Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài với tá dược gôm xanthan

Đánh giá ảnh hưởng của các thành phần trong công thức và phương pháp bào chế viên tới sự giải phóng dược chất từ viên.. Ưu điểm So với các dạng thuốc quy ước, thuốc TDKD có những ưu điểm

p a = = ^ s

Bộ Y tê TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

TRẦN THỊ THANH HUYÊN

NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN SALBUTAMOL

TÁC DỤNG KÉO DÀI VỚI

Q íự tứ li lu ứ n ụ d ẫ n : PGS TS Võ Xuân Minh

ThS Nguyễn Trần Linh

Q lđ i íh ự a h iên : Bộ môn Bào chế

< Ỹ7fiè,i ( ịiíitt tíu ỷ a h iê n : Từ 20/11/2003 - 15/5/2004

/ '

J23 t c<j \

TUỊtVíỆN

x

lë dun M

Sau thời gian làm thực nghiệm, em xin được bày tỏ lòng kính trọng và

biết ơn sâu sắc tới: rp (ị< $ Ç7& ^ ()õ Q u u ã ti / ỉ d t i h

ơ ltcS Q lụ u iỊẪ tL ^ ĩr ắ it Ẩ Lình

là những người thầy đã hướng dẫn tận tình em hoàn thành khoá luận này Em cũng xin bày tỏ sự biết ơn tới các thầy cô tại Bộ môn Bào chế, bạn bè và gia đình đã động viên tinh thần và giúp đỡ em trong suốt thời gian làm khoá luận

Hà Nội, tháng 5 - 2004

MỤC LỤC

Trang ĐẶT VÂN ĐỂ

1.2.11 Các hệ giải phóng salbutamol sulphat và một số nghiên cứu 9

về các dạng thuốc tác dụng kéo dài chứa salbutamol sulphat

1.3.2 Nguồn gốc, đặc điểm 131.3.3 Sự giải phóng dược chất từ cốt gôm xanthan 14

1.4 Một sô vấn đề về tối ưu hoá công thức bào chế 15

2.1 Nguyên liệu và phương pháp thực nghiệm 20

tác dụng kéo dài

ĐẶT VẤN ĐỂ

Ra đời từ những năm 1950, thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) ngày càng có

ưu thế bởi nó duy trì được nồng độ dược chất trong máu ở phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài do đó nâng cao hiệu quả, giảm tác dụng phụ và giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân [10], từ đó khắc phục những nhược điểm khi điều trị những bệnh mãn tính như bệnh tim mạch, khớp, hen phế quản

Hen phế quản là một bệnh mãn tính, rất phổ biến và có xu hướng tăng lên

ở hầu hết các nước cùng với tốc độ đô thị hoá, công nghiệp hoá và ô nhiễm

môi trường Chỉ tính riêng ở Mỹ năm 1998 có tới 17 triệu người mắc bệnh hen trong đó 4 triệu là trẻ em; hơn 5000 người chết vì hen mỗi năm và cả nước phải chi phí hơn 11 tỷ đô la mỗi năm cho việc chữa trị hen phế quản Tinh hình ở các nước khác cũng tương tự Do vậy hiệp hội về bệnh phổi ở Mỹ đã xác định hen phế quản là một bệnh cần được quan tâm hàng đầu trong thập kỷ tới [12] Bởi vì tình trạng co hẹp các đường thông khí trong phổi do co thắt CO'

trơn khí phế quản là một dấu hiệu rõ rệt nhất của bệnh hen phế quản nên các loại thuốc làm giãn phế quản nhằm mở rộng các đường thông khí ấy là một trong các liệu pháp nền tảng để chữa trị bệnh hen [12], trong đó thuốc kích thích thụ thể í3>2-adrenergic được dùng phổ biến nhất

Được đưa vào sử dụng từ năm 1982, salbutamol là chất kích thích chọn lọc thụ thể (32- adrenergic được lựa chọn hàng đầu cho bệnh hen phế quán, do

nó có hiệu lực và độ an toàn cao nhất trong số các thuốc làm giãn phế quán loại giống giao cảm Tuy nhiên salbutamol có thời gian bán huỷ là 4-6h, do đó nếu dùng dạng quy ước người bệnh phải dùng nhiều lần trong ngày và như vậy khó tuân thủ điều trị, hơn nữa khó kiểm soát hen về đêm Với dạng thuốc TDKD salbutamol đã khắc phục những nhược điểm này và phát huy vai trò

của nó trong kiểm soát bệnh hen Tuy nhiên hiện nay trong nước chưa có dạng thuốc TDKD nào chứa salbutamol được sản xuất Vì vậy tiến hành nghiên cứu

để tìm ra công thức bào chế dạng thuốc salbutamol sulphat TDKD tối ưu là yêu cầu cấp thiết Do đó mục tiêu nghiên cứu của đề tài là :

1 Đánh giá ảnh hưởng của các thành phần trong công thức và phương pháp bào chế viên tới sự giải phóng dược chất từ viên

2 Thiết kế và tối ưu hoá công thức bào chế viên salbutamol sulphat TDKD

3 Sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên nén salbutmol sulphat đã bào chế

1.1.2 ưu, nhược điểm [10]

1.1.2.1 Ưu điểm

So với các dạng thuốc quy ước, thuốc TDKD có những ưu điểm:

> Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điểu trị trong thời gian dài do đó:

+ Giảm bớt, làm nhẹ tác dụng phụ do nồng độ dược chất trong huyết tương tăng cao

+ Cho phép cải thiện việc điều trị bệnh mãn tính có cơn bột phát mỗi khi nồng

độ thuốc trong huyết tương hạ thấp

+ Cho phép duy trì tác dụng của dược chất suốt thời gian qua đêm, người bệnh được ngủ yên hơn

> Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giúp bệnh nhân dễ tuân thủ chỉ dẫn của thầy thuốc: tránh quên thuốc, bỏ thuốc đặc biệt là ở những người bị bệnh mãn tính kinh niên phải điều trị dài ngày

> Nâng cao được SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn Trong nhiều trường hợp tập trung được nồng độ cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc (thuốc giải phóng tại đích)

> Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị do đó tuy giá thành một liều thuốc thường cao hơn dạng thuốc quy ước nhưng giá thành cả liệu trình

> Chỉ có một số rất ít dược chất chế được dưới dạng TDKD.

Những dược chất thích hợp để chế dạng TDKD phải đáp ứng các điều kiện sau đây [10]

+ Đã được nghiên cứu dược động học

+ Dược chất có thời gian bán huỷ từ 4-6 giờ

+ Tác dụng phụ khi liều cao

+ Độ tan của dược chất trong nước >0,1 mg/ml

+ Dược chất được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa

+ Dược chất không có đặc tính tích luỹ trong cơ thể

1- (4- hydroxy - 3- hydroxymethyl - phenyl) 2 - tert butylamino - ethanol sulphat

+ Khoảng cách giữa liều điều trị và liều độc xa nhau

1.2 SALBUTAMOL SULPHAT

1.2.1 Công thức, tính chất.

1.2.1.1 Công thức, tên khoa học

+ Công thức cấu tạo:

HOHC

2

/ 2

+ Công thức phân tử: (C13H21N03)2 H2S04.

+ Khối lượng phân tử: 576,70

1,2.1.2 Tính chất

❖ Lý tính

+ Salbutamol sulphat ở dạng bột kết tinh màu trắng trơn chảy và chịu nén

kém, hầu như không vị

+ Nóng chảy ở 156°c kèm theo phân huỷ

+ Salbutamol sulphat rất tan trong nước, độ tan được thể hiện ở bảng sau [26]:

Bảng 1 Độ tan của salbutamol và salbutamol sulphat

Salbutamol

lg trong 70 ml nước

lg trong 25 ml ethanol tan ít trong ether

Salbutamol sulphat

lg trong 4 ml nước tan nhẹ trong ethanol, chloroform,

ether

❖ Tính chất hoá học

+ Có nhóm OH phenol nên rất dễ bị oxy hoá đặc biệt khi có mặt của ánh sáng

và vết kim loại nặng do đó phải bảo vệ tránh ánh sáng

+ Trong phân tử có vòng thơm nên salbutamol sulphat có khả năng hấp thụ tử ngoại, ứng dụng để định tính và định lượng

+ Trong phân tử có 1 c bất đối nên có hai đổng phân bất đối R, s trong đó đồng phân R (-) có tác dụng giãn phế quản còn đồng phân s (+) có thể gây ra một số tác dụng phụ [31]

I.2.I.3 Các phương pháp định lượng [4], [17], [35]

❖ Định lượng nguyên liệu salbutamol sulphat:

Định lượng bằng phương pháp môi trường khan theo dược điển Mỹ XXVI, BP 2001.

❖ Định lượng viên nén salbutamol sulphat:

+ Tiến hành bằng phương pháp đo quang theo dược diển Việt Nam III

+ Tiến hành bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) theo dược điển Mỹ XXVI

+ Kích thích sự vận chuyển K+ từ huyết thanh vào trong tế bào thông qua kích thích hoạt động của bơm Na+-K+-ATPase Do đó làm giảm nồng độ K+ trong huyết thanh khi dùng theo đường tiêm lẫn đường xông hít

+ Tác dụng chống dị ứng bằng cách ức chế sự giải phóng chất trung gian hoá học từ tế bào mast

Các nghiên cứu cho thấy salbutamol sulphat không bị giảm tác dụng điều trị khi điều trị dài hạn

❖ Cơ chế tác dụng:

Salbutamol sulphat khi được hấp thu vào máu sẽ gắn vào thụ thể p2- adrenergic ở màng tế bào kích thích hoạt tính của enzym adenyl cyclase làm biến đổi ATP thành AMP vòng Sự gia tăng nồng độ AMP vòng trong tế bào

sẽ hoạt hoá các protein kinase A làm ức chế quá trình phosphoryl hoá của myosin và làm giảm nồng độ Ca2+ trong tế bào gây ức chế liên kết actin - myosin kết quả là làm giãn cơ

Sự tăng nồng độ AMP vòng trong tế bào cũng ức chế sự giải phóng trung gian hoá học từ tế bào mast ở đường hô hấp.

1.2.3 Dược động học [3], [27]

Phụ thuộc vào cách dùng, nếu dùng theo đường uống:

♦♦♦ Hấp thu:

+ Khác với các chất khác trong nhóm, salbutamol sulphat không bị phá huỷ ở

đường tiêu hoá nên uống có tác dụng

+ Hấp thu tốt qua đường tiêu hoá Các số liệu cho thấy sinh khả dụng của viên TDKD và dạng viên nén quy ước gần tương đương nhau

+ Đạt nồng độ cực đại trong huyết tương 2-3 giờ sau khi uống với nồng độ 5,3

thích P2- adrenergic Sinh khả dụng tuyệt đối chỉ khoảng 40 %.

+ Không bị chuyển hoá bởi men MAO và COMT do đó tác dụng kéo dài hơn

các thuốc cùng nhóm t1/2 = 4-6 giờ

Thải trừ

+ Salbutamol sulphat thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, 75- 80% dưới dạng còn hoạt tính và các dạng không còn hoạt tính trong vòng 7 2 \ Thuốc không có đặc tính tích luỹ

+ Trong hai dạng R(-) và s (+) thì R(-) được chuyển hoá mạnh hơn và do đó bị thải trừ nhanh hơn dạng s (+)

1.2.4 Chỉ định [3]

❖ Trong khoa hô hấp:

+ Dùng trong thăm dò chức năng hô hấp

+ Điều trị cơn hen nặng, ác tính, ngăn cơn co thắt phế quản do gắng sức

+ Điều trị tắc nghẽn đường dẫn khí hồi phục được

+ Điều trị viêm phế quản mãn tính

Tuỳ thuộc vào viên sử dụng là dạng quy ước hay dạng TDKD mà chia

Một vài người bệnh có thể phải tăng liều đến 10 mg salbutamol Trường hợp này có thể hít 2 ml dung dịch salbutamol 0,5% (không cần pha loãng)

trong khoảng 3 phút, ngày hít 3 - 4 lần.

❖ Trẻ em: 50 - 150 mcg/kg thể trọng Kết quả lâm sàng ở trẻ nhỏ dưới 18 tháng chưa được khẳng định

Nếu cơn không dứt hoàn toàn thì có thể lặp lại liều trên 2 - 3 lần trong một ngày, các lần cách nhau từ 1 đến 4 giờ

> Ngoài ra còn có dạng thuốc đạn chứa salbutamol sulphat

1.2.6 Tác dụng không mong muốn [3]

+ Thường gặp (> 1%): Khi dùng đường uống: run cơ chủ yếu ở các đầu chi; hồi hộp; nhịp xoang nhanh

+ Hiếm gặp (<1%): Co thắt phế quản, hạ K+ huyết, chuột rút, rối loạn tiêu hoá,

+ Cần thận trọng khi dùng các dạng salbutamol sulphat đối với người mang thai để điểu trị co thắt phế quản vì thuốc tác động đến cơn co tử cung, nhất là trong 3 tháng đầu mang thai

+ Thận trọng với phụ nữ cho con bú mặc dù vẫn chưa khẳng định thuốc có tiết vào sữa mẹ hay không

+ Trẻ em: tính an toàn và hiệu lực của salbutamol sulphat vẫn chưa được

chứng minh ở trẻ < 6 tuổi (với viên quy ước) và ở trẻ < 12 tuổi (với viên

TDKD) Ở lứa tuổi này tác dụng phụ hay xảy ra nhiều hơn ở người lớn và ở trẻ

> 12 tuổi

❖ Chống chỉ định

+ Dị ứng với một trong các thành phần của thuốc.

+ Điều trị doạ sẩy thai trong 3 - 6 tháng đầu mang thai

1.2.8 Quá liều và xử trí [3]

+ Triệu chứng: Trong trường hợp dùng thuốc quá liều gây ngộ độc do kích thích (32 quá mức, tuỳ theo mức độ nặng nhẹ có thể biểu hiện một số triệu chứng như: khó chịu, nhức đầu, hoa mắt, chóng mặt, buồn nôn, bồn chồn, run các đầu chi, tim đập nhanh, loạn nhịp tim, biến đổi huyết áp, co giật, có thể hạ K+ huyết

+ Xử trí: Nếu ngộ độc nặng: ngừng dùng salbutamol sulphat ngay, rửa dạ dày, điều trị triệu chứng, sử dụng thuốc chẹn p (ví dụ metoprolol tartrat) nếu cần thiết và phải thận trọng

+ Digoxin: salbutamol sulphat làm giảm từ 16-22 % nồng độ của digoxin

trong máu nên cần theo dõi, đánh giá nồng độ digoxin khi dùng cùng salbutamol sulphat

+ Với các thuốc khác:

- Vì salbutamol sulphat làm giảm nồng độ K+ máu do đó phải thận trọng khi sử dụng với các thuốc làm giảm nồng độ K+ máu như thuốc lợi tiểu, dẫn chất xanthin, corticosteroid

- Với thuốc chống trầm cảm 3 vòng hoặc IMAO: khi sử dụng kết hợp có thể ảnh hưởng đến hệ tim mạch nên phải hết sức thận trọng

1.2.10 Một sô chế phẩm viên nén tác dụng kéo dài chứa

saỉbutamoỉ suỉphat

Bảng 2 Dạng viên TDKD chứa salbutamol sulphat.

Tên biệt dược Dạng bào chê Hàm lượng Hãng sản xuất

1.2.11 Các hệ giải phóng salbutamol suỉphat và một sô nghiên cứu về các dạng thuốc tác dụng kéo dài chứa saỉbutamoỉ suỉphat

❖ Hệ giải phóng salbutamol sulphat theo cơ chế áp suất thẩm thấu:

Salbutamol sulphat có độ tan 1 trong 4 phần nước, là dược chất rất tan trong nước, có khả năng tạo ra áp suất thẩm thấu (ASTT) đủ mạnh để giải phóng dược chất đạt đến nồng độ điều trị

Tao Wu, Weisan Pan, Ruhua Zhang đã nghiên cứu chế tạo thành công

viên bao thẩm thấu TDKD chứa salbutamol sulphat, trong đó: nhân là salbutamol sulphat, CMC - Na và PVP; màng bán thấm được chọn ở đây là HPMC và PEG 1500, lỗ khoan trên màng có đường kính 400 |_im [36],

Salbutamol sulphat giải phóng từ hệ bằng cách hoà tan và đẩy qua lỗ nhỏ trên màng nhờ chênh lệch ASTT giữa trong và ngoài màng

Với hệ thẩm thấu chế tạo trong nghiên cứu này, tốc độ giải phóng salbutamol sulphat hằng định theo động học bậc không, sự giải phóng ít phụ

thuộc vào các yếu tố ngoại môi.

Tác giả đã tối ưu hoá thành công công thức bào chế viên bao thẩm thấu TDKD chứa sabutamol sulphat dựa trên mạng thần kinh nhân tạo (ANN) trong

đó công thức tối ưu thu được có tốc độ giải phóng hằng định là 0,9360 mg/h với hệ số tương quan 0,9874 [36]

♦ Hệ TDKD giải phóng sabutamol sulphat theo cơ chê hoà tan,

khuếch tán:

R.M Hernandez và cộng sự đã nghiên cứu chế tạo salbutamol sulphat

với cốt hoà tan HPMC, và hỗn hợp HPMC với NaCMC đồng thời tác giả cũng nghiên cứu mối tương quan in vivo - in vitro của hai công thức chế tạo [24]

Sự giải phóng salbutamol sulphat từ cốt loại này được kiểm soát bởi sự khuếch tán của dược chất qua cốt đã hydrat hoá và sự xói mòn của cốt

Trong nghiên cứu này tác giả đã cho thấy sự giải phóng dược chất từ cốt HPMC tuân theo động học bậc một còn sự giải phóng dược chất từ hỗn hợp cốt HPMC và NaCMC hằng định theo động học bậc không đổng thời ở công thức này mối tương quan in vivo - in vitro cũng đã được xác định

Trong nghiên cứu “Nghiên cứu chế thử viên nén salbutamol

su lp h at TDKD” salbutamol sulphat được nghiên cứu chế tạo với hệ cốt sơ nước ăn mòn và cốt trơ khuếch tán [9]

> Cốt sơ nước ăn mòn: Giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan.

♦ Tá dược sơ nước làm nguyên liệu tạo cốt là sáp Carnauba

♦ Cơ chế giải phóng salbutamol sulphat: Sau khi uống, cốt sẽ bị hệ men thuỷ phân và ăn mòn từ từ trong đường tiêu hoá và kéo dài sự giải phóng dược chất

> Cốt trơ khuếch tán: Giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán.

Cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp không tan trong đường tiêu hoá đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc là ethylcellulose Sau khi uống thuốc được giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra

dịch tiêu hoá và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài.

Hệ cốt trơ thường không giải phóng hết hoàn toàn dược chất [10]

❖ Dạng thuốc TDKD chứa salbutamol sulphat ngày càng phát triển Đã có nhiều nghiên cứu chế tạo dạng thuốc tác dụng tại đích chứa salbutamol sulphat như dạng vi cầu, liposome, pulsincap

Nevin Celebỉ và cộng sự đã nghiên cứu chế tạo thành công vi cầu

salbutamol sulphat bằng phương pháp bốc hơi dung môi có cải biến sử dụng

kỹ thuật nước/ dầu /nước Trong đó polyme được sử dụng là đồng polyme acid poly lactic kết hợp với acid poly glycolic (PLGA), đồng thời các tác giả cũng

đã nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới sự giải phóng dược chất từ vi cầu loại này [19], [21]

Sự giải phóng salbutamol sulphat từ vi cầu PLGA trải qua hai giai đoạn: Ban đầu là sự giải phóng nhanh của các dược chất gần bề mặt vi cầu do chúng khuếch tán nhanh chóng qua các lỗ vi mao quản gần môi trường hoà tan; giai đoạn sau là sự giải phóng chậm của dược chất bằng cách khuếch tán qua polyme

Sự giải phóng salbutamol sulphat từ vi cầu PLGA tuân theo phương trình Higuchi như với hệ cốt và bị ảnh hưởng bởi tốc độ phân huỷ của polyme, trọng lượng hay tỉ lệ của acid glycolic trong polyme

❖ Ngoài ra do salbutamol sulphat có hai đồng phân quang học R,s (các enantiomer) với tác dụng dược lý và tác dụng phụ gần như trái ngược nhau

Do đó đã có nhiều tác giả sử dụng các tá dược khác nhau và tiến hành ồ các

điều kiện khác nhau để nghiên cứu sự giải phóng mang tính chọn lọc lập thể

từ cốt TDKD chứa salbutamol sulphat dạng racemic

Angeles Solỉnis và cộng sự đã nghiên cứu sử dụng các tá dược có hai

đồng phân quang học đối xứng (chiral excipients) là HPMC, (2,6-di-O- methyl) - p -cyclodextrin (DMCD) và các dẫn chất của cellulose riêng lẻ hoặc kết hợp để chế tạo cốt TDKD chứa salbutamol sulphat, nhằm tạo ra sự giải

phóng dược chất có tính chọn lọc lập thể nhờ tương tác đặc biệt giữa các enantiomer của dược chất với các tá dược chiral Tuy nhiên trong điều kiện thí nghiệm đã không cho thấy sự chọn lọc lập thể có ý nghĩa giữa các enantiomer

R và s của salbutamol sulphat [29], [30]

1.3 GÔM XANTHAN

1.3.1 Cấu trúc phân tử [25]

Mỗi phân tử gôm xanthan gồm các đơn vị lặp lại là 5 phân tử đường: 2 phân tử manóse, 2 phân tử glucose và 1 phân tử acid glucorunic trong đó khung của phân tử là liên kết 1-4 của 2 phân tử glucose, nhánh gồm các chuỗi

có 3 saccarid mỗi chuỗi gồm 1 phân tử acid glucorunic nằm giữa 2 phân tử manóse Ở manóse cuối cùng của chuỗi gắn với phân tử pyruvat Do trong phân tử có acid glucorunic và pyruvat nên gôm xanthan là một anion và thường tồn tại ở dạng muối Na+, K+, Ca2+

H

Hình 1 Cấu trúc phân tử gôm xanthan

+ Độ tan: lg trong 3 ml ethanol; tan trong nước nóng, nước lạnh.

• Ưu nhược điểm [16], [33]

+ So với các polyme tổng hợp gôm xanthan có những ưu điểm sau đây:

• Độ nhớt và khả năng tạo gel ở khoảng pH và nhiệt độ rộng: pH 3 - 12; t°

10 - 60°c Ôn định ngay cả khi có mặt của enzym, muối, acid, base Đặc điểm này là nhờ trong phân tử có các nhánh 3 saccharid

• Tương đối trơ, tương hợp với hầu hết các thành phần khác trong công thức, các dãn chất cellulose

• Rẻ hơn, không độc, dễ kiếm

+ Nhược điểm:

• Trơn chảy kém hơn

• Không kiểm soát được mức độ hydrat hoá

• Giảm độ nhớt trong quá trình bảo quản

• Bề dày của màng bao sử dụng gôm không kiểm soát được

1.3.3 Sự giải phóng dược chất từ cốt gôm xanthan [33]

• Khả năng kéo dài sự giải phóng dược chất:

Khi viên nén chứa gôm xanthan đặt vào trong nước gôm sẽ hút nước từ môi trường bên ngoài và hình thành dạng gel trước khi hoà tan vào môi trường Dược chất có trong viên nén sẽ được giải phóng qua lớp gel và có thể

đạt giải phóng kéo dài cả với dược chất tan và ít tan trong nước.

