Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN

INDOMETHACIN TÁC DỤNG KÉO DÀI

(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ ĐẠI HỌC 2001-2006)

[ầ

Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thanh Hải

ThS Nguyễn Thị Trinh Lan

Nơi thực hiện : Bộ môn Công Nghiệp Dược.

Thời gian : Tháng 1/2006 đến tháng 5/2006.

HÀ NỘI, THÁNG 5,2006

4

MỤC LỤC

Các chữ viết tắt dùng trong khóa luận

ĐẶT VẤN ĐỂ

PHẦN 1: TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài 2

1.1.1 Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài 2

1.1.2 UÍI nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài 3

1.1.2.1.ưiđiể m 3

1.1.2.2.Nhược điểm 4

1.2 Một số hệ tác dụng kéo dài dùng qua đường uống 4

1.2.1 Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán 4

1.2.2 Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan 4

1.2.3 Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion 4

1.2.4 Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu 4

1.3 Đại cương về sự thẩm thấu và áp suất thẩm thấu 4

1.3.1 Quá trình thẩm thấu 4

1.3.2 Áp suất thẩm thấu và cách tính 5

1.3.3 Hệ thuốc TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu 8

1.3.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất 10

1.3.5 ưu nhược điểm 13

1.4 INDOMETHACIN 14

1.4.1 Sơ lược về Indomethacin 14

1.4.2 Một số chế phẩm Indomethacin TDKD 17

PHẦN IIiT H ựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 2.1 Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm 18

2.1.1 Nguyên liệu và thiết bị 18

2.1.2 Phương pháp thực nghiệm 18

2.1.2.1 Phương pháp bào chế viên nén 18

2.1.2.2 Phương pháp bao phim 19

2.1.2.3 Cách tính độ dày màng bao 19

2.1.2.4 Phương pháp đo độ cứng của viên 20

2.1.2.5 Phưoíng pháp đánh giá độ tan, tốc độ tan và khả năng giải phóng Indomethacin từ viên nén 20

2.1.2.6 Phương pháp định lượng Indomethacin 22

2.1.2.7 Phương pháp đo đường kính của miệng giải phóng dược chất 22

2.2 Thực nghiệm và nhận xét 23

2.2.1 Xây dựng đường chuẩn về mối tương quan giữa nồng độ Indomethacin và mật độ quang 23

2.2.2 Nghiên cứu bào chế viên nén Indomethcin 24

2.2.3 Đánh giá một số đặc tính của viên chưa bao 27

2.2.4 Điều chế viên bơm thẩm thấu Indomethacin bằng phương pháp bao màng bán thấm cellulose acetat 29

2.2.5 Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên đã bao 30

2.2.5.1 Ảnh hưcmg của độ dày màng bao đến khả năng giải phóng dược chất từ viên bơm thẩm thấu Indomethacin 30

2.2.5.2 Ảnh hưởng của đường kính miệng giải phóng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên bơm thẩm thấu Indomethacin 32

2.2.5.3 Ảnh hưởng của lực dập viên đến khả năng giải phóng dược chất từ viên bơm thẩm thấu Indomethacin 34

KẾT LU Ậ N 38 Tài liệu tham khảo

Phụ lục

CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG KHÓA LUẬN

Pharmacopeia)

Çî&i æin ehăn thành eảnt ổtt Çîhae il Qlạuụễn Çîhi ^rính j£att, ttqitòi đă luởn đềnạ tùỀtt giúp, lỗi trở4/tạ iiiếl thài gian qua.

Çîèi xin gjki lèỉ eảnL ổn lấi (B om ạiátn hiệu, eùttạ eÚA títầụ eâ ạiáj& tmnụ eáe bẠ mềti, đạe biệt Là eÓA ihAụ, eô^ OÁ kl thuât úiên ẩ ảậ mồn ^ềnụ nạhiỀp,

<7)ưựe., phĂnụ - ^ĩ^ưềnụ ^ ạ i họe ‘TCà Qlậi đã nhtỉl tình giảng, dạtẬ, eha lôi những, kiỂn thứa ÍỊXIÍ búu ừ^miạ nhữnụ nàm kọ^ ạuíL eŨMg nhu tmnạ qMắ ừinh Làềti kttáu luận.,

QfUL đâụ lỗi eũttg, hàụ ỈẢ iẦnạ biễí ổn AÂẮI ì Ắ a tâl qÌ€L đinhf luỊM bi- /à nhữnụ nạttòi Luồn đệ*tạ lùỂn, gỉứft oă tạtì^ rttợi điềií kìÀtt thítận Ltíi eht^ íôi ímng iiiếl nhĩỉnụ năm íhánạ ạua.

