Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

B Ộ Y T Ế TRƯỜNG ĐẠI iỉọ c Dược HÀ NỘI . “ o T . m PHẠM THỊ PHƯỢNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN INDOMETHACIN TÁC DỤNG KÉO DÀI THEO Cơ CHẾ BƠM THẨM th ấu (KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ ĐẠI HỌC 2001-2006) [ầ Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thanh Hải ThS. Nguyễn Thị Trinh Lan Nơi thực hiện : Bộ môn Công Nghiệp Dược. Thời gian : Tháng 1/2006 đến tháng 5/2006. HÀ NỘI, THÁNG 5,2006 4 MỤC LỤC Các chữ viết tắt dùng trong khóa luận ĐẶT VẤN ĐỂ PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài 2 1.1.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài 2 1.1.2. UÍI nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài 3 1.1.2.1.ưiđiể m 3 1.1.2.2.Nhược điểm 4 1.2. Một số hệ tác dụng kéo dài dùng qua đường uống 4 1.2.1. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán 4 1.2.2. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan 4 1.2.3. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion 4 1.2.4. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu 4 1.3. Đại cương về sự thẩm thấu và áp suất thẩm thấu 4 1.3.1. Quá trình thẩm thấu 4 1.3.2. Áp suất thẩm thấu và cách tính 5 1.3.3. Hệ thuốc TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu 8 1.3.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất 10 1.3.5. ưu nhược điểm 13 1.4. INDOMETHACIN 14 1.4.1. Sơ lược về Indomethacin 14 1.4.2. Một số chế phẩm Indomethacin TDKD 17 PHẦN IIiTHựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm 18 2.1.1. Nguyên liệu và thiết bị 18 2.1.2. Phương pháp thực nghiệm 18 2.1.2.1. Phương pháp bào chế viên nén 18 2.1.2.2. Phương pháp bao phim 19 2.1.2.3. Cách tính độ dày màng bao 19 2.1.2.4. Phương pháp đo độ cứng của viên 20 2.1.2.5. Phưoíng pháp đánh giá độ tan, tốc độ tan và khả năng giải phóng Indomethacin từ viên nén . 20 2.1.2.6. Phương pháp định lượng Indomethacin 22 2.1.2.7. Phương pháp đo đường kính của miệng giải phóng dược chất 22 2.2. Thực nghiệm và nhận xét 23 2.2.1. Xây dựng đường chuẩn về mối tương quan giữa nồng độ Indomethacin và mật độ quang 23 2.2.2. Nghiên cứu bào chế viên nén Indomethcin 24 2.2.3. Đánh giá một số đặc tính của viên chưa bao 27 2.2.4. Điều chế viên bơm thẩm thấu Indomethacin bằng phương pháp bao màng bán thấm cellulose acetat 29 2.2.5. Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên đã bao 30 2.2.5.1. Ảnh hưcmg của độ dày màng bao đến khả năng giải phóng dược chất từ viên bơm thẩm thấu Indomethacin 30 2.2.5.2 Ảnh hưởng của đường kính miệng giải phóng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên bơm thẩm thấu Indomethacin 32 2.2.5.3 Ảnh hưởng của lực dập viên đến khả năng giải phóng dược chất từ viên bơm thẩm thấu Indomethacin 34 KẾT LUẬN 38 Tài liệu tham khảo Phụ lục CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG KHÓA LUẬN Asri' : Áp suất thẩm thấu Cl' : Công thức DĐVN m : Dược điển Việt Nam III INDO : Indomethacin GP : Giải phóng MT : Môi trường SD : Độ lệch chuẩn SKD : Sinh khả dụng T,t : Thời gian tl/2 : Thời gian bán thải 'l'B : Trung bình TD : Tá dược 'IDKD : Tác dụng kéo dài USP : Dược điển Mỹ (The United States Pharmacopeia) jÊ M e ttt tớ t ầợr^ng, ớuA trinh tthin. i. e k õ ớu bỏtỡ^ eỏa ng. hnt na. li ó. nhn, itie. nhiu ijÊ giỳft n. ijh euL th, e, qèÊL inh, hn hố. Q^ời xin. b. l- ln. b iõ tt ehn. thnh iAu ie. nhi ti ầiiờjn. i l Qlun ^kxtnh '3>i, nitũi tk. ó. mớe. tii dỡu ớl t, ehi bdue- oA htt. ớớtt t i hỡuL thựnớt khộớL Lun. n ầợ&i ổin. ehn thnh ent tt ầợhae i l Qlun. ầợhi ^rớnh jÊatt, ttqitũi lun n. tựtt giỳp, li tr4/t. iii l thi gian qua. ầợối xin. gjki lố enL n. li (Bom. iỏtn. hiu, eựtt. eA tớt. eõ iỏj& tmn. eỏe. b m ti, e. bit L eểA ihA, eụ^ O k l thuõt ỳiờn. mn. ^n. nhip, <7)e., phn. - ^^n. ^ i he. TC Qli ó nh tl tỡnh ging, dt, eha lụ i nhng, kin. tha XI bỳu ^mi. nhn. nm k^ uớL eMg. nhu tmn. qM inh Lti kttỏu lun., QfUL õ. l i ettg, h. in. biớ n. AI ỡa tõl qèL inhf luM. bi- / nhn. nttũi Lun. *t. lựn, gft o ttỡ^ rtti iiớ kỡtt thớtn Ltới eht^ ớụi ớmng. iii l nhn. nm. ớhỏn. ua. ầợ&i ổL ehn. thnh etn tớn. nhtt. i giỳL ớiỳ. bMớ ỏ! 'Tụl Qti, ớhỏng, 5 nm. 2006 Sinh oin. ^ h ớ m '^ h ^ P u iộ n jQ , ĐẶT VẤN ĐỂ Nhằm mục đích cải tiến và nâng cao chất lưọrng của dạng thuốc quy ước, thuốc TDKD đã ra đời, kế tục dạng thuốc quy ước và được coi là thế hệ dạng thuốc thứ hai ưu việt hofn. Nó đã khắc phục được nhược điểm của dạng thuốc quy ước, đó là giảm số lần dùng thuốc, duy trì nồng độ điều trị của dược chất trong máu trong vùng điều tn giúp cho người bệnh tránh được cơn bột phát nguy hiểm, tránh được hiện tượng quên thuốc, đồng thời hạn chế được những tác dụng phụ của thuốc. Bệnh xương khớp là một nhóm bệnh phổ biến trên thế giới, đặc biệt hay gặp ở những nước có khí hậu nóng ẩm, trong đó có Việt Nam. Ngày nay, mặc dù đã xuất hiện nhiều loại thuốc mới nhưng các thuốc chống viêm phi steroid (NSAID) vẫn được ưu tiên lựa chọn với tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm rất hiệu quả. Indomethacin là một NSAID được sử dụng khá rộng rãi trong điều trị viêm khớp, thấp khớp - là những bệnh mạn tính cần sử dụng thuốc trong thòi gian dài. Tuy nhiên, E ^ o có thòi gian bán thải ngắn, nhiều tác dụng phụ. Do đó nghiên cứu dạng thuốc TDKD đối với INDO là rất cần thiết. Theo hướng nghiên cứu trên chúng tôi thực hiện đề tài: "Nghiên cứu bào chế viên nén Indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu" với các mục tiêu chính sau: 1- Nghiên cứu bào chế viên INDO tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu. 2- Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của viên thẩm thấu đã điều chế được. PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cương yề thuốc tác dụng kéo dài 1.1.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài [2], [7], [11], [12], [14], [15] ♦♦♦ Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thòi gian để duy trì nồng độ thuốc trong máu trong vùng điều tiỊ trong khoảng thòi gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm số lẩn dùng thuốc cho người bệnh. Thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh so vói dạng thuốc quy ước. • Về phân loại, thuốc TDKD được chia như sau: • Thuốc giải phóng kéo dài (Sustained-Release, Prolonged-Release chỉ chung các hệ điều trị (Therapeutic system): sau khi giải phóng một lượng dược chất đủ gây được tác dụng điều trị, có khả năng giải phóng từ từ liên tục dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị. • Thuốc giải phóng có kiểm soát (Controlled-Release): cũng là thuốc tác dụng kéo dài nhưng ở mức độ cao hơn, duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong phạm vi điều trị và định hướng (khu trú) tác dụng của thuốc ở những phạm vi nhất định trong cơ thể. • Thuốc giải phóng theo chương trình (Progammed-Release); như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt chẽ hơn theo một chương trình thời gian định sẵn. • Thuốc giải phóng nhắc lại (Repeat-Release): là những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong phạm vi điều trị, nhưng không hằng định. • Thuốc giải phóng tại đích (Targeted-Release): các chế phẩm TDKD giải phóng phần lớn dược chất tại ncíi điều trị, do đó tập trung được nồng độ dược chất cao tại đích, tiết kiệm được dược chất và phát huy tối đa hiệu quả điều trị. Nồng độ thuốc trong máu 12 3 4 MTC y / MEC Thòi gian Hình 1.1: Đồ thị biến thiên nồng độ dược chất trong máu theo thòi gian của một số dạng thuốc