Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin tác dụng kéo dài với tá dược carbomer

PHẦN 1 - ĐẶT VẤN ĐỀTrong những năm gần đây, với sự phát triển ngày càng cao của kỹ thuật bào chế, trên cơ sở cải tiến, nâng cao chất lượng và hiệu quả điều trị của các chế phẩm bào chế đ

BỘ Y TẾTRƯỜNG ĐẠI HỌC DUÖC HÀ NỘI

VIÊN NÉN NIFEDIPIN TÁC DỤNG KÉO DÀI

VỚI TÁ DƯỢC CARBOMERKHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC

KHOÁ 1995-2000

Người thực hiện: s v Trần Thu Hường

Th.s Phạm Thị Minh Huệ Th.s Vũ Thị Thuận

Phòng kiểm nghiệm - TRAPHACO

Thòi gian thực hiện: 01/03 đến 20/05/2000

Hà nội, tháng 5 năm 2000

Sinh viên Trần Thu Hường

MỤC LỤC

Trang

PHẦN 1: ĐẶT VÂN Đ Ể 1

PHẦN 2: TỔNG

QUAN -2.1 Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài - — 2

2.1.1 Khái niệm — 2

2.1.2 Ưu, nhược điểm của thuốc TDKD — 2

2.2 Nguyên tác chê tạo thuốc TDKD - - - — 3

2.1.1 Hệ cốt (M atrix) — - - - 3

2.2.2 Hệ màng bao — — - - 5

2.2.3 Hệ thẩm thấu - - - 6

2.3 Nifedipin — - — — —8

2.3.1 Công thức cấu tạ o - - - 8

2.3.2 Tính chất — 8

2.3.3 Dược động học 8

2.3.4 Tác dụng - - — 9

2.3.5 Chỉ định 9

2.3.6 Liều dùng - - 9

2.4.1 Tạo hạt với các tá dược kéo dài giải phóng dược chất— 11

2.4.2 Chế tạo vi cầ u - - - - 12

PHẦN 3 - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 3.1 Nguyên liệu và phương pháp thực nghiệm -13

3.1.1 Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứ u -13

3.1.2 Phương pháp thực nghiệm - - -14

3.2 Kết quả thực nghiệm và nhận xét - 16

3.2.1 Xây dựng đường chuẩn niíedipin - -16

3.2.2 Khảo sát khả năng giải phóng dược chất của viên niíedipin TDKI) có trên thị trường - 18

3.2.3 Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin T D K D - 20

3.2.4 Định lượng nifedipin trong các mẫu viên - 23

3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng của các thông sô thí nghiệm đến khả năng giải phóng DỈíedipin của các mẫu viên -24

3.2.6 Lựa chọn công thức tối ưu - - 30

PHẦN 4 - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 4.1 Kết luận - - 33

4.2 Đề xũất - - 33

CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT

PHẦN 1 - ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những năm gần đây, với sự phát triển ngày càng cao của kỹ thuật bào chế, trên cơ sở cải tiến, nâng cao chất lượng và hiệu quả điều trị của các chế phẩm bào chế đi từ các dược chất truyền thống, nhiều thế hệ các dạng thuốc mới ra đời Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) được coi là thế hệ các dạng thuốc thứ 2, kế tục các dạng thuốc quy ước, đã và đang phát triển với nhiều triển vọng mói Sự ra đời của dạng thuốc TDKD cũng xuất phát từ thực tế điều trị, đặc biệt là những trường hợp điều trị các bệnh mạn tính, đòi hỏi người bệnh phải dùng thuốc thường xuyên và kéo dài như đối với các bệnh: tim mạch - huyết áp, hen phế quản, tâm thần, viêm mạn tính, động kinh Đáp ứng với nhu cầu thực tế đó, các nhà bào chế đã nghiên cứu và cho ra đời nhiều chế phẩm thuốc TDKĐ trên thị trường và được người dùng chấp nhận