Çî&i æÙL ehăn thành eảtn tín nhữttạ iự giúệL íỊiú bÚMí đá!

'T ôềl Qtội, íháng, 5 năm 2006

Sinh oiễn.

^ h íỊ m '^ h ị ^ P u ién jQ ,

ĐẶT VẤN ĐỂ

Nhằm mục đích cải tiến và nâng cao chất lưọrng của dạng thuốc quy ước, thuốc TDKD đã ra đời, kế tục dạng thuốc quy ước và được coi là thế hệ dạng thuốc thứ hai ưu việt hofn Nó đã khắc phục được nhược điểm của dạng thuốc quy ước, đó là giảm số lần dùng thuốc, duy trì nồng độ điều trị của dược chất trong máu trong vùng điều tn giúp cho người bệnh tránh được cơn bột phát nguy hiểm, tránh được hiện tượng quên thuốc, đồng thời hạn chế được những tác dụng phụ của thuốc

Bệnh xương khớp là một nhóm bệnh phổ biến trên thế giới, đặc biệt hay gặp

ở những nước có khí hậu nóng ẩm, trong đó có Việt Nam Ngày nay, mặc dù

đã xuất hiện nhiều loại thuốc mới nhưng các thuốc chống viêm phi steroid (NSAID) vẫn được ưu tiên lựa chọn với tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm rất hiệu quả Indomethacin là một NSAID được sử dụng khá rộng rãi trong điều trị viêm khớp, thấp khớp - là những bệnh mạn tính cần sử dụng thuốc trong thòi gian dài Tuy nhiên, E ^ o có thòi gian bán thải ngắn, nhiều tác dụng phụ Do đó nghiên cứu dạng thuốc TDKD đối với INDO là rất cần thiết Theo hướng nghiên cứu trên chúng tôi thực hiện đề tài: "Nghiên cứu bào chế viên nén Indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu" với các mục tiêu chính sau:

1- Nghiên cứu bào chế viên INDO tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu.

2- Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của viên thẩm thấu đã điều chế được.

PHẦN 1: TỔNG QUAN

1.1 Đại cương yề thuốc tác dụng kéo dài

1.1.1 Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài [2], [7], [11], [12], [14], [15]

♦♦♦ Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thòi gian để duy trì nồng độ thuốc trong máu trong vùng điều tiỊ trong khoảng thòi gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm số lẩn dùng thuốc cho người bệnh

Thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh so vói dạng thuốc quy ước

• Về phân loại, thuốc TDKD được chia như sau:

• Thuốc giải phóng kéo dài (Sustained-Release, Prolonged-Release chỉ

chung các hệ điều trị (Therapeutic system): sau khi giải phóng một lượng dược chất đủ gây được tác dụng điều trị, có khả năng giải phóng từ từ liên tục dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị

• Thuốc giải phóng có kiểm soát (Controlled-Release): cũng là thuốc tác

dụng kéo dài nhưng ở mức độ cao hơn, duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong phạm vi điều trị và định hướng (khu trú) tác dụng của thuốc ở những phạm vi nhất định trong cơ thể

• Thuốc giải phóng theo chương trình (Progammed-Release); như thuốc

giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt chẽ hơn theo một chương trình thời gian định sẵn

• Thuốc giải phóng nhắc lại (Repeat-Release): là những chế phẩm chứa

những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong phạm vi điều trị, nhưng không hằng định

• Thuốc giải phóng tại đích (Targeted-Release): các chế phẩm TDKD

giải phóng phần lớn dược chất tại ncíi điều trị, do đó tập trung được nồng độ dược chất cao tại đích, tiết kiệm được dược chất và phát huy tối đa hiệu quả điều trị.