uống 1. Dạng thuốc quy ước. 2. Dạng thuốc nhắc lại. 3. Dạng giải phóng có kiểm soát. 4. Dạng giải phóng kéo dài. MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng. C: Nồng độ dược chất trong máu. t : Thời gian. 1.12. ưu nhược điểm thuốc TDKD [2], [7], [12], [15] 1.12.1. ưu điểm: - Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh được hiện tượng đỉnh - đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. - Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định, do đó nâng cao được hiệu quả điều trị. Đặc biệt là ở những ngưòi mắc bệnh mạn tính phải điều tn dài ngày. - Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thụ đều đặn hơn, triệt để hơn. 1.12.2. Nhược điểm: - Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được. - Thuốc TDKD là những dạng thuốc đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống, quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa lại phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Do đó nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể ngưòd bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so vói ý đồ thiết kế ban đầu. - Chỉ có một ít dược chất bào chế được dưói dạng thuốc TDKD. 1.2. Một số hệ tác dụng kéo dài dùng qua đường uống [2], [6], [7], [15] Về mặt bào chế, thuốc TDKD dùng để uống thường được trình bày dưới dạng viên nén hay nang cứng. Tuy nhiên, về mặt cấu tạo và cơ chế giải phóng dược chất thì có nhiều cách phân loại khác nhau. Sau đây là cách phân loại hay gặp nhất trong các tài liệu chuyên môn. 1.2.1. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán, bao gồm: ❖ Hệ màng bao khuếch tán. ❖ Hệ cốt trơ khuếch tán. 1.2.2. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan, bao gồm: ❖ Hệ màng bao hòa tan. ❖ Cốt thân nước và cốt trơ thân nước ăn mòn. 1.2.3. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion. 1.2.4. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu. 1.3. Đại cương về sự thẩm thấu và áp suất thẩm thấu 13,1. Quá trình thẩm thấu: [13], [18], [22] Làm thí nghiệm vói một ống dung dịch đường đậm đặc được đặt trong một bình nước và được ngăn cách bởi một màng bán thấm (hình 1.2). Hiện tượng xảy ra là nước sẽ đi qua màng bán thấm làm cột mao quản tăng thêm một khoảng h. Khi đó áp suất tĩnh do cột chất lỏng gây ra cân bằng với áp suất động gây ra do sự đi qua màng bán thấm của nước. Thẩm thấu được định nghĩa là sự đi qua màng bán thấm của dung môi vào trong dung dịch. Làm một thí nghiệm khác với hai dung dịch có nồng độ khác nhau đặt cạnh nhau nhưng bị phân cách bed một màng bán thấm. Quá trình thẩm thấu cũng xảy ra, dung môi sẽ thấm từ phía dung dịch loãng hcfn qua màng bán thấm sang phía dung dịch đậm đặc hơn do chênh lệch về nồng độ. Quá trình thẩm thấu được giải thích liên quan trực tiếp đến thế điện hóa của dung môi: dung môi trong dung dịch có thế điện hóa nhỏ hơn thế điện hóa của dung môi nguyên chất. Do vậy, khi đặt dung môi nguyên chất cạnh dung dịch mà giữa chúng được ngăn cách bởi một màng bán thấm thì dung môi sẽ thẩm thấu qua màng bán thấm cho đến khi thế điện hóa của dung môi và dung dịch cân bằng nhau. Dung dịch Dung môi / Màng bán thấm Hình 1.2: Quá trình thẩm thấu 1.3.2. Áp suất thẩm thấu và cách tính: ❖ Bố trí thí nghiệm như hình 1.3: [...]