Nifedipin là thuốc chẹn đòng calci, dùng để điều trị cac huyết áp và đau thắt ngực, nhưng lại có thòi gian bán thải ngắn nên nếu dùng nifedipin dưới dạng thuốc quy ước thì phải dùng nhiều lần trong ngày, bất tiện cho người bệnh Vì vậy, việc nghiên cứu chế tạo nifedipin TDKD có ý nghĩa rất lớn trong công tác điều trị

Trong phạm vi khoá luận tốt nghiệp này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu chế tạo viên nén nifedipin TDKD vói các mục tiêu chính như sau:

Bào chế viên nén nifedipin TDKD với tá dược Carbomer bằng phương pháp xát hạt ướt

Tìm công thức viên nén tối ưu có đồ thị giải phóns dược chất gần với viên đối chiếu

2.1 2 Ưu, nhược điểm của thuốc TDKD:

Ưu điểm:

Duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị, giảm sự dao động nồng độ thuốc trong máu (ữánh được hiện tượng "đỉnh-đáy") do đó làm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc

• Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh được những phiền phức như bỏ thuốc, quên thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ chế độ điều trị của bệnh nhân

Nâng cao SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để hơn, có thể điều chỉnh cho thuốc được giải phóng tại vị trí hấp thu tối ưu, trong nhiều trường hợp tập trung được nồng độ dược chất cao tại nơi điều trị, phát huy tối.đa tác dụng của thuốc

Giảm tổng liều thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó:

- Tối thiểu hoá hoặc loại trừ phản ứng bất lợi

- Tối thiểu hoá sự tích lũy thuốc khi điều trị các bệnh mãn tính

Nhược điểm:

Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì

sẽ nguy hiểm vì thuốc không thải trừ ra khỏi cơ thể đuợc

Thuốc TDKD là dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao Khi uống quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc vào nhiều yếu tố Do đó nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu

Chỉ có một số rất ít dược chất chế được dưới dạng thuốc TDKD

2.2 Nguyên tắc chê tạo thuốc TDKD

2.2.1 Hệ cốt (Matrix):

Cốt là những giá mang dược chất, trong đó dược chất thường là những chất dễ tan phân tán đều trong cốt Tùy cơ chế giải phóng dược chất trong đường tiêu hoá, người ta chia hệ cốt thành 3 loại:

Cốt hoà tan (hình 2) Nguyên liệu tạo cốt là những polyme trươnc

nở, hoà tan chậm trong nước như: gôm, thạch, gelatin, PVP, PEG, dẫn chất cellulose (CMC, NaCMC, HPMC ) IChi tiếp xúc với dịch tiêu hoá các polyme này trương nở tạo thành lớp gel xung quanh tiểu phân dược chất, đóng vai trò làm hàng rào kiểm soát sự giải phóng, hoà tan dược chất Trong trường hợp này viên thường được bào chế theo phương pháp dập thẳng hay tạo hạt ướt Nếu nguyên liệu có cấu trúc hạt, trơn chảy tốt thì dập thẳng thành viên hoặc tạo hạt ướt với cồn và dập thành viên theo kỹ thuật chuns

Cốt ăn mòn: (hình 2) Nguyên liệu tạo cốt là các loại sáp, dầu thực

vật hydrogen hoá, các acid béo, các alcol béo cao Trong đường tiêu hoá các

tá dược nàv bị phân giải dần do men, viên được "ăn mòn" từ ngoài vào Ưong

và giải phóng dược chất từ từ Bào chế viên theo phương pháp tạo hạt bằng

cách đun chảy tá dược, thêm bột dược chất vào trộn đều rồi xát hạt qua rây hoặc bằng cách sấy lạnh Có 2 loại cốt là: cốt thân nước và sơ nước ãn mòn.

