1. Trang chủ
  2. » Tất cả

Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ

105 981 4
Tài liệu đã được kiểm tra trùng lặp

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

THÔNG TIN TÀI LIỆU

Thông tin cơ bản

Định dạng
Số trang 105
Dung lượng 1,97 MB

Nội dung

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ VĂN LÂM NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN DẠNG CỐT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 24 GIỜ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH

Trang 1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ VĂN LÂM

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN DẠNG CỐT GIẢI PHÓNG

KÉO DÀI 24 GIỜ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2016

Trang 2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ VĂN LÂM

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN DẠNG CỐT GIẢI PHÓNG

KÉO DÀI 24 GIỜ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM

VÀ BÀO CHẾ THUỐC

MÃ SỐ: 60720402 Người hướng dẫn:

1 TS Vũ Thị Thu Giang

2 NCS Nguyễn Văn Hà

HÀ NỘI 2016

Trang 3

LỜI CẢM ƠN

Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới:

TS Vũ Thị Thu Giang

là người thầy đã luôn quan tâm, tận tình hướng dẫn, giúp tôi có những định

hướng chính xác trong quá trình làm nghiên cứu

Tôi cũng xin chân thành gửi lời cảm ơn đến PGS TS Phạm Thị Minh Huệ cùng các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên bộ môn Bào chế – Trường đại hoc Dược Hà Nội Những người đã luôn giúp đỡ tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới gia đình, bạn bè, những người thân thiết đã luôn động viên giúp đỡ tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận văn

Hà Nội, tháng 3 năm 2016

Học Viên

Lê Văn Lâm

Trang 4

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Venlafaxin 3

1.1.1 Đặc tính hóa lý 3

1.1.2 Tác dụng dược lý 3

1.1.3 Dược động học 4

1.1.4 Một số dạng bào chế chứa venlafaxin thường gặp 5

1.2 Thuốc giải phóng kéo dài 6

1.2.1 Khái niệm thuốc giải phóng kéo dài 6

1.2.2 Phân loại 7

a Phân loại theo mục đích sử dụng 7

1.2.3 Hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài 7

b Quá trình giải phóng dược chất 9

c Ưu nhược điểm của hệ cốt thân nước 9

1.2.4 Các yếu tố dược học ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất của cốt thân nước 10

1.3 Một số nghiên cứu bào chế hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa venlafaxin 12

CHƯƠNG 2 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Nguyên liệu và thiết bị dùng trong nghiên cứu 21

2.1.1 Nguyên liệu 21

2.2 Thiết bị 21

2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 22

2.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.2.1 Đánh giá tương tác dược chất - tá dược 22

2.2.2 Phương pháp bào chế viên nén venlafaxin hydroclorid giải phóng kéo dài 23

Trang 5

2.2.3 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của khối bột kép trước khi dập

viên 24

2.2.4 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên bào chế 25

2.2.5 Phương pháp định lượng dược chất 26

2.2.6 Phương pháp thử độ hòa tan 28

2.2.7 Phân tích số liệu, dự báo mô hình động học giải phóng 29

2.2.8 Phương pháp thiết kế thí nghiệm và xử lý số liệu 29

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31

3.1 Thẩm định phương định lượng dược chất 31

3.1.1 Phương pháp đo quang phổ hấp thụ UV – VIS 31

3.1.2 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao 33

3.2 Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng của viên đối chiếu 37

3.3 Đánh giá tương tác giữa tá dược và dược chất 38

3.4 Khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược tới khả năng giải phóng dược chất 39

3.4.1 Ảnh hưởng của từng tá dược 39

3.4.2 Khảo sát sự kết hợp của các tá dược kiểm soát giải phóng 44

3.5 Xây dựng công thức bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ 51 3.5.1 Thiết kế thí nghiệm 51

3.5.2 Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập đến khả năng giải phóng dược chất 56

3.5.3 Lựa chọn công thức tối ưu cho viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ 60

3.6 Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ ở quy mô 1000 viên 62

Khảo sát giai đoạn trộn bột kép 64

Trang 6

3.7 Dự kiến tiêu chuẩn bột kép và viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo

dài 24 giờ 70

Chương 4 BÀN LUẬN 72

4.1 Xây dựng công thức bào chế 72

4.2 Kỹ thuật bào chế viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ 74

4.3 Quy trình bào chế và đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nén Venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ ở quy mô 1000 viên 75

4.4 Những đóng góp mới của đề tài 77

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 78

1 Kết luận 78

2 Kiến nghị 78

TÀI LIỆU THAM KHẢO 1

PHỤ LỤC 1 1

Hình ảnh sắc ký đồ 1

PHỤ LỤC 2 1

Hình ảnh phổ hồng ngoại 1

Trang 7

-DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BP Dƣợc điển Anh (Bristish Pharmacopoeia)

GPDC Giải phóng dƣợc chất

GPKD Giải phóng kéo dài

DĐVN Dƣợc điển Việt Nam

HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose

HPC Hydroxy propyl cellulose

Na CMC Natri carboxymethyl cellulose

ODV O-desmethylvenlafaxin

PEO Polyethylen oxid

SSRIs Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin (Selective serotonin reuptake

inhibitors) TCAs Thuốc chống trầm cảm 3 vòng (Tricyclic Antidepressants)

USP Dƣợc điển Mỹ (United States Pharmacopoeia)

WHO Tổ chức Y tế thế giới

HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao

MAOIs Các thuốc ức chế men Monoamino Oxydase

GAD Bệnh rối loạn lo âu tổng quát

HSPB Hệ số phân bố

E-RS Eudragit RSPO

TCCS Tiêu chuẩn cơ sở

TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất

TCCL Tiêu chuẩn chất lƣợng

Trang 8

MỤC LỤC BẢNG

Bảng 1.1: Các dạng thuốc GPKD chứa venlafaxin lưu hành trên thị trường Việt Nam 6

Bảng 2.1: Nguyên liệu dùng trong bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 21

Bảng 2.2: Thành phần công thức dự kiến 23

Bảng 2.3: Yêu cầu về độ hòa tan theo viên đối chiếu 28

Bảng 3.1: Nồng độ và độ hấp thụ quang của dung dịch venlafaxin hydroclorid tại bước sóng λ = 235 nm 31

Bảng 3.2: Độ hấp thụ quang của dung dịch thử và dung dịch placebo 32

Bảng 3.3: Khảo sát tính tương thích của hệ thống sắc ký 33

Bảng 3.4: Kết quả khảo sát tính đặc hiệu (n=3) 34

Bảng 3.5: Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp HPLC 34

Bảng 3.6: Kết quả khảo sát độ chính xác trung gian của phương pháp HPLC 35

Bảng 3.7: Kết quả khảo sát độ đúng của hệ thống HPLC 36

Bảng 3.8: Tương quan nồng độ venlafaxin hydroclorid và diện tích pic 36

Bảng 3.9: Kết quả thử hòa tan viên đối chiếu (n=6) 38

Bảng 3.10 : Hệ số Match của phổ dược chất so với phổ dược chất phối hợp với tá dược 39 Bảng 3.11: Công thức viên chứa các tá dược kiểm soát GPDC khác nhau 40

Bảng 3.12: Kết quả thử hòa tan các mẫu viên bào chế với các tá dược kiểm soát giải phóng khác nhau, (n=6) 42

Bảng 3.13: Công thức bào chế viên nén venlafaxin hydroclorid có sự phối hợp các tá dược kiểm soát giải phóng 44

Bảng 3.14: Khả năng giải phóng dược chất của các mẫu viên từ A1 đến A6 45

Bảng 3.15: Công thức viên chứa Avicel PH 101 ở các tỷ lệ khác nhau 49

Bảng 3.16: Kết quả thử hòa tan của các mẫu viên ở bảng 3.15 50

Trang 9

Bảng 3.17: Các biến đầu ra 51

Bảng 3.18: Biến đầu vào và các khoảng biến thiên 52

Bảng 3.19: Tỷ lệ của các tá dược kiểm soát giải phóng trong 17 công thức thực nghiệm 52 Bảng 3.20: Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng bột và chất lượng viên của 17 mẫu thực nghiệm 53

Bảng 3.21: Kết quả thử giải phóng dược chất của 17 mẫu viên bào chế 55

Bảng 3.22: Giá trị R2 56

Bảng 3.23: Ảnh hưởng của các yếu tố đến sự giải phóng dược chất 56

Bảng 3.24: Thành phần công thức tối ưu của viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 60

Bảng 3.25: Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên bào chế theo công thức tối ưu 61 Bảng 3.27: Thành phần công thức tối ưu của viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt GPKD 24 giờ cho mẻ 1000 viên 63

Bảng 3.28: Hàm lượng venlafaxin tại các vị trí lấy mẫu 64

Bảng 3.29: Độ đồng đều hàm lượng venlafaxin sau khi trộn hoàn tất 65

Bảng 3.30: Chỉ số nén, tốc độ chảy của khối bột kép 65

Bảng 3.31: Lực gây vỡ viên của viên nén venlafaxin 75 mg (n=10) 66

Bảng 3.32: Độ đồng đều khối lượng viên 67

Bảng 3.33: Độ đồng đều hàm lượng hoạt chất trong viên nén venlafaxin 75 mg (n=10) 68

Bảng 3.34: Độ hòa tan của viên nén venlafaxin 75 mg (n = 12) 69

Bảng 3.35: Giá trị AIC của các mô hình động học giải phóng 69

Bảng 3.36: Dự kiến tiêu chuẩn bột kép và viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ 71

Trang 10

MỤC LỤC HÌNH

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của venlafaxin hydroclorid 3

Hình 1.2: Quá trình giải phóng dược chất từ dạng cốt thân nước 9

Hình 2.1: Sơ đồ các bước bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 24

Hình 3.1: Đường chuẩn biểu diễn sự tương quan nồng độ venlafaxin hydroclorid và độ hấp thụ quang ở bước sóng λ=235 nm 31

Hình 3.2: Đường chuẩn biểu diễn sự tương quan giữa nồng độ venlafaxin và diện tích Pic 37

Hình 3.3: Đồ thị giải phóng venlafaxin của viên Effexor XR 38

Hình 3.4: Phổ hồng ngoại của dược chất và hỗn hợp dược chất tá dược 39

Hình 3.5: Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên bào chế với các tá dược kiểm soát giải phóng khác nhau 43

Hình 3.6: Đồ thị giải phóng dược chất của mẫu viên A1, A2 và viên đối chiếu 46

Hình 3.7: Đồ thị giải phóng dược chất của mẫu viên A3, A4 và viên đối chiếu 47

Hình 3.8: Đồ thị giải phóng dược chất của mẫu viên A5, A6 và viên đối chiếu 48

Hình 3.9: Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên B1, B2 và B3 50

Hình 3.10: Mặt đáp ảnh hưởng của HPMC K100M và Na CMC đến khả năng giải phóng dược chất của viên nén venlafaxin 75 mg 57

Hình 3.11: Mặt đáp ảnh hưởng của HPMC K100M và Na CMC đến khả năng giải phóng dược chất của viên nén venlafaxin 75 mg 57

Hình 3.12: Mặt đáp ảnh hưởng của DCP và Na CMC đến khả năng giải phóng dược chất của viên nén venlafaxin 75 mg 59

Hình 3.13: Mặt đáp ảnh hưởng của DCP và HPMC K100M đến khả năng giải phóng dược chất của viên nén venlafaxin 75 mg 59

Hình 3.14: Đồ thị giải phóng dược chất của viên đối chiếu với 3 mẻ tối ưu 62

Trang 11

Hình 3.15:Quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg ở quy mô 1000 viên/mẻ 63 Hình 3.16: Sơ đồ lấy mẫu bột cốm trên máy lập phương 64

Trang 12

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trầm cảm là một căn bệnh phổ biến hiện nay, theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), ước tính hiện nay có khoảng 350 triệu người trên thế giới (tương ứng 5% dân số) bị mắc chứng bệnh trầm cảm, tại Việt Nam con số này 3 – 5 % tổng số dân [6] Tỷ lệ mắc bệnh này ở trẻ em là 0,4 – 2,5 % và ở lứa tuổi thanh thiếu niên là 0,7 – 9,8 % [28] Người bệnh rối loạn trầm cảm sẽ dẫn đến gián đoạn học tập và khả năng lao động, rối loạn khả năng thích ứng, dần dần tách rời xã hội, chất lượng cuộc sống bị giảm sút Người bệnh có nguy cơ tự tử cao khi bị trầm cảm tái diễn Theo WHO, ước tính mỗi năm trên thế giới có khoảng 1 triệu người tự tử do chứng bệnh trầm cảm [7] [61] Trầm cảm gia tăng còn thúc đẩy tỷ lệ lạm dụng rượu và ma tuý, không chỉ gây ra những thiệt hại cho cá nhân, rối loạn trầm cảm còn ảnh hưởng lớn đến chất lượng sống của gia đình và xã hội [26]

Do tính phổ biến và mức độ nghiêm trọng, các rối loạn trầm cảm đã trở thành một vấn đề lớn ảnh hưởng đến sức khoẻ cộng đồng, một vấn đề thời sự đang được quan tâm nghiên cứu trên nhiều lĩnh vực đặc biệt là hình thái lâm sàng, chẩn đoán, điều trị và nguy cơ tái phát

Hiện nay trên thị trường có các nhóm thuốc chống trầm cảm khác nhau như: Các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (Tricycle Antidepressants - TCA), các thuốc ức chế men Monoamino Oxydase (MAOIs) các thuốc này hiện nay ít dùng do có nhiều biến chứng nguy hiểm, các thuốc ức chế chọn lọc serotonin (Selective Serotonin Reuptakeinhibitors SSRIs) [19] [5] [20]

Venlafaxin là một dẫn xuất của bicyclic phenylethylamin được đưa vào sử dụng lần đầu tiên năm 1994, venlafaxin có cấu trúc khác biệt với các thuốc chống trầm cảm khác, venlafaxin thuộc nhóm các thuốc ức chế chọn lọc serotnin và nonepinephrin (Serotonin nonepinephrin reuptakeinhibitors-SNRIs) [55] [25] venlafaxin được chỉ định điều trị bệnh trầm cảm, ngoài ra nó còn được dùng để điều trị bệnh rối loạn lo âu tổng quát (GAD) [9], venlafaxin cho thấy ít tác dụng phụ hơn so với các thuốc chống trầm cảm khác [18], hiệu quả điều trị và khả năng dung nạp của venlafaxin là tốt, đặc biệt venlafaxin có hiệu quả với cả các bệnh nhân đã kháng các SSRIs [43] [48] [20]

Trang 13

Thời gian bán thải của venlafaxin là 5 giờ vì vậy khi sử dụng thuốc ở dạng qui ước thì mỗi ngày phải dùng từ 2 đến 3 lần [54] Để tránh phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, giúp duy trì ổn định nồng độ thuốc trong vùng điều trị, giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc, dạng thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) đã được nghiên cứu và đưa vào sử dụng Trên thế giới đã có các công trình nghiên cứu bào chế venlafaxin dưới dạng thuốc GPKD như viên nén dạng cốt, viên nén thẩm thấu tự tạo lỗ xốp hay viên nang chứa các pelet bao GPKD Ở Việt Nam hiện nay cũng có một số chế phẩm venlafaxin GPKD trên thị trường nhưng chủ yếu nhập ngoại hoặc sản xuất nhượng quyền, chưa có công trình nào nghiên cứu về thuốc GPKD chứa venlafaxin

được công bố Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên venlafaxin dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ”

Trang 14

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Venlafaxin

Trang 15

venlafaxin và chất chuyển hóa chính của nó O-desmethylvenlafaxin (ODV), là các chất ức chế mạnh sự tái hấp thu serotonin, norepinephrin và cũng ức chế yếu sự tái hấp thu dopamin Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh hơn 3 lần so với norepinephrin và mạnh hơn nhiều lần so với dopamin [59], [34], [35]

Venlafaxin khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs) ở chỗ ít hoặc không có tác dụng lên neuroreceptor khác nhau Do đó, nó không tương tác với các thụ thể α hoặc β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoặc serotoninergic Venlafaxin không có tác dụng lên kênh natri nhanh của tế bào tim và do vậy có thể tránh được độc tính lên tim như khi sử dụng các TCAs Venlafaxin không ức chế hoạt động của monoamin oxidase Nhiều thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic sau khi dùng trường diễn Venlafaxin là thuốc duy nhất trong các loại thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic sau khi điều trị với chỉ một liều đơn, đây là đặc tính mà venlafaxin được cho là có thời gian khởi đầu chống trầm cảm nhanh hơn các thuốc khác [59], [34], [35]

Giống như SSRIs và nefazodon, venlafaxin không tác động lên các kênh natri nhanh do đó có phạm vi điều trị rộng Trong một đánh giá lâm sàng, venlafaxin được

sử dụng với liều lên tới 6750 mg nhưng không để lại hậu quả nghiêm trọng nào [10] [52]

Tác dụng phụ thường gặp nhất của venlafaxin là buồn nôn (18,5%), hoa mắt, chóng mặt (14,8%) và buồn ngủ (12,6%) Giống như các SSRI, venlafaxin có thể tạo

ra rối loạn về sinh dục sau vài tuần điều trị [18]

Liều dùng thông thường là 75 mg/ngày, chia làm 2 lần (37,5 mg/lần) Sau vài tuần, tùy theo đáp ứng lâm sàng có thể tăng lên 150 mg/ngày (chia làm 2 lần/ngày) thậm chí 225 mg/ngày Liều dùng tối đa được khuyến cáo là 375 mg/ngày Việc tăng, giảm liều lượng nên được điều chỉnh từ từ, phù hợp với đáp ứng và khả năng chịu đựng của bệnh nhân

1.1.3 Dược động học

Các thông số dược động học của venlafaxin đã được nghiên cứu trên những người tình nguyện khỏe mạnh với liều dùng từ 25 đến 150 mg/ngày Venlafaxin được

Trang 16

hấp thu tốt qua đường uống; ít nhất 92% của liều dùng được hấp thu Venlafaxin HCl

bị chuyển hóa ở gan bởi CYP2D6, chất chuyển hóa chính của nó là O - desmethylvenlafaxin (ODV) là chất cũng có tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrin như venlafaxin [27] Liên kết protein huyết tương của venlafaxin và ODV lần lượt là 27% và 30% Venlafaxin và ODV được bài tiết qua đường nước tiểu Việc sử dụng venlafaxin cùng với thức ăn không ảnh tới độ hấp thu của venlafaxin và ODV, tuổi và giới tính cũng không ảnh hưởng nhiều tới các thông số dược động học của venlafaxin Ở một số bệnh nhân sơ gan có bù, dược động học của cả venlafaxin và ODV đều bị ảnh hưởng đáng kể, sự giảm cả về chuyển hóa venlafaxin và thải trừ ODV dẫn tới sự tăng nồng độ của cả hai chất trong huyết tương, vì vậy cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân này Nồng độ đỉnh trong huyết tương của venlafaxin và ODV tương ứng là từ 33 đến 172 ng/ml và từ 61 đến 325 ng/ml Thời gian bán thải của venlafaxin là 5 giờ và của ODV là 11 giờ, vì vậy cần thiết phải sử dụng thuốc từ 2 đến

3 lần/ngày để duy trì nồng độ thuốc trong máu phù hợp [53], [54]

1.1.4 Một số dạng bào chế chứa venlafaxin thường gặp

Trên thị trường Việt Nam và thị trường thế giới có các dạng viên nén dạng qui ước hàm lượng 25; 37,5; 50; 75 và 100 mg; dạng bào chế giải phóng kéo dài với các hàm lượng 37,5, 75 và 150 mg venlafaxin Các dạng bào chế giải phóng kéo dài được thiết kế dạng viên nén hay vi nang [13]

Trang 17

Bảng 1.1: Các dạng thuốc GPKD chứa venlafaxin lưu hành trên thị trường Việt Nam

Dạng bào chế Tên biệt dược Hàm lượng Hãng sản xuất

Độ

Hiện nay, các chế phẩm GPKD chứa venlafaxin trên thị trường Việt Nam chủ yếu được nhập khẩu, riêng chỉ có công ty STADA Việt Nam sản xuất viên nén Velafaxin 75mg GPKD theo dạng sản xuất nhượng quyền Vì vậy việc nghiên cứu bào chế các chế phẩm của venlafaxin là cần thiết, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn

1.2 Thuốc giải phóng kéo dài

1.2.1 Khái niệm thuốc giải phóng kéo dài

Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1]

Trang 18

1.2.2 Phân loại

a Phân loại theo mục đích sử dụng

Hiện nay trong các tài liệu chuyên môn có rất nhiều thuật ngữ để chỉ thuốc GPKD, trong đó có cách phân biệt cũng chưa hoàn toàn thống nhất và rõ ràng Theo các tài liệu chính thống có thể chia thành các loại sau [45]

- Thuốc giải phóng kéo dài (sustained release, prolonged release, extended release )

- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled release)

- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release, time releas)

- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat release)

- Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, site specific rlease)

b Phân loại theo cơ chế giải phóng dược chất

Hiện nay có nhiều hệ thuốc giải phóng kéo dài qua đường uống với các cơ chế giải phóng dược chất khác nhau [1] [50] [56]

Hệ giải phóng hoạt chất theo cơ chế khuếch tán

- Hệ màng bao khuếch tán

- Hệ cốt trơ khuếch tán

Hệ giải phóng hoạt chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu

Hệ trao đổi ion

Hệ giải phóng hoạt chất theo cơ chế hòa tan

- Hệ màng bao hòa tan

- Hệ cốt sơ nước và thân nước ăn mòn

1.2.3 Hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài

Hệ cốt thân nước hiện nay là một trong những hệ kiểm soát giải phóng được sử dụng khá phổ biến Chúng được áp dụng để kiểm soát giải phóng nhiều dược chất do tính linh hoạt trong việc thiết kế một mô hình kiểm soát giải phóng theo mong muốn, hiệu quả cao, chi phí thấp, dễ dàng mở rộng quy mô sản xuất công nghiệp Hệ cốt thân nước được định nghĩa là hệ phối hợp đồng nhất giữa dược chất với một hỗn hợp các polyme thân nước như các dẫn xuất cellulose, sodium alginat, gôm xanthan… Các

Trang 19

polyme này khi tiếp xúc với nước sẽ thấm và trương nở tạo thành một hàng rào gel kiểm soát giải phóng dược chất Việc hình thành lớp gel nhanh hay chậm ở thời điểm đầu của quá trình giải phóng dược chất rất quan trọng do đó các nghiên cứu thường chọn kết hợp với các polyme có phân tử nhỏ để nó nhanh chóng thấm nước và trương

nở Tỷ lệ giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước quan sát được thường là theo mô hình động học bậc 0 Cũng như các hệ giải phóng thuốc thông thường khác hệ cốt thân nước thường dùng phương pháp dập thẳng, tạo hạt khô như nghiên cứu của Rowley M [42] hoặc tạo hạt ướt để tạo viên Tuy nhiên phương pháp xát hạt ướt ít được lựa chọn

do các polyme rất háo nước nên nếu dùng phương pháp xát hạt ướt thì tá dược dính

thường phải dùng dung dịch tá dược dính thích hợp như nghiên cứu của Gohel M.C

[22] sử dụng gel gôm xanthan làm tá dược dính Nhưng nhìn chung phương pháp được lựa chọn hàng đầu trong bào chế viên nén hệ cốt thân nước vẫn là phương pháp dập

thẳng Các polyme được sử dụng trong hệ cốt thân nước được chia làm 2 nhóm lớn:

A Dẫn xuất cellulose: methylcellulose 400 và 4000 cP, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) 25, 100, 4000 và 15000 cP và natri carboxy methyl cellulose

B Không phải dẫn chất cellulose Các polyme tự nhiên hoặc bán tổng hợp: Agar, gôm carbo, alginat, mật đường, polysaccharid của mantose và galactose, chitosan và tinh bột biến tính [38]

Agar-a Nguyên tắc cấu tạo

Dược chất được phối hợp với các tá dược có phân tử lượng lớn có nguồn gốc tự nhiên, bán tổng hợp hay tổng hợp toàn phần thành một hệ đồng nhất có khả năng trương nở tạo gel và hòa tan trong nước như alginat, gôm adragant, gôm guar, gôm xanthan, Na CMC, HPMC, polyacrilamid Dược chất được giải phóng theo mô hình

sau [50]

Trang 20

Hình 1.2: Quá trình giải phóng dược chất từ dạng cốt thân nước

b Quá trình giải phóng dược chất

Dược chất được giải phóng ra khỏi cốt nhờ các quá trình sau:

 Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất trên bề mặt cốt

 Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình giải phóng dược chất

 Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel vào trong cốt hòa tan dược chất và cốt

 Quá trình khuếch tán của dược chất từ dung dịch bão hòa bên trong cốt ra môi trường hòa tan [1]

Như vậy, quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel

Sự khuếch tán được biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney [41], [40]

= ×(Cs-C) Trong đó: D là hệ số khuếch tán của dược chất, h là bề dày khuếch tán, A là diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan, Cs là nồng độ bão hòa dược chất,

C là nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan

c Ưu nhược điểm của hệ cốt thân nước

Ưu điểm

Trang 21

 Với cốt trơ, sự thấm nước chủ yếu là do hệ vi mao quản nhưng với cốt thân nước sự hút nước là do bản chất polyme tạo cốt Vì vậy lực nén dường như ít ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất từ cốt thân nước [45]

 Kỷ thuật bào chế đơn giản, áp dụng được với nhiều loại dược chất cả những dược chất có phân tử lượng cao

 Nguyên liệu tạo cốt thường rẻ tiền, không độc và dễ kiếm

 Viên nén có sử dụng HPMC tránh được sự bùng liều, dễ đồng đều giữa các lô

mẻ

 Bảo vệ được dược chất khỏi sự thủy phân hoặc những biến động của đường tiêu hóa [41]

Nhược điểm

 Hệ khó đạt được sự giải phóng theo động học bậc không

 Sự phân hủy cốt phụ thuộc vào nhiều yếu tố ngoại môi trường như: pH, hệ enzym đường tiêu hóa [45]

1.2.4 Các yếu tố dược học ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất của cốt thân nước

Quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán dược chất từ lớp gel Như vậy, quá

trình giải phóng dược chất của hệ phụ thuộc vào:

a Bản chất của polyme

Polyme kiểm soát giải phóng là yếu tố quyết định quá trình giải phóng dược chất

từ viên Các polyme thân nước thường được sử dụng với khối lượng tương đối lớn nên khả năng tương tác với các polyme khác hay với vài trò làm tá dược dính cũng cần được lưu ý Quá trình hydrat hóa các polyme bắt đầu từ việc hấp thụ hoặc hấp phụ nước vào các vị trí thích hợp, sau đó hình thành lên các liên kết polyme – polyme đồng thời với liên kết polyme nước, tiếp theo là quá trình tách chuổi polyme, trương nở và phân tán ra môi trường hòa tan Polyme có độ nhớt càng cao thì càng làm chậm quá trình giải phóng dược chất, khả năng hydrat hóa càng nhanh thì lớp gel được hình thành nhanh chóng do đó quá trình giải phóng chất chậm lại [45] Như kết quả nghiên

Trang 22

cứu của Ahmed A Aboelwafa và Emad B Basalious thấy HPMC K100M là một polyme hydrat chậm nên viên sử dụng nó đều có xu hướng giải phóng nhanh trong 2 giờ đầu (> 35%) [8]

Tỷ lệ polyme sử dụng trong viên cũng ảnh hưởng lớn đến quá trình giải phóng dược chất, lượng polyme tăng lên thì đồng thời tốc độ giải phóng sẽ chậm lại Như nghiên cứu của Mukesh C Gohel và Shital H Bariya về khả năng kiểm soát giải phóng của gôm xanthan cho thấy khi tăng nồng độ gôm xanthan từ 1:1 lên 1:1,5 so với dược chất thì tốc độ giải phóng dược chất chậm lại [22]

Các polyme có bản chất khác nhau nên khả năng kiểm soát giải phóng dược chất cũng khác nhau vì vậy việc phối hợp các polyme cũng ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ giải phóng dược chất Như nghiên cứu của Nguyễn Văn Hà cho thấy khi phối hợp các loại polyme như HPMC K100M, Na CMC – M, Na CMC – H, HPC – M, HPC – H với các tỷ lệ khác nhau thì cho tốc độ giải phóng dược chất khác nhau [3]

b Độ tan của dược chất

Dược chất muốn hấp thu trước hết phải hoà tan trong môi trường hấp thu, do vậy

độ tan ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình hấp thu dược chất Theo phương trình Noyes-

Withney thì quan hệ giữa tốc độ hấp thu và độ tan là [15], [40]:

dC/dt = Kd A Cs

Trong đó: Kd: Hằng số tốc độ hoà tan

A: Tổng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan

Cs: Nồng độ bão hoà của dược chất Như vậy tốc độ hấp thu tỷ lệ thuận với Cs, tức là giới hạn hoà tan của dược chất

- Dược chất có độ tan nhỏ, tốc độ hoà tan sẽ hạn chế tốc độ hấp thu, do đó không cần chế dưới dạng GPKD

- Dược chất quá dễ tan trong nước, thường hấp thu nhanh và dễ gây nên hiện tượng đỉnh nồng độ máu, dẫn đến tác dụng không mong muốn Các dược chất này khó chế dưới dạng GPKD vì khó điều tiết tốc độ hấp thu

c Hệ số phân bố (HSPB) dầu/nước (D/N)

Trang 23

Khi thuốc vào cơ thể, phải khuếch tán qua nhiều loại màng sinh học khác nhau Phần lớn màng có bản chất lipoprotein, do đó dược chất phải có HSPB thích hợp mới

dễ thấm qua màng [1]

Log P = HSPB = CD/CN

CD: Nồng độ trong pha dầu

CN: Nồng độ trong pha nước Log P tối ưu cho một số dạng bào chế [4]

 Log P thấp (dưới 0): Thuốc tiêm

 Log P trung bình (0-3): Uống

 Log P cao (3 – 4): Qua da

 Log P rất cao: Độc, tích lũy ở các mô mỡ

d Độ ổn định

Nhiều dược chất dùng qua đường tiêu hoá bị dịch tiêu hoá phá huỷ Thuốc TDKD có nhiều lợi thế trong việc bảo vệ dược chất

- Dược chất bị phân huỷ ở dạ dày thì chế dạng bao tan trong ruột

- Dược chất bị phá huỷ bởi hệ men thì chế dạng cốt trao đổi ion [1], [31]

e Liên kết protein huyết tương

Thuốc trong máu tồn tại ở 2 dạng:

- Dạng tự do

- Dạng liên kết protein huyết tương

Chỉ ở dạng tự do thuốc mới có tác dụng Dạng liên kết protein huyết tương sẽ chuyển dần sang dạng tự do

Như vậy thuốc có liên kết protein huyết tương cao, thường được giữ lại lâu trong

hệ mạch, sau đó giải phóng từ từ, kéo dài tác dụng điều trị, như vậy các loại thuốc này không cần chế dạng GPKD [31]

1.3 Một số nghiên cứu bào chế hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa venlafaxin

Gohel M.C và cộng sự [22] đã khảo sát và xây dựng công thức bào chế cho viên

nén venlafaxin ba lớp theo cơ chế trương nở ăn mòn với các hàm lượng dược chất 150,

75, 37,5 mg Nguyên liệu sử dụng bao gồm gôm xanthan, avicel PH 101, avicel PH

Trang 24

102, Pharmatose DLC 11 (Lactose monohydrat), magnesi stearat Viên nén được bào chế theo phương pháp tạo hạt ướt dưới hai dạng viên 3 lớp và viên đơn lớp để đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng dược chất

Đối với viên 3 lớp: Lớp nhân của viên chứa gôm xanthan, venlafaxin hydroclorid, và avicel PH 101 được trộn và tạo hạt qua rây 24 mesh (gôm xanthan được dùng một phần làm tá dược dính), lớp ngoài gồm có gôm xanthan, avicel PH

102 hoặc Pharmatose DLC để tạo hạt Cốm được sửa hạt lại qua rây 24 mesh sau đó trộn với magnesi stearat trước khi dập viên

Đối với viên đơn lớp: Gôm xanthan kết hợp với dược chất theo 2 tỷ lệ 1:1 và 1,5:1 để đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng dược chất

Viên nén được dập bằng máy dập viên 3 lớp (Karnavati Engineering Ltd., Mehsana, Ấn Độ), viên chứa 150 và 75 mg venlafaxin sử dụng chày cối Ф 10, viên chứa 37,5 mg venlafaxin dùng chày cối Ф 8 để tạo viên

Kết quả nghiên cứu cho thấy :

Cốm bào chế có độ trơn chảy tốt các chỉ số góc nghỉ từ 220 – 260, chỉ số Carr 15% - 18%, tỷ lệ hausner là 1,17 – 1,22, độ cứng của viên đạt (>6 kp)

Đối với viên đơn lớp kết quả nghiên cứu cho thấy khi tăng tỷ lệ gôm xanthan lên thì tốc độ giải phóng dược chất chậm lại, tuy nhiên gôm xanthan kết hợp với dược chất theo tỷ lệ 1:1 thì 4 giờ đầu dược chất giải phóng quá nhanh, còn tỷ lệ 1,5:1 thì 2 giờ đầu dược chất giải phóng quá chậm so với yêu cầu

Đối với dạng viên 3 lớp không dùng avicel PH 102 hoặc Pharmatose DLC 11 trong cốt, dược chất được giải phóng chậm, nếu dùng với tỷ lệ cao thì dược chất giải phóng nhanh do cốt bi ăn mòn nhanh Khi dùng với tỷ lệ 1:1 (gôm xanthan : Avicel 102), dược chất được giải phóng tương tự như viên đối chứng (f2 = 70 -89)

Tóm lại, tỷ lệ giải phóng dược chất phụ thuộc vào tỷ lệ phần trăm của gôm xanthan, kênh khuếch tán tạo thành từ Pharmatose DCL 11 hoặc avicel PH 102 và diện tích bề mặt của viên

Aboelwafa A.A và cộng sự [8] nghiên cứu bào chế viên nén 3 lớp GPKD kết

hợp các polyme thân nước và các sáp sơ nước Công thức viên được thiết kế nghiên cứu gồm lớp trên và lớp dưới của viên, nhà nghiên cứu phối hợp polyme thân nước

Trang 25

(HPMC K100M hoặc PEO) với venlafaxin hydroclorid theo các tỷ lệ 1:1, 1:2, 1:4 và tá dược độn để làm giảm tỷ lệ polyme (tá dược độn dùng là lactose) để khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ polyme đến khả năng giải phóng dược chất Lớp giữa viên sử dụng Compritol và Precirol kết hợp với venlafaxin hydroclorid bằng 2 phương pháp là trộn vật lý thông thường bằng chày cối và tạo hệ phân tán rắn để đánh giá ảnh hưởng của 2 phương pháp đến khả năng kiểm soát giải phóng dược chất Tỷ lệ sáp và venlafaxin trong công thức được thay đổi để đánh gia ảnh hưởng của tỷ lệ sáp đến khả năng giải phóng dược chất

Viên được bào chế bằng phương pháp dập thẳng bằng máy dập viên 3 lớp ép thủy lực (Shimadzu, Nhật Bản) với chày cối Ф 13, lực nén từ 2 - 4 tấn trong khoảng

15 giây Hỗn hợp polyme thân nước + venlafaxin và hỗn hợp sáp + venlafaxin được dập thành viên đơn lớp để khảo sát khả năng kiểm soát giải phóng Đặc biệt với lớp polyme thân nước nhà nghiên cứu khảo sát 3 yếu tố lực nén, tỷ lệ polyme, khối lượng hỗn hợp trong viên 3 lớp để có thể lựa chọn công thức tối ưu

Viên thử giải phóng theo tiêu chuẩn USP, với thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/phút, trong 1000 ml nước cất, các thời điểm lấy mẫu là 1h, 6h, 12h Mẫu được đo

ở bước sóng 276 nm bằng máy quang phổ UV 160 1 PC UV-Visible, Shimadzu, Nhật Bản Kết quả nghiên cứu cho thấy:

Khi tỷ lệ polyme thay đổi làm ảnh hưởng đáng kể đến khả năng giải phóng dược chất Khi tăng tỷ lệ của polyme so với dược chất từ 1:1 lên 1:2 thì dược chất giải phóng chậm lại Tuy nhiên ở tất cả các tỷ lệ HPMC viên đều giải phóng rất nhanh trong 1 giờ đầu (>35%)

Đối với 2 phương pháp sử dụng hệ phân tán rắn và phân tán vật lý thì hệ phân tán rắn cho kết quả kiểm soát giải phóng tốt hơn do hoạt chất được bao phủ gần như hoàn toàn bởi lớp sáp