❖ Cơ chế giải phóng dược chất từ cốt gôm xanthan:

Với dược chất tan trong nước: giải phóng dược chất từ cốt chủ yếu bằng khuếch tán

Với dược chất ít tan hoặc không tan: giải phóng bằng xói mòn lớp polyme trương nở

Tốc độ giải phóng dược chất chậm hơn khi tăng nồng độ gôm hoặc giảm kích thước phân tử gôm

Thực chất sự giải phóng dược chất từ cốt gôm xanthan độc lập với pH tuy nhiên sự giải phóng nhanh hơn trong môi trường aciđ

❖ Đặc điểm: sự giải phóng dược chất từ gôm xanthan xảy ra tiếp sau quá trình hydrat hoá nên các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình hydrat hoá đều ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất

❖ Ưu điểm của gôm xanthan trong sự kiểm soát giải phóng dược chất so với HPMC

+ Chậm, kéo dài

+ Không có sự giải phóng nhanh liều ban đầu

+ Sự giải phóng có thể hằng định theo động học bậc không

+ Hạt tạo với gôm xanthan trơn chảy tốt hơn hạt tạo với HPMC

❖ Nhược điểm so với HPMC: Sự giải phóng dược chất từ gôm xanthan bị ảnh hưởng bởi nồng độ các ion ở đường tiêu hoá trong khi đó từ HPMC thì không phụ thuộc

1.4 MỘT SỐ VÂN ĐỂ VỂ TỐI Ưu HOÁ CÔNG THỨC BÀO CHÊ

1.4.1 Các phương pháp tối ưu hoá

❖ Phương pháp truyền thống

+ Phương pháp phụ thuộc mô hình:

Phân tích hồi quy đa biến (dựa trên hàm mục tiêu bậc hai).

Kỹ thuật đáp ứng bề mặt

+ Phương pháp không phụ thuộc mô hình

+ Phương pháp thay biến

+ Phương pháp lên dốc

+ Phương pháp đơn hình

❖ Phương pháp thông minh

3 công cụ trí tuệ nhân tạo bao gồm:

+ Mạng thần kinh: thiết lập mô hình liên quan nhân quả và dự đoán nhân từ kết quả biết trước

+ Thuật toán di truyền: tối ưu hóa dựa trên mô hình liên quan nhân quả đã được thiết lập bởi mạng thần kinh nhân tạo

+ Logic mờ giúp cho mạng thần kinh nhân tạo và thuật toán di truyền hiệu quả, thuận lợi

> Trong đó hai phương pháp tối ưu thường được sử dụng là dựa trên hàm mục tiêu bậc hai và dựa trên mạng thần kinh nhân tạo

♦♦♦ Tối ưu hoá dựa trên hàm mục tiêu bậc hai (phương pháp truyền thống):

Phương pháp tối ưu này gồm những bước cơ bản sau đây:

Xác định các yếu tố đầu ra (biến phụ thuộc) cần tối ưu hoá

+ Xác định các yếu tố đầu vào (biến độc lập) ảnh hưởng đến các yếu tố đầura.Thiết kế các thí nghiệm nhằm phân tích ảnh hưởng của các biến độc lập lêncác biến phụ thuộc

+ Từ kết quả thí nghiệm, xây dựng các phương trình hồi quy dạng đa thức bậc hai biểu diễn quan hệ giữa các biến phụ thuộc và biến độc lập

+ Tối ưu hoá các biến phụ thuộc dựa trên phương trình hổi quy dạng đa thức bậc hai để tìm ra các giá trị tối ưu của biến độc lập

+ Làm thí nghiệm theo giá trị các biến độc lập tìm được

+ Chọn công thức tối ưu

*t* Tối ưu hoá dựa trên mạng thần kinh nhân tạo (phương pháp thông minh):

Sự vận hành của mạng thần kinh nhân tạo (ANN) dựa trên sự mô phỏng quá trình thần kinh sinh học diễn ra trong bộ não người ANN rất hữu ích đối với những mô hình hệ thống mà ở đó mối quan hệ giữa các biến độc lập và biến phụ thuộc là rất phức tạp khi mà phương trình hồi quy dạng đa thức bậc hai không mô tả đầy đủ mối quan hệ này

Các bước cơ bản của quá trình tối ưu hoá dựa trên ANN:

+ Bào chế các công thức dựa trên thiết kế thí nghiệm

+ Dự đoán biến phụ thuộc dựa trên ANN

+ Phân tích mặt đáp của mỗi biến phụ thuộc

+ Tối ưu hoá biến phụ thuộc

+ Làm thí nghiệm theo các giá trị tối ưu của biến độc lập

+ Chọn công thức tối ưu

I 4.2.S0 sánh các phương pháp tối ưu

❖ Tối ưu hoá dựa trên hàm mục tiêu bậc hai:

+ Không đáp ứng với nhiều biến độc lập

+ Đòi hỏi phải có mô hình toán học

Lớp ra

Lóp ẩn

Lớp vào

+ Không phù hợp với các dữ liệu phức tạp, dữ liệu phi tuyến,không dùng số.+ Không dự đoán chính xác mối liên quan nhân quả khi mối quan hệ đó phức tạp.

❖ Phương pháp dựa trên mạng thần kinh nhân tạo:

Mạng thần kinh nhân tạo khắc phục những nhược điểm trên

+ Có thể áp dụng rộng rãi đặc biệt với những dữ liệu phức tạp hay phi tuyến.+ Dự đoán chính xác biến phụ thuộc từ biến độc lập dựa trên mô hình liên quan nhân quả đã được thiết lập

+ Không đòi hỏi dữ liệu đầu vào phải thật đầy đủ

+ ít bị lỗi vì mạng thần kinh có nhiều đơn vị, một vài hư hỏng không ảnh hưởng đến kết quả chung

+ Áp dụng dễ dàng, xử lý nhanh chóng và bảo trì thuận lợi

Tuy nhiên ANN không thích hợp cho các vấn đề đòi hỏi về thao tác với

❖ Thử nghiệm ở điều kiện thường

❖ Thử nghiệm lão hoá cấp tốc:

+ Cơ sở:

Dựa vào thực nghiêm của Vanhoff: Khi nhiệt độ tăng lên 10°c thì tốc

độ của phản ứng phân huỷ tăng lên 2-3 lần

+ Nguyên tắc của phương pháp:

Nhiệt độ thử nghiêm phải nằm trong giới hạn không làm thay đổi cơ chế của phản ứng phân huỷ thuốc, cũng như không làm biến đổi trạng thái tập hợp, cấu trúc cơ lý hoá của nguyên liệu thuốc hoặc thành phẩm thuốc [22]

- Nhiệt độ lão hoá cấp tốc được đề nghị như sau [18]:

Không cao hơn 60°c đối với dược chất là nguyên liệu, đối với viên nén, nang cứng, thuốc tiêm

Nhiệt độ không cao quá 40°c đối với nang mềm, thuốc đạn, aerosol

- Độ ẩm thử không quá 90°c, mẫu thử cần tránh ánh sáng

❖ Điều kiện thử độ ổn định theo hướng dẫn của ICH (International

Conference on Harmonization- 1993) [18]:

Đối với cả nguyên liệu làm thuốc và sản phẩm thuốc điều kiện thử độ ổn định điều kiện thử độ ổn định được trình bày ở bảng sau:

Bảng 3 Điều kiện thử độ ổn định Điều kiện Nhiệt độ Độ ẩm tương đối Thời gian thử tối thiểu

Những thay đổi đó bao gồm:

+ Giảm 5% hàm lượng so với ban đầu hoặc không đạt yêu cầu về hàm lượng.

+ Sản phẩm phân huỷ vượt quá giới hạn quy định.

+ Độ hoà tan vượt quá giới hạn đối với 12 viên nang hoặc viên nén

+ Không đáp ứng các tiêu chuẩn về: hình dạng, màu sắc, sự tách pha, độ cứng

❖ Các tiêu chí đánh giá độ ổn định của viên nén

Theo hướng dẫn của FDA (Food and Drug Administration) nghiên cứu độ ổn định của viên nén bao gồm các phép thử về các đặc tính sau đây [22]:

PHẦN 2- THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM

2.1.1.1 Nguyên liệu

Bảng 4 Nguyên liệu nghiên cứu.

Ethanol tuyệt đối Công ty hoá chất Đức Giang Tinh khiết phân tích

1- natri hexansulfonat ICN Biochemical Inc (Mỹ) Loại dùng cho HPLCAcid acetic băng Prolabo (Pháp) Loại dùng cho HPLC

2.I.I.2 Phương tiện nghiên cứu

+ Máy dập viên tâm sai KORSCH

+ Máy đo LGVV Erweka TBH 200

+ Hệ thống thử độ hoà tan tự động Vankel-Varian

+ Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao spectra System (Thermo Finnigan - Mỹ)

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu

2.1.2.1 Phương pháp bào chê viên nén salbutamol sulphat

Viên nén TDKD chứa salbutamol sulphat được bào chế bằng phương pháp dập thẳng:

Cân dược chất, tá dược độn trộn đều theo phương pháp đồng lượng Cho hỗn hợp bột qua rây 315 mcm Dập viên có đường kính 7 mm với LGVV 6-8 kP

2.1.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nén tác dụng

kéo dài

❖ Phương pháp đo LGVV

Sử dụng máy đo LGVV Erweka TBH 200

♦♦♦ Phương pháp thử độ hoà tan

Sử dụng thử nghiêm hoà tan theo dược điển Mỹ XXVI để đánh giá %

salbutamol sulphat giải phóng từ các mẫu viên nén tại từng thời điểm xác định Thử nghiệm được tiến hành nhờ hệ thống thử độ hoà tan tự động Vankel-Varian với các thông số:

❖ Phương pháp định lượng

Tiến hành bằng phương pháp HPLC theo chuyên luận viên nén albuterol (salbutamol) với các điều kiện sắc ký và phương pháp định lượng như USP XXVI [35]

2.1.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm

Sử dụng thiết kế mặt hợp tử tại tâm với sự trợ giúp của phần mềm MODDE 5.0

2.1.2.4 Phương pháp mô hình hoá động học giải phóng salbutamol sulphat từ viên nén

Đánh giá động học giải phóng dược chất với một số mô hình toán học phổ biến: động học bậc không, động học bậc một (mô hình Wagner), Weibull, Higuchi, Hixson - Crowell, Korsmeyer - Peppas, Hopfenberg, đa thức bậc hai Đánh giá tính phù hợp của mô hình dựa vào tiêu chuẩn thông tin Akaike AIC (the Akaike Information Criterion) Giá trị AIC được tính toán nhờ chương trình MathCAD 2000

Trong đó AIC được tính bởi công thức [20]:

A ie = «X ln £ ( y z '- y ) + 2 p

i= 1

n: số điểm lấy mẫu

yi, y 5 : lần lượt là % giải phóng tại thời điểm lấy mẫu thứ i và

% giải phóng tính toán theo mô hình,

p: số tham số của mô hình

2.1.2.5 Phương pháp tối ưu hoá

Sử dụng hai phương pháp tối ưu hoá :

+ Dựa trên hàm mục tiêu bậc hai với sự trợ giúp của phần mềm MODDE 5.0.+ Dựa trên mạng thần kinh nhân tạo với sự trợ giúp của phần mềm ANNA & OPTIM 1.4

Các thông số được tối ưu hoá là phần trăm giải phóng salbutamol sulphat sau 1, 4, 8 giờ và chỉ số biểu hiện cho sự giống nhau giữa đồ thị giải phóng của viên nén TDKD bào chế được với và viên đối chiếu Volmax (hãng Glaxo Smith Kline -Anh) f2 được tính theo công thức sau [20]:

/2 = 50x1g« i+ (i/» )ĨK -r,

1 - 0,5

xioo

Trong đó: j : số thứ tự điểm lấy mẫu

n : số điểm lấy mẫu

Rj và Tj : phần trăm salbutamol sulphat hoà tan của viên Volmax và viên nén TDKD bào chế được tại thời điểm lấy mẫu thứ j

So sánh hai phương pháp tối ưu hoá trên và từ đó lựa chọn ra phương pháp tối ưu phù hợp nhất với mô hình thiết kế thí nghiệm

2.I.2.6 Phương pháp sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên.

Sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên bảo quản trong lọ nhựa màu nâu cónắp kín, dựa vào 3 chỉ tiêu: hàm lượng, khả năng giải phóng dược chất và độcứng của viên

❖ Hàm lượng

Tiến hành định lượng theo phương pháp ở mục 2.1.2.2

❖ Khả năng giải phóng dược chất và độ cứng của viên

Thử theo phương pháp ở mục 2.1.2.2

❖ Phương pháp đánh giá:

Viên đã bào chế: được định lượng hàm lượng dược chất, thử độ hoà tan

và độ cứng tại thời điểm ban đầu và sau từng tháng bảo quản trong lọ nhựa (màu nâu) có nắp kín ở các điều kiện khác nhau:

- Điều kiện phòng: t° 25-30°C độ ẩm 60-90 % RH.

- Điều kiện lão hoá cấp tốc: t° 40 ± 2°c, độ ẩm 75±5% RH

So sánh sự thay đổi về hàm lượng viên, khả năng giải phóng dược chất

và độ cứng của viên sau từng tháng bảo quản từ đó sơ bộ kết luận các yếu tố ảnh hưởng đến sự ổn định của viên nén salbutamol sulphat TDKD đã bào chế

độ rất thấp (nồng độ tối đa dược chất giải phóng trong môi trường hoà tan =

16 mcg/ml) Do vậy cần tìm một bước sóng tối ưu để phép định lượng của quá trình thử hoà tan được chính xác Chúng tôi tiến hành quét phổ UV-VIS của dung dịch salbutamol sulphat để chọn bước sóng cho phép thử hoà tan đồng thời tiến hành lập đường chuẩn biểu thị tương quan tuyến tính giữa độ hấp thụ

ở bước sóng lựa chọn vào nồng độ salbutamol sulphat trong môi trường hoà tan

❖ Quét phổ u v - VIS của dung dịch salbutamol sulphat

+ Tiến hành:

Pha dung dịch chuẩn salbutamol sulphat có nồng độ khoảng 25 mcg/mlTiến hành quét phổ với khoảng bước sóng 200 - 400 nm nhờ phần mềm Scan của hệ thống thử độ hoà tan tự động Vankel - Varian

+ Kết quả được thể hiện ở hình 3