ốt

-DƯỢc chất Dưdc chất

đã giải phóng

Cốt

Hình 2: Cốt ứiân nước và sơ nước ăn mòn

Vói cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các tá duợc có phân tử lượng lớn, trương nở và hoà tan trong nước như: alginat, gôm adragant, CMC, HPMC Khi bào chế người ta trộn dược chất với tá dược rồi dập viên Cốt thân nước còn được gọi là cốt hoà tan

Cốt sơ nước (hay cốt ăn mòn), nguyên liệu tạo cốt là các tá dược SO'

nước như: sáp, các tá dược béo (alcol béo, acid béo ), các polyme ăn mòn theo pH (Eudragit, CAP) Để điều chỉnh sự giải phóng dược chất của hệ đôi khi nguời ta còn cho thêm vào cốt các tá dược thân nước

Cốt khuyếch tán (hình 3): Nguyên liệu tạo cốt là các tá dược không

tan trong đường tiêu hoá như: dicalciphosphat, ethylcellulose Viên được bào chế theo phương pháp dập thẳng Khi uống dịch tiêu hoá sẽ thấm vào viên qua

-DƯỢc chất Chưa giải phòng

Hình 3: Hệ cốt trơkhuyếch tán

hệ vi mao quản, hoà tan dược chất rồi khuyếch tán ra ngoài Sau đó cốt được

đào thải nguyên vẹn ra khỏi đường tiêu hoá

2.2.2 Hệ màng bao:

Dược chất được bao bằng một màng mỏng đóng vai trò là hàng rào

kiểm soát quá trình giải phóng Người ta có thể bao từ tiểu phân dược chất, từ

hạt hoặc từ viên bằng các phương pháp như: bao trong nổi bao, bao bằng thiết

bị tầng sôi, bằng thiết bị phun sấy, bằng các kỹ thuật tạo vi nang Nhìn

chung kỹ thuật bao màng khó thực hiện hơn kỹ thuật tạo cốt Hiện nay nhiều

viên nén TDKD được bào chế trên cơ sở kết hợp cả kỹ thuật tạo cốt với kv

thuật màng bao Có thể chia hệ màng bao thành: hệ màng bao khuy ếch tán và

hệ màng bao hoà tan:

• Hệ màng bao khuy ếch tán (hình 4): gồm một nhân thuốc (bể chứa)

bao quanh bởi một màng polyme Nước từ môi trường ngoài thấm vào rnàns

làm màng hút nước, trương nở, kết hợp với sự có mặt của một số tá dược tan

trong nước có trong thành phần của màng tạo nên những kênh dẫn nước, đưa

nước vào hoà tan dược chất trong hệ Cuối cùng dược chất trong hệ được

khuyếch tán ra môi trường ngoài

Màng khuyêch tản

Dược chất trong bê chứa

Hình 4: Hệ màng bao khuỵếch tấn

Tốc độ giải phóng dược chất phụ thuộc vào bản chất của dược chất (độ

tan, kích thước phân tử ) và bản chất của màng (cấu trúc polyme, bề dày,

diện tích màng)

Hệ màng bao hoà tan (hình 5): dược chất được bao bằng màng bao

chậm tan hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hoá, đóng vai trò làm hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc Có thể bao dược chất bằng nhiều loại màng bao có độ dày khác nhau hoặc xen kẽ bao từng lớp dược chất - màng bao hoà tan

Độ dày màng bao quyết định tốc độ giải phóng dược chất từ hệ Nguyên liệu tạo màng là các polyme thân nước (CMC, NaCMC, HPMC, PVP gôm, gelatin) hoặc các chất cao phân tử bị thủy phân, ăn mòn bởi pH hoặc hệ men trong đường tiêu hoá (Eudragit, cellulose acetat phtalat, sáp, dầu hydrogen hoá) Hạt sau khi tạo màng được đóng vào nang cứng hay dập thành viên nén

Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng màng bao hoà tan như: amphetamin Sulfat, chlopromazine hydroclorid, indomethacin