Công thức viên 3 lớp được lựa chọn như sau: PEO chiếm 57% trong lớp polyme thân nước, tổng trọng lượng trong toàn viên của lớp polyme thân nước là 158 mg, lực nén là 2,87 tấn, tỷ lệ sáp và venlafaxin là 1:1 Kết quả dược chất giải phóng tương tự như viên đối chứng với f1 (yếu tố khác biệt) và f2 (yếu tố tương đồng) lần lượt là 4,131và 79,356

Trang 26

Panmu Sandhya và cộng sự [44] đã khảo sát và xây dựng công thức bào chế

viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Các nguyên liệu được sử dụng để khảo sát, xây dựng công thức bao gồm: Venlafaxin HCl, HPMC K4M, K15M, E15, cellulose acetat, Na CMC, mannitol, lactose, PEG-400, magnesi stearat và talc

Tạo viên nhân: Tất cả các thành phần được cân và rây qua rây số 85 sau đó được

trộn đều và làm ẩm với dung dịch PVP 10 % (m/v), sau đó tạo hạt bằng cách cho khối bột qua rây số 18 Sấy khô ở 600C trong 3-4 giờ, đến khi hàm ẩm còn lại khoảng 2-4% Cốm khô được sửa hạt qua rây số 26 mesh và trộn với các tá dược trơn bóng (bột talc, magnesi stearat), sử dụng chày cối Ф 9 và lực nén khoảng 4,5-5 kg/cm2 để tạo viên

Bao viên nhân: Viên nhân sẽ được bao bởi màng bao bán thấm là dung dịch

cellulose acetat (CA) cùng với dầu thầu dầu (tổng CA là 20% kl/kl) như là chất hóa dẻo Sử dụng nồi bao vách ngăn, hình quả lê, bằng thép không gỉ

Chuẩn bị dung dịch bao: CA được cân, hòa tan trong cốc có sẵn aceton và

khuấy Tiếp tục khuấy cho đến khi thu được dung dịch trong PEG 400 được hòa tan trong một cốc khác với lượng nước đã được xác định trước Chuyển từ từ dung dịch PEG 400 sang cốc đang có dung dịch CA và khuấy

Quy trình bao: Viên nhân và giả dược được bao theo quy trình: Tốc độ nồi bao

60 vòng/phút, nhiệt độ đầu vào 40 – 45 0C, nhiệt đầu ra 28 0C, tốc độ súng phun 12 –

14 ml/phút, áp lực phun 30 – 35 ib/in2, làm khô ở 600C trong 16 giờ Thử hòa tan in vitro trong môi trường acid HCl pH 1,2 trong 2 giờ và trong môi trường đệm pH 6,8

trong 6 giờ tiếp theo đó, thể tích môi trường 900 ml, thiết bị cánh khuấy và tốc độ quay là 50 vòng/phút Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng: Các công thức chứa venlafaxin HCl và HPMC K4M với các tỷ lệ 1:1, 1:2 và 1:0,5 không giải phóng được tối đa hoạt chất tại thời điểm 8 giờ Với công thức có tỷ lệ venlafaxin HCl và HPMC K15M 1:1 cho thấy giải phóng 98,7% hoạt chất tại thời điểm 8 giờ Các công thức chứa venlafaxin HCl và Na CMC với các tỷ lệ khác nhau cho thấy hoạt chất giải phóng hoàn toàn sau 6 giờ Các công thức chứa venlafaxin HCl, HPMC K15M và manitol được bào chế bằng kỹ thuật dập thẳng thì giải phóng hoạt chất hoàn toàn sau 2 giờ

Trang 27

Yang Liu và cộng sự [29] đã nghiên cứu bào chế pellet chứa venlafaxin HCl giải

phóng kéo dài sau đó đóng vào nang cứng Pellet được bào chế bằng phương pháp đùn-tạo cầu, gồm các thành phần: venlafaxin hydroclorid, avicel PH101, cellulose-vi tinh thể (42,5:45,5:2) Sau đó, pellet được bao kiểm soát giải phóng với thành phần công thức màng bao gồm

Công thức 1: Thành phần gồm eudragit NE30D và PEG 6000, pellet được bao

bằng máy sấy tầng sôi loại có vòi phun ở đáy, nhiệt độ bao 20 ± 20C, tốc độ phun dịch

là 1 ml/phút, áp suất súng phun là 0,2 Mpa, áp suất khí thổi 0,3 Mpa, quá trình bao kết thúc khi khối lượng lớp bao đạt 12% trọng lượng của pellet Làm khô pellet ở 600C trong 24h

Công thức 2: Thành phần gồm ethyl cellulose và chất hóa dẻo PEG 6000, pellet

được bao bằng thiết bị bao tầng sôi, loại có vòi phun từ đáy, nhiệt độ bao 50±20C, tốc

độ súng phun 1 ml/phút, áp suất súng phun 0,2 Mpa, áp suất khí thổi 0,3 Mpa Quá trình bao kết thúc khi khối lượng lớp bao đạt 9% (kl/kl tính dựa trên khối lượng nhân thuốc): Làm khô pellet thu được tại 400C trong 24 giờ

Pellet thu được được khảo sát, đánh giá in vitro và in vivo và so sánh với viên Effexor XR Phép thử in vitro được thực hiện trên thiết bi thử độ hòa tan với các điều

kiện: kiểu quay là giỏ quay, tốc độ quay 100 vòng/phút, thể tích môi trường 900 ml, được thử với 6 môi trường hòa tan khác nhau Các môi trường hòa tan: Nước, đệm phosphat pH 6,8, đệm phosphat pH 7,2, acid HCl 0,1 M, dung dịch đệm natri acetat-

acid acetic pH 4,5 và môi trường có pH thay đổi Kết quả khảo sát độ hòa tan in vitro

đã được so sánh và đánh giá

Viên nang chưa pellet được bao bằng eudragit NE30D có khả năng giải phóng dược chất đồng đề trong các môi trường hòa tan khác nhau Trong khi đó viên nang chứa pellet được bao bởi ethyl cellulose và viên Effexor XR thể hiện tốc độ hòa tan chậm hơn trong môi trường HCl 0,1M và dung dịch đệm Na acetat- acid acetic pH 4,5

so với các môi trường có pH cao hơn và so với viên nang chứa pellet được bao bởi eudragit NE30D

Trang 28

Prakash Katakam và cộng sự [24] đã nghiên cứu bào chế và đánh giá viên nén

venlafaxin giải phóng kéo dài dạng cốt, sử dụng hỗn hợp các polyme thân nước và sơ nước trong xây dựng công thức viên nén, với kỹ thuật tạo cốm đun chảy

Các polyme khác nhau như: Carbopol 71G, HPMC K15M, PEO, Na CMC, eudragit RS100, Precirol và tỷ lệ khác nhau của chúng được thay đổi trong quá trình xây dựng công thức bào chế

Phương pháp bào chế: Với các công thức không có Precirol: Sử dụng phương

pháp dập thẳng; dùng chày có bề mặt phẳng, hình trụ, đường kính 9 mm; mỗi viên nén

chứa 75 mg venlafaxin Với công thức chứa Precirol thì bào chế như sau: Precirol

được cho vào đĩa, đun chảy tại 700C, cho dược chất vào và trộn kỹ, sau đó để nguội, rây qua rây có kích thước 30 mesh Tất cả các tá dược khác được trộn vào hỗn hợp này

và được dập thành viên

Viên nén thu được, được đánh giá trên các chỉ tiêu vật lý như độ cứng, độ mài

mòn , xác định độ đồng đều hàm lượng, khảo sát khả năng giải phóng hoạt chất in vitro Điều kiện thử in vitro là: môi trường đệm phosphat pH 6,8 900 ml; thiết bị giỏ

quay; tốc độ quay là 50 vòng/phút; hàm lượng dược chất được xác định bằng phương pháp đo quang tại bước sóng 225 nm

Kết quả đánh giá cho thấy các mẫu viên bào chế đều có đường kính 9,0 mm; độ dày từ 2,08±0,08 tới 2,25±0,14 mm; độ cứng từ 4,08±0,20 đến 5,50±0,31 kg/cm2; độ đồng đều hàm lượng từ 98,817±0,68 đến 101,89±0,73% Kết quả khảo sát độ hòa tan cho thấy rằng: mẫu viên chứa carbopol 71G (50mg), gôm xanthan (75 mg) và MCC (50 mg) kéo dài quá trình giải phóng venlafaxin phù hợp, phần trăm giải phóng dược chất tại 16 giờ là 95,2%, hệ số f2 giữa các lô khác nhau là 68,46%, động học giải phóng dược chất phù hợp nhất với mô hình Korsmeyer-Peppas và Higuchi

Bagdiya Omprakash và cộng sự [37] đã xây dựng công thức và đánh giá khả

năng giải phóng dược chất in vitro của viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài

Các polyme như HPMC K4M, K100M, novocoat K100M, gôm xanthan, Polyox, carbopol đã được lựa chọn để kéo dài giải phóng dược chất Phương pháp bào chế là phương pháp dập thẳng Tất cả các thành phần được cân, rây qua rây số 40 mesh, trộn đều và được dập thành viên

Trang 29

Viên nén thu được, được đánh giá trên các chỉ tiêu vật lý như độ cứng, độ mài mòn; độ đồng đều hàm lượng (định lượng bằng phương pháp HPLC) và khảo sát quá trình hòa tan giải phóng dược chất Phương pháp đánh giá độ hòa tan được đưa ra như sau: Môi trường hòa tan: 900 ml nước; thiết bị hòa tan: cánh khuấy; tốc độ cánh khuấy: 50 vòng/phút; thời gian lấy mẫu tại 5, 10, 15 và 20 giờ Hàm lượng venlafaxin hòa tan được xác định bằng phương pháp đo quang tại bước sóng 226 nm

Tương tác dược chất, tá dược được khảo sát bằng phương pháp hồng ngoại và phương pháp phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) trước khi dập viên Kết quả cho thấy không có tương tác hóa học xảy ra giữa dược chất và tá dược

Kết quả đánh giá viên nén venlafaxin GPKD: Độ mài mòn nhỏ hơn 1%, độ chênh lệch khối lượng đạt yêu cầu theo USP, đồng đều về hàm lượng đạt và hàm lượng dược chất trong viên đạt trên 98%

Kết quả khảo sát độ hòa tan cho thấy:

+ Với các công thức phối hợp Novacoat K100M và Polyox WSR303: dược chất giải phóng 50-60% trong 5 giờ Thêm HPMC K4M và các loại khác nhau của carbopol được thêm vào công thức trên để kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất của viên, kết quả cho thấy: sau 5 giờ dược chất được giải phóng được 24 % và sau 24 giờ là 66 % Điều đó cho thấy việc phối hợp các polyme này làm giảm mạnh tốc độ giải phóng dược chất

+ Công thức viên chứa HPMC K100M và Starch có khả năng giải phóng dược chất như viên đối chiếu (VENTAB-XL 75), nhưng viên nén thu được cho thấy tính nén kém và độ mài mòn lớn

+ Với công thức chứa gôm xanthan hay mẫu viên chứa HPMC K100M kết hợp cùng carbopol 71G cho thấy: Viên có khả năng kiểm soát giải phóng tốt nhưng sau 24 giờ dược chất giải phóng không hoàn toàn

+ Với công thức phối hợp Methocel và Polyox cho thấy: Viên có khả năng giải phóng dược chất tương tự như viên đối chiếu (giá trị f2 = 61,48), các tính chất của viên đạt, viên giải phóng dược chất theo động học Korsmeyer – Peppas, đánh giá về đồ ổn định của viên cho thấy không có sự biến đổi về hàm lượng dược chất của viên

Trang 30

Sapna N Makhija và các cộng sự [30] đã nghiên cứu khả năng kiểm soát giải

phóng dược chất của các polyme khác nhau như HPMC (K100M và K15M), cellulose acetat (CA), eudragit RSPO (E-RS), ethyl cellulose (EC) Sự ảnh hưởng của tỷ lệ các polyme đến khả năng giải phóng dược chất cũng được đưa vào nghiên cứu Tác giả đã tiến hành khảo sát một số công thức và chọn ra polyme thích hợp nhất để cấu tạo nên

hệ cốt cho viên giải phóng kéo dài venlafaxin là HPMC K100M kết hợp với một tỷ lệ tối ưu ethyl cellulose / eudragit Điều kiện thử hòa tan là: tốc độ khuấy 50 vòng /phút,

900 ml nước cất, nhiệt độ 37±0.5 º C Viên chuẩn là viên nang chứa pellets GPKD của venlafaxin HCl tương đương 75 mg venlafaxin Phương trình động học được dùng để phân tích số liệu là Higuchi

Shital Bhavin Butani và cộng sự [14] đã nghiên cứu bào chế ra viên nén

venlafaxin GPKD 3 lớp sử dụng gôm xanthan và polyethylen oxid bằng phương pháp xát hạt ướt Dược chất được cho vào lớp giữa với một lượng polyme, hai lớp ngoài cùng được tạo bởi lượng polyme còn lại và các tá dược khác Hạt và viên nén tạo ra đều được đánh giá theo tiêu chuẩn Viên tối ưu được đánh giá khả năng giải phóng

trong các môi trường pH khác nhau với sự có mặt của ethanol Kết quả: hạt trơn chảy

tốt Khả năng giải phóng của viên thử tương đương với viên chuẩn Effexor khi thay đổi tỷ lệ polyme trong lớp giữa cũng như hai lớp ngoài Cần tăng thêm lượng polyethylen oxid lên so với gôm xanthan vì khả năng hút nước cao tạo ra hàng rào gel yếu Mẫu viên tối ưu có khả năng giải phóng dược chất không phụ thuộc vào pH môi trường cũng như sự có mặt của ethanol Sự hòa tan của viên chuẩn và viên thử tuân

theo phương trình động học Weibull Kết luận: Viên nén nhiều lớp cấu tạo từ các

polyme thân nước, gôm xanthan hoặc polyethylen oxid có khả năng kéo dài giải phóng dược chất venlafaxin

Nguyễn Văn Hà và cộng sự [3] đã nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin

GPKD 12 giờ bằng phương pháp dập thẳng với các tác nhân kiểm soát giải phóng như HPMC K100M, Precirol, Compritol, NaCMC, HPC Điều kiện thử hòa tan như sau: tốc độ khuấy 100 vòng /phút, 900 ml nước cất, nhiệt độ 37±0,5ºC Viên đối chiếu là Effexor XR 75 mg Kết quả thu được là các mẫu viên sử dụng Precirol và Compritol đều giải phóng nhanh, sau 4h đã cho kết quả giải phóng lần lượt là 83 – 95 % và 89,5 –

Trang 31

100,6% Do đó các tá dược béo chỉ được dùng kết hợp với các tá dược kiểm soát giải phóng khác để bào chế viên GPKD Hệ cốt GPKD bao gồm HPMC và các tá dược béo chỉ có khả năng kiểm soát giải phóng trong một giới hạn nhất định Mẫu viên cho thấy khả năng giải phóng phù hợp với viên chuẩn nhất là mẫu có sự kết hợp giữa NaCMC –

H, HPC – M và tá dược béo Việc sử dụng các tá dược độn khác nhau cũng không có ảnh hưởng đáng kể tới khả năng giải phóng của viên Công thức viên nén venlafaxin tối ưu bao gồm: Precirol, NaCMC-H, HPC-M, avicel và magnesi stearat

Quá trình tham khảo một số nghiên cứu trên cho thấy rằng có nhiều phương pháp

để bào chế thuốc venlafaxin giải phóng kéo dài như: tạo pellets giải phóng kéo dài, tạo viên nén 3 lớp theo phương pháp dập thẳng, xát hạt ướt hoặc tạo cốm đun chảy Các chế phẩm của venlafaxin GPKD được nghiên cứu theo cơ chế giải phóng dược chất khác nhau như hệ cốt thân nước, hệ cốt sơ nước, hệ màng bao khuếch tán hoặc kết hợp giữa hệ cốt thân nước với hệ cốt sơ nước …Trong đó viên bào chế theo hệ cốt thân nước được nghiên cứu nhiều do nguyên liệu bào chế chủ yếu là polyme dễ kiếm, giá thành rẻ Phương pháp bào chế đơn giản, dụng cụ, trang thiết bị thông dụng Viên nén GPKD bào chế theo hệ cốt thân nước sử dụng an toàn hạn chế được hiện tượng bùng liều do sai sót trong kỹ thuật bào chế Dập thẳng là phương pháp được lựa chọn trong hầu hết các công trình nghiên cứu do hệ cốt thân nước sử dụng các polyme như: HPMC K100M, K 15M, K4M, carbopol, gôm xanthan, Na CMC… Các polyme này rất háo ẩm gây khó khăn trong quá trình bào chế nếu sử dụng phương pháp xát hạt ướt Mặt khác phương pháp dập thẳng ít công đoạn, dễ thực hiện, không đòi hỏi trang thiết

bị đắt tiền và đem lại nhiều thuận lợi khi phát triển quy mô nghiên cứu Ngoài ra các nghiên cứu trên còn cho thấy việc phối hợp các polyme có khả năng hydrat hóa khác nhau như Na CMC, HPMC K100M… hoặc phối hợp các polyme với các tá dược béo như Precirol, Compritol với các tỷ lệ khác nhau để kiểm soát khả năng giải phóng dược chất là rất cần thiết Tỷ lệ giữa các tá dược kiểm soát giải phóng được kết hợp trong viên cũng như tỷ lệ giữa hoạt chất và các tá dược kiểm soát giải phóng đều ảnh hưởng tới khả năng giải phóng của viên Những thông tin trên góp phần định hướng cho quá trình nghiên cứu của đề tài này

Trang 32

CHƯƠNG 2 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên liệu và thiết bị dùng trong nghiên cứu

2.1.1 Nguyên liệu

Bảng 2.1: Nguyên liệu dùng trong bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài

1 Chuẩn venlafaxin hydroclorid Viện KNT

TW

Chuẩn PTN SKS:

WS 0107229 Hàm lượng: 99,9 %

3 Hydroxypropyl methyl cellulose

K100M

Etsu,Đức USP

Shin-4 Natri carboxy methyl cellulose – M Nhật TCNSX

- Máy dập viên tâm sai KORSCH (Đức)

- Máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA TBH 200 (Đức)

- Hệ thống thử hòa tan tự động VANKEL- VARIAN (Mỹ- Austalia)

Trang 33

- Máy đo quang phổ UV- VIS Hitachi U1800 (Nhật Bản)

- Máy trộn lập phương ERWEKA

- Đầu máy ZERWEKA

- Máy đo độ mài mòn ERWEKA TB120

- Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GMF

- Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM (Đức)