1 Dạng thuốc quy ước 2 Dạng thuốc nhắc lại

3 Dạng giải phóng có kiểm soát 4 Dạng giải phóng kéo dài.MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng

C: Nồng độ dược chất trong máu t : Thời gian

1.12 ư u nhược điểm thuốc TDKD [2], [7], [12], [15]

1.12.1 ưu điểm:

- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm được

dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh được hiện tượng đỉnh - đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc

- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định, do đó nâng cao được hiệu quả điều trị Đặc biệt là ở những ngưòi mắc bệnh mạn tính phải điều tn dài ngày

- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thụ đều đặn hơn,

triệt để hơn.

1.12.2 Nhược điểm:

- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì không

thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được

- Thuốc TDKD là những dạng thuốc đòi hỏi kỹ thuật cao Khi uống, quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa lại phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố

Do đó nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể ngưòd bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so vói ý đồ thiết kế ban đầu

- Chỉ có một ít dược chất bào chế được dưói dạng thuốc TDKD

1.2 Một số hệ tác dụng kéo dài dùng qua đường uống [2], [6], [7], [15]

Về mặt bào chế, thuốc TDKD dùng để uống thường được trình bày dưới dạng viên nén hay nang cứng Tuy nhiên, về mặt cấu tạo và cơ chế giải phóng dược chất thì có nhiều cách phân loại khác nhau

Sau đây là cách phân loại hay gặp nhất trong các tài liệu chuyên môn

1.2.1 Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán, bao gồm:

❖ Hệ màng bao khuếch tán

❖ Hệ cốt trơ khuếch tán

1.2.2 Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan, bao gồm:

❖ Hệ màng bao hòa tan

❖ Cốt thân nước và cốt trơ thân nước ăn mòn

1.2.3 Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion.

1.2.4 Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu.

1.3 Đại cương về sự thẩm thấu và áp suất thẩm thấu

13,1 Quá trình thẩm thấu: [13], [18], [22]

Làm thí nghiệm vói một ống dung dịch đường đậm đặc được đặt trong một bình nước và được ngăn cách bởi một màng bán thấm (hình 1.2) Hiện tượng xảy ra là nước sẽ đi qua màng bán thấm làm cột mao quản tăng thêm một

khoảng h Khi đó áp suất tĩnh do cột chất lỏng gây ra cân bằng với áp suất động gây ra do sự đi qua màng bán thấm của nước Thẩm thấu được định nghĩa là sự đi qua màng bán thấm của dung môi vào trong dung dịch.

Làm một thí nghiệm khác với hai dung dịch có nồng độ khác nhau đặt cạnh nhau nhưng bị phân cách bed một màng bán thấm Quá trình thẩm thấu cũng xảy ra, dung môi sẽ thấm từ phía dung dịch loãng hcfn qua màng bán thấm sang phía dung dịch đậm đặc hơn do chênh lệch về nồng độ

Quá trình thẩm thấu được giải thích liên quan trực tiếp đến thế điện hóa của dung môi: dung môi trong dung dịch có thế điện hóa nhỏ hơn thế điện hóa của dung môi nguyên chất Do vậy, khi đặt dung môi nguyên chất cạnh dung dịch mà giữa chúng được ngăn cách bởi một màng bán thấm thì dung môi sẽ thẩm thấu qua màng bán thấm cho đến khi thế điện hóa của dung môi và dung dịch cân bằng nhau

Dung dịch

! Dung dịch

Hình 1.3: Sơ đồ thiết bị tính áp suất thẩm thấu

Cấu tao: Buồng dung dịch và buồng dung môi được đặt cạnh nhau nhưng

ngăn cách bởi màng bán thấm, ở mỗi buồng có chứa một ống mao quản nhỏ

và một ống lớn để bổ sung dung dịch hoặc dung môi

Do sự chênh lệch áp suất hơi giữa dung môi nguyên chất và áp suất hoi của dung môi trong dung dịch nên các nguyên tử dung môi sẽ di chuyển từ phía dung môi nguyên chất sang phía dung dịch, pha loãng dung dịch và làm cho áp suất hơi của dung dịch tăng lên (với xu hướng tạo ra áp suất hoi bằng áp suất hoi của dung môi nguyên chất) Dẫn đến kết quả là chiều cao ống mao dẫn bên phía dung dịch tăng lên, còn chiều cao ống mao dẫn bên phía dung môi thấp xuống và sự chênh lệch giữa hai cột chất lỏng là h Khi mà áp suất gây ra bỏi cột chất lỏng h đó đủ lớn để ngăn cản sự di chuyển của dung môi qua màng bán thấm thì trạng thái cân bằng được thiết lập Áp suất được hình thành trong điều kiện này được gọi là áp suất thẩm thấu Có thể định nghĩa áp suất thẩm thấu là ngoại lực cần thiết tác dụng lên bề mặt dung dịch để ngăn cản quá trình dịch chuyển của các phân tử dung môi qua màng bán thấm

❖ Ád suất thẩm thấu đươc tính theo môt số cách sau:

- Dựa trên sự chênh lệch về chiều cao giữa ống mao dẫn phía bên dung dịch

so với bên dung môi: khi trạng thái cân bằng được thiết lập, chiều cao của ống mao dẫn phía bên dung dịch cao hơn so với phía bên dung môi một đoạn là h,

h có liên hệ với áp suất thẩm thấu theo phương trình sau:

= p x h x g (1)

Trong đó: Tt là áp suất thẩm thấu (atm)

h: là độ chênh lệch độ cao giữa ống mao dẫn phía dung dịch và dung môi yơ: là tỉ trọng của dung dịch

g: là gia tốc trọng trường

- Tính toán áp suất thẩm thấu thông qua độ hạ áp suất hoi: Độ hạ áp suất hơi gây ra do nồng độ chất tan cân bằng với áp suất thẩm thấu của dung dịch

- Dựa vào định luật Van’t Hoff: mối liên hệ giữa áp suất thẩm thấu, nồng độ

và nhiệt độ của dung dịch loãng tuân theo định luật về khí lý tưởng, ông nhận

ra sự giống nhau giữa dung dịch và chất khí và cho rằng áp suất thẩm thấu của dung dịch loãng bằng áp suất mà chất tan có thể tạo ra được nếu nó ở dạng khí

và chiếm cùng thể tích Phương trình của định luật Van’t Hoff là:

T : nhiệt độ tuyệt đối của hệ (độ K)

Mặt khác, nồng độ mol/lít C^Ị = n /v nên phương trình trên có thể viết thành:

= Cm R.T (3)

Như vậy là n tỷ lệ với T vì khi nhiệt độ tăng thì sự va chạm giữa các phân

tử dung môi vói nhau và với màng trong một đơn vị thòi gian cũng tăng Đồng

thời n cũng tỷ lệ với vì khi lớn dẫn đến quá trình pha loãng diễn ra mạnh hơn để tăng entropy cho dung dịch

Với dung dịch có nồng độ rất loãng, khối lượng riêng của dung dịch xấp xỉ

bằng khối lượng riêng của nước (d » l kg/1) nên Cj^^ni, khi đó phưoỉng trình Van’t Hoff trở thành;

chúa dược chơi'

Hình 1.4: Viên nén dùng để uống giải phóng dược chất theo cơ chế ASTT

Hệ bao gồm 3 yếu tố:

> Trung tâm thẩm thấu: là nhân của viên, vói dược chất, tá dược tạo áp

suất thẩm thấu (ví dụ như NaCl, KQ, manitol - trong trường hợp hoạt chất gây ra ASTT không đáng kể) được dập thành viên nén theo công thức khác nhau tuỳ thuộc vào từng loại bơm

> Màng bao bán thấm: viên trên được bao bằng màng bán thấm là

các polymer, dẫn chất của cellulose có tính bán thấm Màng này chỉ cho nước

đi qua để hòa tan dược chất, chất tạo áp suất để tạo nên sự chênh lệch áp suất giữa 2 bên màng đẩy thuốc qua miệng giải phóng vói tốc độ xác định mà không cho các phân tử chất tan đi qua

> Lỗ nhỏ: được đục bằng tia lazer kích thước 250-500 Ịim.

Do đó bơm thẩm thấu cơ bản là hệ phân phối thuốc mới, nó giải phóng

dược chất qua quá trình thẩm thấu có kiểm soát về tỉ lệ giải phóng.

❖ Quá trình giải phóng dược chất từ hệ thẩm thấu trải qua 3 bước:

1- Nước từ môi trường bên ngoài đi qua màng vào viên do chênh lệch ASTT trong và ngoài màng

2- Nước hòa tan dược chất và tá dược thẩm thấu tạo nên một áp suất lớn trong màng

3- Dung dịch dược chất được đẩy qua miệng ra môi trường bên ngoài, cho đến lúc áp suất trong và ngoài màng cân bằng

❖ Tỷ lệ giải phóng: ở hệ bơm thẩm thấu, sự giải phóng dược chất được

kiểm soát bởi lượng chất lỏng thấm qua màng bán thấm hòa tan dược chất sau

đó khuếch tán ra ngoài qua lỗ giải phóng Lượng chất lỏng biến đổi được xác định theo phưofng trình:

^ = 4 M aít- (5)

dt h

Trong đó ần và aP: là độ biến thiên áp suất thẩm thấu và áp suất thủy tĩnh

trong và ngoài màng tế bào

Lp : là hệ số bán thấm hóa học A: diện tích màng

dm _ A -ị ^

—— — Lp ^ , k J.

Tỷ lê siải vhóne dươc chất của hê đươc tính qua hai eiai đoan:

Khi nồng độ bên trong trung tâm còn đạt trạng thái bão hòa, tỷ lệ giải phóng dược chất tuân theo động học bậc không từ t = 0 đến t = Í2 là lúc lượng dược chất trong nhân đã được hòa tan hết Lúc đó tỷ lệ hòa tan các chất trong

hệ thống là lớn hơn rất nhiều so với tỷ lệ chất được bơm ra, do vậy khả năng hòa tan s có thể thay thế cho nồng độ c Tỷ lệ giải phóng được diễn tả bằng công thức sau:

1.3.4 Các yếu tô' ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất [2], [15], [33]

Tốc độ giải phóng dược chất của hệ bơm thẩm thấu phụ thuộc chủ yếu vào các yếu tố sau:

❖ Lưu lượng nước qua màng:

Các yếu tố ảnh hưcttig đến lưu lượng nước đi qua màng vào viên là tính thấm của màng, diện tích và bề dày màng Trong đó tmh thấm của màng do bản chất chất bao và các chất phụ gia (chất làm dẻo, chất tăng độ thấm, chất tạo màu ) quyết định

- Các chất tạo màng bao: các chất tạo màng bao phải đạt yêu cầu là có khả năng cho nước đi qua nhưng không cho chất tan đi qua Đó là các polymer: các ester của cellulose như cellulose acetat, cellulose diacetat, cellulose triacetat, cellulose propionat, cellulose acetat butyrat Trong thực tế, cellulose acetat được sử dụng rộng rãi nhất do ưu điểm là có khả năng bán thấm tương đối cao và được điều chế dễ dàng Ethyl cellulose, eudragits cũng là nguyên liệu bao màng thông dụng, nhưng vẫn ít dùng cho dạng thẩm thấu vì khả năng thấm nước rất thấp.

- Các chất phụ gia; là các chất hóa dẻo, có vai trò làm tăng tính bán thấm của màng Ví dụ; PEG

Hệ cần một khoảng thời gian tiềm tàng (khoảng 1 giờ) để nước thấm qua màng, hòa tan dược chất và bơm dược chất ra ngoài với lượng đủ gây ra tác dụng điều trị

Độ tan của dược chất: tỷ lệ giải phóng dược chất từ hệ bơm thẩm thấu

phụ thuộc rất lớn vào độ tan của dược chất ở trạng thái bão hòa

- Các dược chất ít tan (độ tan < lOOmg/lml) không tạo ra được ASTT đủ mạnh

để giải phóng dược chất đạt đến nồng độ điều trị

- Các dược chất có độ tan quá lớn thì khó kéo dài được tác dụng điều trị và tốc

độ giải phóng không ổn định Kết quả thực nghiệm cho thấy dược chất tan từ 100-300 mg/ml nước là thích hợp nhất cho hệ

Nếu dược chất dùng ở liều thấp, không tạo ra được áp suất thẩm thấu đủ mạnh để giải phóng dược chất thì người ta cho thêm vào hệ các chất dễ tan để tạo ra ASTT để đẩy được dược chất ra khỏi miệng giải phóng, như KQ, NaCl, manitol

❖ Kích thước miệng giải phóng dược chất:

- Nếu đường kính miệng quá bé thì khó giải phóng đủ lượng dược chất để gây

tác dụng điều trị Trên thực tế cũng khó mà tạo ra được các lỗ quá bé khi sản xuất hàng loạt

- Nếu đường kính miệng giải phóng quá lớn thì sự giải phóng dược chất không hằng định.