... dạng viên nén thẩm thấu: Nifedifin, acetazolamid, indomethacin, theophyllin, kali clorid, tildiazem Hình 1.5: Hệ thẩm thấu 2 ngăn - Ngoài hệ GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu cơ bản, hiện nay người ta còn có hệ ASTT hai ngăn: một ngăn chứa dược chất, một ngăn chứa chất tạo áp suất thẩm thấu được ngăn cách bởi vách động Phần chứa dược chất chiếm từ 60- 80%, còn lại là phần chứa tá dược tạo ASTT Viên được... m.R.T (4) 1 3 3 Hệ thuốc TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu [2], [15], [26], [27], [28], [33] ❖ Cấu tao: Miệng giài phóng / Màng bán thấm chúa dược chơi' Hình 1.4: Viên nén dùng để uống giải phóng dược chất theo cơ chế ASTT Hệ bao gồm 3 yếu tố: > Trung tâm thẩm thấu: là nhân của viên, vói dược chất, tá dược tạo áp suất thẩm thấu (ví dụ như NaCl, KQ, manitol - trong trường hợp... nghiên cứu tiếp theo như: + Đánh giá một số đặc tính của viên + Bào chế viên bơm thẩm thấu Indomethacin giải phóng kéo dài trong 12 giờ: bao viên bằng màng bao bán thấm từ polyme cellulose acetat với chất hóa dẻo triethyl citrat, màng bao được tạo miệng giải phóng hoạt chất có đường kính khác nhau + Đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất của các mẫu viên thu được 2.2.3 Đánh giá một số đặc tính của viên. .. phóng của INDO Viên INDO đựơc bào chế theo hai công thức sau: cho mẻ 30 viên Thành phần STT 1 INDO Sobitol 2 Talc+ Magnesi 3 stearat CTl 2,25 4,9 CT2 2,25 4,9 Vai trò Dươc chất TD độn, thẩm thấu 0,15 0,15 'ID trofn 4 Na3PƠ4 1,1 0 5 NaHCƠ3 0 0,8 6 Khối lượng một viên (g) 0,28 Tạo dạng muối cho INDO, 'ID thẩm thấu Tạo dạng muối cho INDO, TD thẩm thấu 0,27 Ou\ ước: Trong khóa luận này, mẫu viên chứa Na3... mặt viên (cm^) d : đường kính viên (cm) h : bề dày viên (cm) Bề dày màng được tính gần đúng theo công thức: nil- ^2 w= —— Trong đó s m i: là khối lượng viên và kim trước khi bao (mg) m 2 khối lượng viên và kim sau khi bao (mg) w : độ dày màng bao (mg/cm^) 2.1.2.4.Phương pháp đo độ cứng của viên [16] Thực hiện trên máy đo độ cứng viên nén Enveka TBH20 Đặt từng viên dọc theo đường kính của viên, tác. .. dập theo phương pháp được trình bày ò mục 2.1.2.1 bằng 3 mức dập khác nhau, mỗi công thức thu được 3 nhóm mẫu viên tương ứng: Nhóm viên Pl, Cl: các mẫu viên dập vói lực dập 1 tấn Nhóm viên P2, C2: các mẫu viên dập với lực dập 2 tấn Nhóm viên P3, C3: các mẫu viên dập vói lực dập 3 tấn Các mẫu viên đều đảm bảo về chất lượng và các tiêu chuẩn về cảm quan Các nhóm viên này được sử dụng để tiến hành các nghiên. .. rằng mẫu viên dùng NaHCOg dập rất dính chày cối, nhanh biến màu, dễ hút ẩm do gốc HCOj' khi phản ứng với ion của INDO tạo HịO và COj Mặt khác sản phẩm CO2 sẽ làm màng bao không đồng đều, phồng rộp nên chúng tôi quyết định lựa chọn mẫu viên có phối hợp Na3 PƠ4 cho các nghiên cứu tiếp theo 2.2.4 Điều chế viên bơm thẩm thấu Indomethacin bằng phương pháp bao màng bán thấm cellulose acetat Nhóm mẫu viên Pl,... tia lazer kích thước 250-500 Ịim Do đó bơm thẩm thấu cơ bản là hệ phân phối thuốc mới, nó giải phóng dược chất qua quá trình thẩm thấu có kiểm soát về tỉ lệ giải phóng ❖ Quá trình giải phóng dược chất từ hệ thẩm thấu trải qua 3 bước: 1- Nước từ môi trường bên ngoài đi qua màng vào viên do chênh lệch ASTT trong và ngoài màng 2- Nước hòa tan dược chất và tá dược thẩm thấu tạo nên một áp suất lớn trong màng... được bào chế và bao màng như viên nén quy ước, sau đó khoan miệng giải phóng dược chất trên màng của viên bằng tia lazer 1.3.5 ưu nhược điểm [15], [23], [33] . " ;Nghiên cứu bào chế viên nén Indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu& quot; với các mục tiêu chính sau: 1- Nghiên cứu bào chế viên INDO tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm. thuốc tác dụng kéo dài 2 1.1.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài 2 1.1.2. UÍI nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài 3 1.1.2.1.ưiđiể m 3 1.1.2.2.Nhược điểm 4 1.2. Một số hệ tác dụng kéo dài. Ế TRƯỜNG ĐẠI iỉọ c Dược HÀ NỘI . “ o T . m PHẠM THỊ PHƯỢNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN INDOMETHACIN TÁC DỤNG KÉO DÀI THEO Cơ CHẾ BƠM THẨM th ấu (KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ ĐẠI HỌC 2001-2006) [ầ Người