- Máy siêu âm ELMA sonic S100 (Đức)

- Bộ rây các cỡ

- Máy quang phổ hồng ngoại FTIR

- Hệ thống máy sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC SHIMADZU SPD -M10AVP - Detector UV

- Cân xác định độ ẩm của hạt và bột SARORIUS MA30 (Đức)

- Cân phân tích PRECISA XB220 CA, cân kỹ thuật, tủ sấy

- Bình định mức, cốc có mỏ và các dụng cụ thủy tinh khác

2.1.3 Đối tượng nghiên cứu

Thuốc chứng: Viên nang Efexor XR giải phóng kéo giài 24 giờ do công ty Wyeth Medica Ireland sản xuất, lô 69145H

Chế phẩm nghiên cứu : Viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt GPKD 24 giờ

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Đánh giá tương tác dược chất - tá dược

Phương pháp phổ hồng ngoại:

Tiến hành nghiên cứu tương tác dược chất, tá dược dựa trên kết quả đo phổ hồng ngoại của dược chất venlafaxin hydroclorid và hỗn hợp dược chất venlafaxin hydroclorid với các tá dược như HPMC K100M, avicel PH101, Na CMC, DCP Đánh giá tương tác dược chất tá dược bằng phổ hồng ngoại được ghi trên máy hồng ngoại chuyển đổi FTIR với dải bước sóng 4000 – 500 cm-1, độ phân giải 4 cm-1 Dựa vào sự thay đổi phổ của dược chất khi có mặt tá dược để xác định tương tác dược chất – tá dược [36] [11] [23]

Trang 34

2.2.2 Phương pháp bào chế viên nén venlafaxin hydroclorid giải phóng kéo dài

Viên nén venlafaxin được bào chế theo phương pháp dập thẳng bao gồm các thành phần dự kiến như bảng 2.2

2 Natri carboxy methyl

cellulose – M

Polyme có khả năng hydrat hóa nhanh nên nhanh chóng tạo thành lớp gel trên bề mặt viên để kiểm soát GPDC trong những giờ đầu

3 Dicalci phosphat

Là tá dược không tan trong nước, cải thiện độ trơn chảy của cốm trong viên dập thẳng, góp phần kiểm soát GPDC

4 Avicel PH 101 Tá dược độn, thường dùng cho viên dập thẳng

5 Bột Talc Tá dược trơn, giúp cải thiện độ trơn chảy của cốm, đảm

bảo độ đồng đều khối lượng cho viên

6 Magnesi Stearat Tá dược trơn bóng, giúp chống dính, làm mặt viên bóng

đẹp

Các bước bào chế viên nén venlafaxin GPKD 24 giờ

Quy trình bào chế viên nén venlafaxin dạng cốt GPKD với ở quy mô 100 viên/mẻ được tiến hành theo các bước sau:

Bước 1: Xử lý nguyên liệu

Magnesi stearat được rây qua rây 0,18 mm

Venlafaxin hydroclorid rây qua rây 0,35 mm

HPMC K100M, Avicel 101, Na CMC, đem sấy ở nhiệt độ 55 – 60 0C đến khi đạt

độ ẩm < 3%, sau đó rây qua rây 0,35 mm

Bước 2: Trộn bột kép

Trang 35

Cân các nguyên liệu (dược chất, HPMC K100M, avicel 101, Na CMC, dicalci phosphat) đã chuẩn bị ở trên bằng cân phân tích sau đó trộn đều theo nguyên tắc đồng lượng trong cối

Bước 3: Phối hợp tá dược trơn vào bột kép

Cho magnesi stearat, talc đã chuẩn bị ở trên vào cối trộn đều

Bước 4: Dập viên

Tiến hành dập viên hình trụ tròn bằng máy dập viên tâm sai KORSCH (Đức), sử dụng bộ chày cối ɸ 10 Theo dõi độ đồng đều khối lượng và độ cứng của viên trong quá trình dập viên

Hình 2.1: Sơ đồ các bước bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài

2.2.3 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của khối bột kép trước khi dập viên

Xác định tỷ trọng biểu kiến và chỉ số nén của khối bột

Thể tích biểu kiến của khối bột được đo trên máy ERWEKA SVM Một lượng bột có khối lượng xác định m (g) được cho vào ống đong thể tích hình trụ Thể tích khối bột ban đầu là V0 Ống đong được gõ đến khi thể tích khối bột không thay đổi, đọc thể tích cuối cùng là V

Khối lượng riêng của khối bột ban đầu:

Trang 36

(mg/ml) Khối lượng riêng biểu kiến của khối bột sau khi gõ:

(mg/ml) Chỉ số Carr (C) được xác định theo công thức

α là góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng bột chảy theo thời gian và trục hoành (trục thời gian)

Xác định độ ẩm của cốm

Độ ẩm của cốm được xác định theo phương pháp mất khối lượng do sấy cốm (theo phụ lục 9.6 DĐVN IV) trên cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius MA 30 Cân khoảng 1g bột cốm cho vào đĩa cân, cài đặt nhiệt độ 1050C, theo dõi và đọc kết quả

2.2.4 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên bào chế

Độ cứng của viên

Thiết bị: Máy đo độ cứng ERWEKA TBH 200 (Đức)

Độ mài mòn của viên

Thiết bị: ERWEKA TAR 120

Tiến hành: Cân khoảng 6,5 g viên nén (m1) cho vào trống quay, quay 100 vòng với tốc độ 25 vòng/phút Lấy viên ra, làm sạch bụi, cân khối lượng viên còn lại (m2) Tính độ mài mòn X% theo công thức:

Đánh giá độ đồng đều khối lượng

Tiến hành theo phụ lục 11.3 DĐVN IV áp dụng cho viên nén [2]

Trang 37

Tiến hành: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 25 mg venlafaxin hydroclorid, siêu âm với 200 ml nước trong 30 phút, thêm nước vừa đủ 250 ml và lắc đều Lọc bỏ

20 ml dịch đầu

Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 0,05g venlafaxin HCl chuẩn cho vào bình định mức 100 ml, thêm nước vừa đủ, lắc đều, siêu âm khoảng 20 phút Hút chính xác 5

ml này cho vào bình định mức 25 ml, thêm nước vừa đủ, lắc đều

Song song với quá trình chuẩn bị mẫu thử, tiến hành chuẩn bị mẫu placebo (gồm các thành phần tá dược theo tỷ lệ viên nghiên cứu) như quy trình chuẩn bị mẫu thử Mẫu thử, mẫu chuẩn và mẫu placebo được đo quang ở bước sóng 235 nm, mẫu trắng là nước

Hàm lượng dược chất trong viên được tính theo công thức:

Trong đó: %DC: Hàm lượng % venlafaxin trong viên

Dt: Mật độ quang của dung dịch thử Dc: Mật độ quang của dung dịch chuẩn Mt: Khối lượng mẫu thử (mg)

Mc: Nồng độ venlafaxin hydroclorid trong dung dịch chuẩn (mg/ml) K: là độ pha loảng của dung dịch thử

86,1: là hàm lượng venlafaxin hydroclorid ứng với hàm lượng venlafaxin 75 mg ghi trên nhãn

Phương pháp HPLC (áp dụng trong nghiên cứu độ ổn định và đánh giá tiêu chuẩn

chất lượng)

Trang 38

Đinh lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao theo USP 37 với các điều kiện như sau [12] [51] [57]:

Dung dịch đệm: Hòa tan 3,4g kali dihydrophosphat trong 700 ml nước thêm 5 ml triethylamin, điều chỉnh pH về 3,0 bằng acid phosphoric Lọc qua màng 0,45µm

Dung dịch chuẩn: Pha dung dịch chuẩn venlafaxin hydrochclorid trong methanol

có nồng độ chính xác 100 µg/ml

Dung dịch thử: Lấy 10 viên cân khối lượng trung bình (mtb), nghiền thành bột mịn Cân chính xác khối lượng bột khoảng 95 mg cho vào bình định mức 100 ml Thêm 80 ml methanol, lắc siêu âm 30 phút, để nguội ở nhiệt độ phòng sau đó cho methanol đến vạch Lọc bỏ 20 ml dịch lọc đầu, hút 10 ml dịch lọc cho vào bình

định mức 20 và thêm methanol vừa đủ 20 ml

St: là diện tích pic của mẫu thử (mAU.s)

Sc: là diện tích pic của mẫu chuẩn (mAU.s)

Mt: là khối lượng bột cân trong mẫu thử (mg) Mc: là khối lượng mẫu chuẩn (mg)

mtb: là khối lượng trung bình viên (mg) k1, k2: là độ pha loảng dung dịch thử và dung dịch chuẩn

Trang 39

Yêu cầu: hàm lượng venlafaxin phải nằm trong khoảng từ 90 – 110% so với hàm

lượng ghi trên nhãn

2.2.6 Phương pháp thử độ hòa tan

Tiến hành thử trên hệ thống máy thử độ hòa tan tự động VANKEL – VARIAN (Mỹ - Austalia)

Điều kiện thử: Tiến hành theo điều kiện thử của viên đối chiếu Effexor XR

- Thiết bị dùng giỏ quay

Mẫu chuẩn: Dung dịch chuẩn venlafaxin HCl 100 µg/ ml trong nước

Yêu cầu: Phần trăm dược chất giải phóng tại thời điểm 2 giờ, 4 giờ, 8 giờ, 12 giờ

và 24 giờ của viên nghiên cứu dựa theo yêu cầu giải phóng dược chất của viên đối chiếu Effexor XR [17] [16]

