phân