Hình 5: Hệ màng bao hoà tan

2.2.3 Hệ thẩm thấu (hình 6):

Viên nén thẩm thấu dùng để uống (được gọi tắt là OROS: Oral Osmotic

* Systems) có cấu trúc gần giống với hệ màns; bao: sự giải phóng dược chất

được kiểm soát qua màng bán thấm KỸ thuật bào chế viên nén thẩm thấu gần với viên bao qui ước: nhân bên tronc là một viên nén chứa dược chất và tá dược thẩm thấu (là những chất dễ tan như natriclorid, cellulose acetat) bằng kỹ

thuật bao thông thường sau đó khoan 1 lỗ giải phóng dược chất trên một mặt của viên bằng tia lade (laser) Khi tiếp xúc với dịch tiêu hoá, nước đi qua màng bán thấm hoà tan tá dược thẩm thấu và dược chất, tạo một áp suất thẩm thấu trong viên cao hơn áp suất bên ngoài, đẩy dung dịch dược chất đi qua lỗ khoan Tốc độ giải phóng dược chất phụ thuộc vào áp suất thẩm thấu và đường kính lỗ khoan.

Hiện nay người ta đã chế tạo được viên nén thẩm thấu thế hệ 2 theo cơ chế đẩy kéo như: viên Adalat LA 30 của hãng Bayer

Các dược chất đã được chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như: acetazolamid, metroprolol, indomethacin, theophylin, nifedipin

Hình 6: Hệ ửiẩm thấu

Khối lượng phân tử: 346,34

Tên khoa hoc: 1,4 - dihydro - 2,6 dimethyl - 4 - (o-nitrophenyl) - 3,5 —

Hấp thu: Nifedipin được hấp thu qua đường tiêu hoá, tuy nhiên

3 SKD bằng đường uống giảm đáng kể (SKD 60-75%) vì nifedipin bị chuyển

hoá qua gan lần đầu Nồng độ dược chất đạt tối đa trong máu sau khi uống 30-

120 phút, thời gian bán thải: 2-5 giờ

Phân bô: nifedipin gắn vào protein huyết tương với tỷ lệ cao (khoảng 92-98%).

Chuyển hoá: ở gan hầu như hoàn toàn do phản ứng oxy hoá thành

các chất chuyển hoá không có hoạt tính (chất chuyển hoá chưa rõ)

Thải trừ: thải trừ chính qua nước tiểu (85-95%), khoảng 5-15%

^ được đào thải qua phân, 90% được tìm thấy trong nước tiểu trong 24 giờ

2.3.4 Tác dụng [ 8],[9],[11]:

Nifedipin là tác nhân chẹn dòng calci, thuộc nhóm dihydropyridin Có tác dụng ức chế một cách chọn lọc ion Ca2+ đi vào tế bào cơ tim và cơ tronmạch máu ở nồng độ thấp Do ức chế trương lực động mạch theo cơ chế trênnên nifedipin ngăn cản sự tiếp nhận ion Ca2+, làm chậm dòng calci đi vào tế bào, ngăn cản sự co mạch, giảm sức cản ngoại vi và giảm huyết áp Tác dụngỉ?

chính của nifedipin là giãn động mạch vành và mạch ngoại vi (động mạch, tiểu động mạch) Thuốc ít có tác dụng trên tĩnh mạch

Theo các nhà nghiên cứu nifedipin còn có khả năng làm giảm biến cố trong tăng huyết áp [8]

2.3.5 Chỉ định:

Dự phòng và điều trị các cơn đau thắt ngực do co thắt mạch vành Chống loạn nhịp tim

Điều trị cao huyết áp thể vừa và nhẹ

** Trị liệu triệu chứng các hiện tượng Raynaud sơ hay thứ phát

Liều thường dùng đường uống là 10mg X 3 lần/ngày, uống sau bữa

ăn và tăng liều nếu cần.

Liều tối đa 180mg/ngày - dùng theo chỉ dẫn của bác sĩ

ụ

Vói bệnh nhân cao tuổi hoặc khi dùng kèm với thuốc khác liều bắt

đầu là 5mg X 3 lần/ngày.

Dạng đặt dưới lưỡi hoặc ngậm cho hiệu quả sau 5-15 phút

Trong cơn tăng huyết áp: uống 10-20mg, hiệu quả sau 15-20 phút Uống nhắc lại sau 30 phút

^ Phôi hợp thuốc có lợi trong điều trị:

Dùng kèm chẹn ß trong đau thắt ngực và cao huyết áp

Dùng kèm nitrat trong đau thắt ngực

Phối hợp với ức chế men (enzyme) chuyển angiotensin trong cao huyết áp

2.3.7 Một số chế phẩm Nifedipin TDKD trên thị trường [9]

Hãng sản xuất: Bayer Pharma

Tá dược (TD): tinh bột mì, cellulose vi tinh thể, lactose, polysorbat 80, magnesi stearat, HPMC, titan dioxyd, màu sắt 3 oxyd, PEG 4000

+ Nifedipine - Rationpharm viên nén 20mg.

Hãnc sản xuất Lafon - Rationpharm

TD: cellulose vi tinh thể, na carboxv methyl amidon, mannitol, magnesi

stearat, màu sắt 3 oxyd (E l72)

Thuốc TDKD 12 giờ

+Nifelate

Hãng sản xuất: Biogalénique - Pháp

Viên nén 20mg

TD: cellulose vi tinh thể, natri carbonxy methyl amidon, mannitol,

magnesi stearat, natri lauryl Sulfat, HPMC, PEG6000, PEG400, talc, titan

dioxyd (E l71), màu sắt 3 oxyđ (E l72) thuốc TDKD 12 giờ

+ M ột sô' viên nén khắc:

Nife - Denk 20 Retard

Preset - 20 retard

Depicor-SR20 Nifelan TM (Elan Corp PLC)

Procardia (Hizer Inc) Viên thẩm thấu 30mg

J

Timol 20 Retard (Ampharco USA)

Nifesar XL (Rhone - Poulencrorer), viên nang

2.4 Một sô kết quả nghiên cứu bào chế Nifedipin TDKD [3]

Ở trong nước đã có một số nghiên cứu bước đầu để bào chế nifedipin

TDKD bằng một số phương pháp sau:

2.4.1 Tạo hạt với các tá dược kéo dài giải phóng dược chất:

- Với EC (Ethyl Cellulose): Nifedipin và PVP (1:3) hoà tan trong methylenclorid được dung dịch A Xát hạt hỗn hợp lactose, tinh bột natri

lauryl sulfat, EC bans dung dịch A qua cỡ rây ü,6mm

- Với sáp camauba: xát hạt hỗn hợp Avicel, natri carboxy methyl cellulose (NaCMC), sáp Camauba bằng dung dịch A qua cỡ rây 0,6mm.

- Với HPBCD (hydroxy propyl ß - cyclodextrin): hoà tan HPBCD và Nifedipin (5:1; 10:1) trong cồn tuyệt đối để thu được dung dịch trong suốt, phân tán avicel vào dung dịch trên, khuấy bằng máy khuấy từ trong vòng 10 phút Bốc hơi cách thủy ở 50°c, sau đó sấy áp suất giảm ở nhiệt độ phòng trong vòng 2 ngày Nghiền và rây hệ phân tán rắn qua cỡ rây 0,6mm

2.4.2 Chê tạo vi cầu

Hoà tan 0,6g nifedipin; 2,5g EC trong 60ml methylenclorid

Trong một bình cầu dung tích 1 lít chứa 500ml dung dịch PVA 4% (cồn polyvinic), khuấy liên tục với tốc độ 500 vòng/phút, thêm từ từ dung dịch nifedipin trên vào bình để tạo nhũ tương mịn, tiếp tục khuấy trong 15 phút

Nhũ tương tạo thành được khuấy tiếp với tốc độ 50 vòng/phút ở nhiệt độ

phòng trong 12 giờ để đuổi hết methylenclorid Vi cầu tạo thành được rửa bằng nước cất, làm khô, cho qua rây 0,6mm