Bảng 2.3: Yêu cầu về độ hòa tan theo viên đối chiếu

Thời gian (giờ) % venlafaxin GP

Trang 40

Ct = Cc.Dt/Dc (µg/ml) Trong đó Dc và Dt là mật độ quang của mẫu chuẩn và mẫu thử tại thời điểm t Cc

là nồng độ velafaxin của mẫu chuẩn

Khối lượng dược chất được hòa tan ở thời điểm t của mẫu thử được tính theo công thức:

Mt = Ct 900 (mg) Phần trăm dược chất giải phóng đến thời điểm t (Ht) được tính theo công thức:

Ht = (Mt / M) 100 (%) Trong đó M là khối lượng dược chất có trong viên

2.2.7 Phân tích số liệu, dự báo mô hình động học giải phóng

Sử dụng phần mềm S PLUS 8.0 để phân tích dữ liệu hòa tan của các mẫu viên theo mô hình động học khác nhau (mô hình bậc 0, bậc 1, Higuchi, Hixson-Crowell, Weilbull, Korsmeyer-Peppas…)

Căn cứ vào giá trị AIC để xác định mô hình giải phóng dược chất phù hợp nhất với dạng bào chế Mô hình giải phóng dược chất phù hợp nhất có giá trị AIC nhỏ nhất

2.2.8 Phương pháp thiết kế thí nghiệm và xử lý số liệu

- Thiết kế : Thiết kế thí nghiệm theo mặt mô hình hợp tử tại tâm bằng phần mềm MODDE 8.0

- Đánh giá ảnh hưởng của tá dược đến khả năng giải phóng dược chất bằng phần mềm FormRule v2.0

- Lựa chọn công thức tối ưu của viên nén venlafaxin GPKD 24 giờ bằng phần mềm INFORM 3.2

- Đánh giá sự tương đồng giữa hai đồ thị biểu diễn độ hòa tan của viên bào chế

}

Ngày đăng: 18/11/2020, 14:00

Nguồn tham khảo

Tài liệu tham khảo Loại Chi tiết
1. Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), "Một số chuyên đề bào chế hiện đại", NXB Y học, pp. 51 - 58 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Một số chuyên đề bào chế hiện đại
Tác giả: Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội
Nhà XB: NXB Y học
Năm: 2005
3. Nguyễn Văn Hà (2008), "Xây dựng công thức viên nén giải phóng kéo dài venlafaxin hydroclirid", Tạp chí Kiểm nghiệm thuốc Sách, tạp chí
Tiêu đề: Xây dựng công thức viên nén giải phóng kéo dài venlafaxin hydroclirid
Tác giả: Nguyễn Văn Hà
Năm: 2008
4. Nguyễn Hải Nam (2011), "Liên quan cấu trúc và tác dụng sinh học", NXB Y học, pp. 36 - 38 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Liên quan cấu trúc và tác dụng sinh học
Tác giả: Nguyễn Hải Nam
Nhà XB: NXB Y học
Năm: 2011
6. Phạm Song , Nguyễn Hữu Quỳnh (2008), "Bách khoa thƣ bệnh học", NXB Giáo dục, pp. 145 - 150 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Bách khoa thƣ bệnh học
Tác giả: Phạm Song , Nguyễn Hữu Quỳnh
Nhà XB: NXB Giáo dục
Năm: 2008
7. Tierney L.M et. al (2008), "Chẩn đoán và điều trị y học hiện đại", NXB Y học, pp. 507-509.Tài liệu tiếng anh Sách, tạp chí
Tiêu đề: Chẩn đoán và điều trị y học hiện đại
Tác giả: Tierney L.M et. al
Nhà XB: NXB Y học
Năm: 2008
8. Aboelwafa, Ahmed A. , Basalious, Emad B. (2009), "Optimization and In vivo Pharmacokinetic Study of a Novel Controlled Release Venlafaxine Hydrochloride Three-Layer Tablet", AAPS PharmSciTech. 11(3), pp. 1026 - 1037 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Optimization and In vivo Pharmacokinetic Study of a Novel Controlled Release Venlafaxine Hydrochloride Three-Layer Tablet
Tác giả: Aboelwafa, Ahmed A. , Basalious, Emad B
Năm: 2009
9. Allgulander C et. al (2001), "Venlafaxine extended release (ER) in the treatment of generalised anxiety disorder", British Journal of Psychiatry. 179, pp. 15 - 22 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Venlafaxine extended release (ER) in the treatment of generalised anxiety disorder
Tác giả: Allgulander C et. al
Năm: 2001
10. Anonymous (1993), "Venlafaxine presentation to the Food and Drug", Administration Psychopharmacology Advisory Committee Sách, tạp chí
Tiêu đề: Venlafaxine presentation to the Food and Drug
Tác giả: Anonymous
Năm: 1993
11. arshal Ashok Pawar , Rachana Dhavale (2014), "Development and evaluation of gastroretentive floating tablets of an antidepressant drug by thermoplastic granulation technique", Beni-Suef University Journal of Basic and Applied Sciences. 3(2), pp. 122-132 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Development and evaluation of gastroretentive floating tablets of an antidepressant drug by thermoplastic granulation technique
Tác giả: arshal Ashok Pawar , Rachana Dhavale
Năm: 2014
12. Baldania S.L. et. al (2008), "RP-HPLC Estimation of Venlafaxine Hydrochloride in Tablet Dosage Forms", Indian J Pharm Sci. 70(1), pp. 124 - 128 Sách, tạp chí
Tiêu đề: RP-HPLC Estimation of Venlafaxine Hydrochloride in Tablet Dosage Forms
Tác giả: Baldania S.L. et. al
Năm: 2008
14. Butani, Shital Bhavin (2013), "Development and Otimization of Venlafaxine hydrochloride sustained release triple layer Tablets adopting quality by design approach", Pharmacology &amp; Pharmacy. 29(3), pp. 1 - 16 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Development and Otimization of Venlafaxine hydrochloride sustained release triple layer Tablets adopting quality by design approach
Tác giả: Butani, Shital Bhavin
Năm: 2013
15. Costa, Paulo , Lobo, Jose´ Manuel Sousa (2001), "Review Modeling and comparison of dissolution profiles", European Journal of Pharmaceutical Sciences 13, pp. 123 - 133 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Review Modeling and comparison of dissolution profiles
Tác giả: Costa, Paulo , Lobo, Jose´ Manuel Sousa
Năm: 2001
16. Deborah M. Sherman (1997), "Extended release formulation containing venlafaxine", European Patent Application. EP 0 797 991 A1 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Extended release formulation containing venlafaxine
Tác giả: Deborah M. Sherman
Năm: 1997
17. Deborah M. Sherman et. al (2002), "Extended release formulation of venlafaxine hydrocloride", United States Patent. 09/884412 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Extended release formulation of venlafaxine hydrocloride
Tác giả: Deborah M. Sherman et. al
Năm: 2002
18. Derivan A.T. (1996), "The safety and tolerability of venlafaxine hydrochloride: analysis of the clinical trials database", J Clin Psychopharmacol. 16(3), pp. 54 - 61 Sách, tạp chí
Tiêu đề: The safety and tolerability of venlafaxine hydrochloride: analysis of the clinical trials database
Tác giả: Derivan A.T
Năm: 1996
19. Dierick M (1997), "A review of the efficacy and tolerability of venlafaxine", European psychiatry. 12, pp. 307 - 313 Sách, tạp chí
Tiêu đề: A review of the efficacy and tolerability of venlafaxine
Tác giả: Dierick M
Năm: 1997
20. Einarson, Thomas R. et. al (1999), "Comparison of extended-release venlafaxine, selective serotonin reuptake inhibitors, and tricyclic antidepressants in the treatment of depression: a meta-analysis of randomized controlled trials", Clinical therapeutics. 21(2), pp. 296 - 308 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Comparison of extended-release venlafaxine, selective serotonin reuptake inhibitors, and tricyclic antidepressants in the treatment of depression: a meta-analysis of randomized controlled trials
Tác giả: Einarson, Thomas R. et. al
Năm: 1999
21. Escoi J.C. et. al (2005), "Modified release venlafaxine hydrochloride tablets", US Patent. US20050048118 A1 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Modified release venlafaxine hydrochloride tablets
Tác giả: Escoi J.C. et. al
Năm: 2005
22. Gohel, Mukesh C. , Bariya, Shital H. (2008), "Fabrication of triple – layer matrix tables of Venlafaxin hydroclorid using xanthan gum", AAPS PharmSciTech. 10(2), pp. 624 - 630 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Fabrication of triple – layer matrix tables of Venlafaxin hydroclorid using xanthan gum
Tác giả: Gohel, Mukesh C. , Bariya, Shital H
Năm: 2008
23. Hasmukh A. P et. al (2010), "Sustained release of venlafaxine from venlafaxine–montmorillonite–polyvinylpyrrolidone composites", Applied Clay Science, pp. 126 - 130 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Sustained release of venlafaxine from venlafaxine–montmorillonite–polyvinylpyrrolidone composites
Tác giả: Hasmukh A. P et. al
Năm: 2010

TỪ KHÓA LIÊN QUAN

TÀI LIỆU CÙNG NGƯỜI DÙNG

TÀI LIỆU LIÊN QUAN

w