Do đó đường kính của miệng giải phóng phải thõa mãn 2 điều kiện:

+ Phải nhỏ hơn kích thước tối đa với mục đích tối thiểu hóa sự khuếch tán dược chất qua lỗ phân phối

+ Đồng thòi phải có diện tích lớn hcfn kích thước tối thiểu A„,jn vói mục đích giảm thiểu áp suất thủy tĩnh bên trong hệ thống, vì nó ảnh hưởng đến giải phóng dược chất theo động học bậc không

Thông thường đường kính của miệng từ 250-500 |j,m là thích hợp cho nhiều loại dược chất

❖ Áp suất thẩm thấu:

Áp suất thẩm thấu đạt giá trị hằng định thì dược chất được giải phóng theo động học bậc không Muốn ASTT hằng định ta phải duy trì nồng độ bão hoà

của chất thẩm thấu ở trong viên Với những dược chất không tạo ra được

ASTT đủ mạnh phải thêm vào công thức các chất tạo ASTT Một số chất hay được sử dụng để tăng ASTT được nêu trong bảng 1.1

Bảng 1.1; Một số chất hay được sử dụng để tăng ASTTChất tạo áp suât thẩm thấu Mức áp suất đạt được (atm)

1.3.5 ưu nhược điểm [15], [23], [33]

<♦ ưu điểm:

Hệ TDKD theo cơ chế áp suất thẩm thấu dễ đạt :

- Tốc độ giải phóng hằng định

- Sự giải phóng ít phụ thuộc vào các yếu tố ngoại môi

- Có thể áp dụng cho các dược chất dùng ở liều lớn.

❖ Nhược điểm:

- Là dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao.

Một số dược chất dưới dạng viên nén thẩm thấu: Nifedifin, acetazolamid, indomethacin, theophyllin, kali clorid, tildiazem

Hình 1.5: Hệ thẩm thấu 2 ngăn

- Ngoài hệ GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu cơ bản, hiện nay người ta còn

có hệ ASTT hai ngăn: một ngăn chứa dược chất, một ngăn chứa chất tạo áp suất thẩm thấu được ngăn cách bởi vách động Phần chứa dược chất chiếm từ 60- 80%, còn lại là phần chứa tá dược tạo ASTT Viên được bao bằng màng bao bán thấm Ngăn chứa chất tạo ASTT sẽ hút nước từ đường tiêu hóa tạo ra

áp lực đẩy vách ngăn di chuyển lên trên làm giảm thể tích của ngăn chứa thuốc, đẩy thuốc ra khỏi lỗ khoan lazer Hệ này còn được gọi là hệ đẩy-kéo và

mô tả như hình 1.5

1.4 INDOM ETHACIN:

1.4.1 Sơ lược về Indomethacin [10], [19], [31], [37]

❖ Công thức, nguồn gốc và tính chất lí hóa

- Công thức phân tử : C1 9ÍỈ16CINO4

- Công thức cấu tạo ;

H3C— CH2COOH

- Khối lượng phân tử: 357,8

- Tên khoa học: [l-(4-clorobenzoyl)-5- methoxy-2-methylindol-3-yl] acetic acid

INDO là một acid hữu cơ yếu, có 3 cực đại hấp thụ: 230, 260, 320 nm

ưcỉng và một lượng nhỏ vào sữa mẹ Liên kết protein huyết tương vói tỷ lệ cao, khoảng 99%.

- Chuyển hóa: Indomethacin được chuyển hóa nhanh chóng qua gan bằng các phản ứng khử methyl, khử alkyl

- Thải trừ: Indomethacin thải trừ qua thận theo nước tiểu dưói dạng đã chuyển hóa (dạng glucoronid liên hóa)

Thời gian bán thải trung bình ; T = 2,6 -11,2 h ở trẻ sơ sinh : T = 15 h - 30 h

INDO được dùng điều tiỊ bệnh Gout cấp

Cũng như các thuốc chống viêm phi steroid khác, INDO dùng trong điều trị các chứng đau nhẹ, đau vừa như đau mãn tính sau phẫu thuật, đau do viêm (đau khớp, đau cơ, đau răng), đau bụng kinh, đau đầu, kể cả đau nửa đầu INDO ít được chỉ định dùng trong hạ sốt đơn thuần mà thường dùng trong trường hợp các thuốc hạ sốt khác không hoặc ít có tác dụng (INDO hạ sốt tốt

ở sốt do khối u trong bệnh Hogkin)

Trẻ em: 1,5-2,5 mg/kg cân nặng/ngày chia làm nhiều lần.

Trong bệnh Gout cấp, liều mỗi ngày là 150-200 mg chia làm nhiều lần, uống cho đến khi hết các triệu chứng

❖ Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định [10], [20], [30]

ở liều điều trị, INDO gây tác dụng phụ từ 35-50% bệnh nhân do ức chế

cyclooxygenase-1, chủ yếu ò đường tiêu hóa như gây rối loạn tiêu hóa, gây

loét dạ dày - tá tràng và ở hệ thần kinh trung ưcfng gây đau đầu, chóng mặt, ảo giác Ngoài ra thuốc còn gây độc với thận, làm tăng thời gian chảy máu, kéo dài thời gian mang thai và gây khó đẻ

Chống chỉ định với những bệnh nhân loét dạ dày - tá tràng, người bị bệnh thận, suy tế bào gan nặng

Thuốc không dùng cho trẻ dưói 2 tuổi

Nếu dùng thuốc cho trẻ 2-14 tuổi cần thận trọng kiểm tra các chức năng theo định kỳ

Không nên dùng cho phụ nữ có thai và cho con bú

1Â 2 Một sô'chế phẩm Indomethacin TDKD [36]

❖ Ainscrid LP 75 mg (Laboratoires Gerda SA)

Dạng trình bày: viên nang

Tá dược: saccarose, amidon, polyvinyl pyưollydon, taic, polyme methacrylic

Chế phẩm gồm nhiều hạt pellet nhỏ được bao bỏi polyme methacrylic Khi uống, 30 mg dược chất sẽ giải phóng nhanh tạo liều ban đầu, 45 mg còn lại được giải phóng kéo dài trong vòng 12h

❖ Chrono-indocid 75 mg (Laboratoires Merck Sharp & Dohmer-chibret)Dạng trình bày: viên nang

Tá dược : saccarose, HPMC, amodon, cellulose vi tinh thể, polyvinyl acetat.Khi uống 25 mg dược chất được giải phóng ngay để tạo liều ban đầu, còn lại 50 mg dược chất sẽ được từ từ giải phóng trong 12h

❖ Indocin SR (Merck)

Viên nang, chứa 75 mg dược chất, giải phóng dược chất kéo dài trong 12h

❖ Indomethacin Extended Release (Rygby)

❖ Indomethacin Sustained Release (Panned Pharai)

PHẦN II: THỰG NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1 Nguyên yật liệu và phương pháp thực nghiệm

2.U N guyên liệu và thiết bị:

7 Kali dihydogen oithophosphat Merck DĐVNĨĨĨ

Máy đo độ hòa tan Erweka DT60

Máy dập viên đo lực nén Pye unicam : bộ chày cối đường kính (|) =10 mm Máy đo độ cứng của viên nén Erweka TBH20

Cân phân tích, cân kĩ thuật

Tủ sấy

Thước đo Palmer

Máy đo quang Cary 100 Conc

2.1.2 Phương pháp thực nghiệm

2.12.1 Phương pháp bào chếviên nén: [1], [16]

Dược chất và tá dược để ổn định trong bình hút ẩm rồi được phối hợp với nhau theo nguyên tắc trộn bột kép Sau đó dập thẳng bằng máy Pye Unicam vói chày cối có đường kính 10 mm, lực dập là 1 tấn, 2 tấn, 3 tấn.

2.12.2 Phương pháp bao phim [16]

❖ Qiuẩn bị dịch bao theo công thức:

Cellulose acetat 2 gTriethyl citrat 0,01 gAceton vừa đủ 100 ml

❖ Cách bao: Làm trình tự theo các bước sau:

- Cân chính xác khối lượng viên

- Gắn kim có đường kính xác định vào tâm của viên, vuông góc vói viên

- Cân chính xác khối lượng viên và kim

- Nhúng viên trên vào dịch bao, nhắc viên lên, để khô tự nhiên Sau đó tiếp tục bao cho đến khi được bề dày màng theo yêu cầu

m 2 khối lượng viên và kim sau khi bao (mg)

w : độ dày màng bao (mg/cm^)

2.1.2.4.Phương pháp đo độ cứng của viên [16]

Thực hiện trên máy đo độ cứng viên nén Enveka TBH20

Đặt từng viên dọc theo đường kính của viên, tác động một lực qua đường kính viên đến lúc viên bị vỡ, ghi lại lực gây vỡ viên Làm với 3 viên để lấy giá trị trung bình

2.12.5 Phương pháp đánh giá độ tan, tốc độ tan của IN DO và khả năng giải phóng INDO từ viên nén [5], [6], [11], [34], [35]

Mức độ và tốc độ hòa tan của INDO nguyên liệu cũng như INDO từ viên được tiến hành dựa theo nguyên tắc thử nghiệm hòa tan ứng dụng vói dạng thuốc rắn của USP 29 và Dược điển Việt Nam III với các điều kiện thí nghiệm như sau:

Dùng máy thử độ hòa tan Erweka DT60 vói các thông số:

+ Máy có 6 cốc, loại cánh khuấy

+ Nhiệt độ môi trường thử: 37 ± 0,5°c.

+ Tốc độ quay: 75 ± 3 vòng/phút

+ Môi trưòíng hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,2

Tiến hành: Cho một lượng nguyên liệu hoặc mẫu viên thử vào cốc chứa

900 ml môi trường hoà tan, cho máy hoạt động Sau những khoảng thời gian xác định, lấy chính xác 5 ml dịch trong cốc, lọc, bổ xung trở lại 5 ml môi trường mới Hút 1 ml dịch lọc rồi pha loãng bằng dung môi trên để có nồng độ thích hcfp và đo độ hấp thụ ở bước sóng 320 nm Mẫu trắng được tiến hành cùng điều kiện thử

Mẫu chuẩn có nồng độ 40 n g/ml pha trong môi trường tưofng ứng.

Nồng độ INDO của các mẫu thử trong dịch hòa tan tại thời điểm t (Cp) tính toán theo công thức: Dc /D-r = Cc /Cp

Trong đó Dc là mật độ quang của mẫu chuẩn có nồng độ Cc- D-r là mật độ quang của mẫu thử tại thời điểm t.

Hàm lượng INDO hòa tan ở lần lấy mẫu thứ n được hiệu chỉnh theo công

thức Nelson:

Cn = c„, + vyv.c„.,

Q : Nồng độ hiệu chỉnh ở iần hút thứ n(ju g/ml)

c„ 0 :Nồng độ chưa hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (// g/ml)V^: Thể tích dịch hòa tan đã hút (Vọ = 5 ml)

V : Thể tích môi trường hòa tan (V = 900 ml)Q.I : Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n -1 (mcg/ml)Hàm lượng dược chất được xác định tại lần đo cuối cùng khi viên đã hòa tan hoàn toàn: M= Coo.v

Trong đó M là dược chất trong viên, Coo là nồng độ mẫu thử tại lần đo cuối cùng, V là thể tích môi trường thử

Lượng dược chất được giải phóng đến thòi điểm lấy mẫu i là Mj tính theo biểu thức; Mi = Q V

Phần trăm dược chất đến thời điểm i được tính theo công thức:

f=Mị/M 100%

Yêu cầu: Theo quy định của USP 29 về thử nghiệm độ hòa tan viên nang

Indomethacin TDKD, công thức viên thẩm thấu được lựa chọn phải đạt khả năng giải phóng dược chất như sau:

Thòi gian (giờ) % giải phóng (D)

1 1 2 % < D ^ 32%

4 50 % < D ^ 80%