Sau khi chế tạo người ta đem so sánh tốc độ giải phóng nifedipin từ các công thức điều chế vói viên Adalat retard có trên thị trường và có thể lựa chọn được một số công thức có đường giải phóng gần giống

PHẦN 3 - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

3.1 Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm

3.1.1 Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu

- Dicloro methan (Trung Quốc - Đức)

Tất cả các nguyên liệu trên đều đạt tiêu chuẩn DĐVNII tập III hoặc USPXXIII - 1995

Phương tiện nghiên cứu:

- Máy dập viên tâm sai (Trung Quốc): bộ cháy cối dập viên (Ị) = 6mm

- Máy trắc nghiệm hoà tan ERWEKA - DT 60 (Đức)

- Máy quang phổ JASCO V530 (Đức)

- Máy đo pH Mettler

- Máy lắc siêu âm TRANSSONIC 780/H (Elma)

- Cân phân tích và cán kỹ thuật Mettler

- Máy khuấy từ (Jenway LPT.UK)

1?

- Bộ rây xát hạt (Tmne Quốc)

3.1.2 Phương pháp thực nghiệm:

N ội dung ửiực nghiệm:

Khảo sát đồ thị giải phóng invitro của viên Adalat retard 20mg (Bayer) trên thị trưòng, dùng đồ thị này để tham khảo và đối chiếu trong quá trình nghiên cứu

Bào chế viên nén niíedipin TDKD với các tá dược: Carbomer 934, HPMC, tinh bột biến tính (Lycatab), Avicel, PVP, magnesi stearat

Dùng phương pháp tối ưu hoá ứng dụng chương trình STATGRAPHICS7.0, với 3 biến độc lập là HPMC, Carbomer và Lycatab; lựa chọn công thức dập viên có đường giải phóng gần với đồ thị của viên Adalat đối chiếu

a Phương pháp bào chê viên nén niĩedipin TDKD:

Viên nén niíedipin TDKD được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt:

- Hoà tan PVP - niíedipin trong lượng tối thiểu diclorometan Bốc hơi bớt dung môi (cách thủy) Dung dịch này được dùng làm tá dược dính

- Các tá dược khác: Avicel, Carbomer 934, HPMC, tinh bột biến tính được cân theo công thức và trộn đều theo nguyên tắc trộn bột kép Hỗn họp bột sau khi được trộn kỹ đem xát hạt vái tá dược dính trên qua cỡ rây 0,6mm Hạt thu được sau khi xát đem sấy ở 45°c /30phút

- Trộn hạt đã sấy với tá dược trơn magnesi stearat (với tỷ lệ 1 % so với khối lượng hạt)

- Dập viên với cối chày có đường kính ộ = 6mm

b Phương pháp định lượng nifedipin trong viên:

Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với 20mg nifedipin, hoà tan trong bình định mức 50ml với methanol Thêm methanol vừa đủ tới

vạch, lắc đều.

Hút chính xác 2ml dung dịch trên cho vào bình định mức lOOml, pha loãng bằng nước cất cho vừa đủ tới vạch (được dung dịch A) Lắc đều

Đo mật độ quang của dung dịch A ở bước sóng X = 236nm Tính

nồng độ của niíedipin trons dung dịch A dựa vào đường chuẩn của nifedipin trong môi trường nước cất

Từ đó tính ra hàm lượng niíedipin trong viên

c Phương pháp khảo sát độ hoà tan của nifedipin từ viên nén.

Sử dụng trắc nghiệm hoà tan (dissolution test) để đánh giá phần trăm niíedipin đã được hoà tan sau những khoảng thời gian nhất định

Khả năng giải phóng niíedipin từ các mẫu viên được đo trên máy trắc nghiệm hoà (Dissolution tester)) ERWEKA - DT60 (Máy cánh khuấy, 6 cốc)

theo u s p x x m với các thông số:

- Cho vào mỗi cốc 1 viên niíedipin (tương ứng với 20mg niíedipin)