Nghiên cứu bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

ĐẶT VẤN ĐỀ Khoảng vài chục năm gần đây, số người bị rối loạn trầm cảm ngày càng chiếm tỷ lệ cao ở hầu hết các nước trên thế giới. Theo ước tính c a Tổ chức Y tế Thế giới, khoảng 5% dân số trên hành tinh c a chúng ta có rối loạn trầm cảm rõ rệt. Ở nước ta đã có nhiều công trình nghiên cứu dịch tễ về bệnh trầm cảm. Trong một nghiên cứu dịch tễ lâm sàng về rối loạn tâm thần thường gặp ở 8 vùng sinh thái do Trần Văn Cường và cộng sự thực hiện năm 2001 cho thấy tỷ lệ mắc trầm cảm là 2,8% dân số. Venlafaxin là một chất ức chế mạnh tái hấp thu serotonin và norepinephrin và cũng ức chế yếu tái hấp thu dopamin được sử dụng để điều trị bệnh trầm cảm. Thời gian bán thải c a venlafaxin là 5 giờ, do đó nếu điều trị bằng các dạng thuốc qui ước cần chỉ định 23 lần một ngày để duy trì nồng độ có hiệu q a c a thuốc. ể tránh phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, giúp duy trì ổn định nồng độ thuốc trong vùng điều trị, việc bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa venlafaxin là cần thiết. Hơn nữa việc sử dụng thuốc với dạng bào chế giải phóng kéo dài sẽ làm giảm tác dụng không mong muốn là buồn nôn và chóng mặt khi dùng venlafaxin. Trong số các thuốc giải phóng kéo dài, thuốc kiểm soát giải phóng theo cơ chế bơm thẩm thấu là một dạng có ưu điểm: tốc độ giải phóng dược chất theo động học bậc 0 và ổn định. Chính vì thế dạng thuốc này hay được ứng dụng trong thực tế và nghiên cứu. Hiện nay, trong nước đã có một vài công ty sản xuất viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu nhưng chưa nhiều và chưa phát triển mạnh. Việc nghiên cứu phát triển và ứng dụng công nghệ bào chế dạng thuốc này có nghĩa quan trọng trong ngành công nghiệp bào chế dược phẩm. Xuất phát từ nhu cầu thực tế và phát huy ưu điểm c a dạng viên giải phóng kéo dài chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu” với mục tiêu nghiên cứu: Xây dựng được công thức bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu.

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒNG UYÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒNG UYÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: Nơi thực hiện: HÀ NỘI - 2015 1. TS. Vũ Thị Thu Giang 2. DS. Nguyễn Văn Khanh 1. Bộ môn Bào chế 2. Viện kiểm nghiệm Thuốc Trung ương LỜI CẢM ƠN Vi tt c  bic nhi ti: TS. Vũ Thị Thu Giang DS. Nguyễn Văn Khanh c ting d i li cn PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ  anh ch k thu   t thi gian thc hi lun. i Th.S Nguyễn Văn Hà   anh ch trong Vin Kim Nghim Thuphi hp u kin u, thc hi   xin        Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2015  Nguyễn Hồng Uyên MỤC LỤC Danh m vit tt Danh mng Danh m  th ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 2 1.1. Thông tin về dƣợc chất venlafaxin 2  2  2  3 v 4 1.2. Thuốc giải phóng kéo dài 5 m v thuc gi 5  5  5 1.3. Hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống 6  6  6 1.3. 7  14 1.4. Một số nghiên cứu về hệ giải phóng kéo dài chứa venlafaxin 14 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1. Nguyên liệu và thiết bị 19  19  19 2.2. Nội dung nghiên cứu 20 2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu 20 2.3.1. Phương pháp bào chế 20 2.3.2. Phương pháp đánh giá các tiêu chuẩn chất lượng của viên venlafaxin bào chế 23 Chƣơng 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 27 3.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng venlafaxin 27 3.2. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên đối chiếu 27 3.3. Khảo sát ảnh hưởng của thông số kỹ thuật trong quá trình bao viên 29   29   31    33 3.4. Xây dựng công thức viên nhân venlafaxin 35 venlafaxin 35                   38 3.5. Nghiên cứu ảnh hưởng của màng bao bảo vệ đến tốc độ giải phóng dược chất 41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ASTT  BP D (Bristish Pharmacopoeia) CA Cellulose acetat CPOP  (controlled porosity osmotics pumps) CTPT  DC  EOP  (Elementary osmotic pump) GP  GPDC  GPKD  HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose NaCMC Natri carboxymethyl cellulose NSX  ODV O-desmethylvenlafaxin PPOP   (Push pull osmotic pumps) PEO 5 Polyethylen oxid 5 000 000 Ptl  SSRIs T TCAs T TKHH  USP  (United States Pharmacopoei) VH Venlafaxin hydroclorid DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 v 4 1.2  11 1.3  12 2.1  19 2.2  24 3.1 venlafaxin.HCl 27 3.2  28 3.3  29 3.4   30 3.5               32 3.6   34 3.7 C  36 3.8   36 3.9  A 39 3.10   39 3.11               41 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Tên hình Trang 1.1 i  7 1.2  12 1.3 M 13 2.1  22 3.1  th biu din m   a n  v      c t   235 nm 27 3.2  28 3.3  30 3.4     32 3.5   34 3.6   37 3.7  nhau 37 3.8   40 3.9     42 1 ĐẶT VẤN ĐỀ                t T        venlafaxin iu tr bng thuc qui c cn ch nh 2-3 ln m  u qa ca thuc.                , vi dng thuc gii p  cha venlafaxin  cn thia vic s dng thuc vi d gi s  giu Trong s c gi c kiitheo  ch m tht dm: t gic chng hc b dng thuc ng dng trong thc t u. Hin mn xui   m thn mnh. Vic n ng dng   dng thu quan tr c phm. Xu nhu cu thc t m ca d     c hi   “Nghiên cứu bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu” vi mu: Xây dựng được công thức bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu. 2 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1. Thông tin về dƣợc chất venlafaxin 1.1.1. Công thức và tính chất lý hóa  c CTPT: C17H27NO2. HCl Ptl: 313.9    c: 1-[(1RS)-2-(Dimethylamino)-1-methoxyphenyl)ethyl] cyclohexanol hydrochlorid.  t kng hoc tr               khong nhi y t n 117 0 C [12], [31]. 1.1.2. Dược động học  Hấp thu  c hp thu t  ng ung, t 92% ca liu c hp thu.  Chuyển hóa: Venlafaxin HCl b chuy  gan bi CYP2D6, cht chuyn -ng c ch   venlafaxin.  Phân bố: Me 2 N MeO CH CH 2 OH HCl· [...]... bào chế và đánh giá viên GPKD venlafaxin cho thấy: có rất nhiều nghiên cứu nước ngoài nghiên cứu bào chế và đánh giá viên GPKD chứa venlafaxin với nhiều cơ chế giải phóng dược chất khác nhau như cốt ăn mòn và khuếch tán, bơm thẩm thấu tự tạo l xốp,…Trong nước chưa có nghiên cứu nào được công bố về bào chế viên thẩm thấu qui ước với dược chất venlafaxin Viên GPKD dạng cốt với nhược điểm không giải phóng. .. 18 theo dược động học bậc 0, sự giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào điều kiện ngoại môi như pH, hệ men dẫn đến khó kiểm soát giải phóng tuy nhiên kỹ thuật bào chế lại đơn giản Viên GPKD theo cơ chế thẩm thấu khắc phục nhược điểm c a viên GPKD dạng cốt với ưu điểm giải phóng dược chất theo dược động học bậc 0 và ổn định Vì vậy chúng tôi lựa chọn nghiên cứu bào chế viên venlafaxin GPKD theo cơ chế. .. thuật bào chế: dược chất được bào chế thành viên sau đó bao ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất [4] 1.3.2 Phân loại Hệ thẩm thấu dùng đường uống ch yếu được phân loại như sau: Hệ thẩm thấu một ngăn: - Bơm thẩm thấu qui ước (Elementary osmotic pump – EOP) Hệ thẩm thấu hai ngăn: - Bơm thẩm thấu không mở rộng lớp thứ hai (Osmotic Pump with Non Expanding Second Chamber) - Bơm thẩm thấu. .. quả nghiên cứu in vivo và in vitro [14], [16] b Nhƣợc điểm - Yêu cầu thiết bị đặc biệt để tạo miệng giải phóng - Có thể là nguyên nhân gây kích thích hay gây loét đường tiêu hóa do sự giải phóng thuốc dưới dạng dung dịch bão hòa [4], [14] 1.4 Một số nghiên cứu về hệ giải phóng kéo dài chứa venlafaxin Jyotir Pate và cộng sự (2013) đã nghiên cứu bào chế viên thẩm thấu tự tạo l xốp chứa venlafaxin HCl giải. .. ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất Công thức tối ưu và viên nang Effexor® XR 150mg giải phóng thuốc theo dược động học Weibull ồ thị giải phóng thuốc in vitro c a công thức chứa gôm xanthan giống viên đối chiếu Effexor XR 150mg [29] Panmu Sandhya và cộng sự (2014) đã khảo sát và xây dựng công thức viên nén venlafaxin 75mg kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo l giải phóng Các nguyên liệu... pipet các loại 2.2 Nội dung nghiên cứu - Khảo sát, lựa chọn tá dược bào chế viên venlafaxin 75mg GPKD 24 giờ - ánh giá các yếu tố ảnh hưởng, từ đó chọn ra công thức phù hợp nhất dựa theo viên đối chiếu viên nang Effexor XR chứa venlafaxin 75mg GPKD 24 giờ 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp bào chế 2.3.1.1 Bào chế viên nhân Viên nhân chứa venlafaxin được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt:... (OROS-CT) - Bơm thẩm thấu kiều sandwich (Sandwiched osmotic tablets - SOTS) - Hệ thống thẩm thấu chất lỏng đường uống (L-OROS) - Viên cốt thẩm thấu (Osmotic Matrix Tablets - OSMAT) [13], [16] 1.3.3 Đặc điểm của một số loại bơm cơ bản 1.3.3.1 Bơm thẩm thấu quy ước (Elementary osmotic pump – EOP) a Cấu tạo Nhân tạo ASTT Hình 1.1: Mô hình GPDC hệ bơm thẩm thấu qui ước (EOP)[16] Cấu tạo c a bơm thẩm thấu qui... viên venlafaxin GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu Do có cấu trúc đơn giản và hiệu quả cao, bơm thẩm thấu qui ước (EOP) là một trong những loại bơm thẩm thấu được ứng dụng rộng rãi nhất trong sản xuất viên GPKD Venlafaxin hydroclorid là dược chất rất dễ tan trong nước (độ hòa tan trong nước là 572 mg/ml), do đó tốc độ giải phóng thuốc theo cơ chế EOP sẽ cao Gần đây các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự có mặt c... manitol được bào chế bằng kỹ thuật dập thẳng thì giải phóng hoạt chất hoàn toàn sau 2 giờ Với các công thức chứa venlafaxin HCl và HPMC K15M với các tỷ lệ khác nhau, công thức có tỷ lệ venlafaxin HCl và HPMC K15M 1:1 cho thấy giải phóng 98,7% hoạt chất tại thời điểm 8 giờ [22] Prakash Katakam và cộng sự (2014) đã nghiên cứu bào chế công thức tối ưu cho viên nén Venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 16 giờ... điều trị của thuốc [1], [2] 1.2.2 Phân loại Theo cơ chế giải phóng dược chất, thuốc GPKD có thể được phân loại như sau: [1] Hệ khuếch tán: Hệ màng bao khuếch tán Hệ cốt trơ khuếch tán Hệ hòa tan: Hệ màng bao hòa tan Hệ cốt thân nước Hệ cốt sơ nước ăn mòn Hệ GPKD theo cơ chế trao đổi ion Hệ GPKD theo cơ chế thẩm thấu 1.2.3 Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài a Ƣu điểm - Duy trì được nồng độ dược . Nghiên cứu bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu vi mu: Xây dựng được công thức bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ. TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒNG UYÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn:. BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒNG UYÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI –