Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu
Trang 1BỘ Y TẾ 'TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI — PHAM TH] THU HA
NGHIEN CUU BAO CHE VIEN NEN MELATONIN
GIAI PHONG KEO DAI THEO CO CHE BOM THAM THAU
( KHOA LUAN TOT NGHIEP DUGQC SI KHOA 2004 - 2009 )
Người hướng dẫn : 'Th§ Nguyễn Thị Trinh Lan Nơi thực hiện :_ Bộ môn Công nghiện Dược
Trang 2LOI CAM ON
Trước hết, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ths.Nguyễn Thị Trinh Lan, người đã luôn quan tâm, giúp đỡ, hướng dân cho tôi trong suốt thời gian làm khóa luận Tôi cũng xin chân thành cảm ơn TS.Nguyễn Ngọc Chiến đã chỉ bảo giúp tôi có tư duy logie và tiếp cận những kiến thức khoa học mới
Xin cảm ơn các thầy cô giáo, các kỹ thuật viên trong tổ môn Bào chế, bộ môn Công nghiệp Dược, đã luôn giúp đỡ, tạo điều kiện về cơ sở vật chất cho tôi trong quả trình làm khóa luận
Sau cùng, tôi xin gửi lời cám ơn đến cha mẹ, các thây cô giáo và các bạn học, những người đã giúp đỡ, động viên tôi trong thời gian 5 năm học tại trường Đại học Dược Hà Nội
Sinh viên
Trang 3a MUC LUC
BER AE oc H6 61666 00010145502664468461301630600166003662606 3886
PHÀN I TỎNG QUAN - - SE 2S 122122 £czzrrxxeeerrred 2
1.1.ĐẠI CƯƠNG VÈ THUÓC TÁC DỤNG KÉO ĐÀI 2 BAT 2a {7 ẶẰẶ=ằẰẴ ỦẶ wand asa eer an sta epee mie 2
DF PO OG os cscs cas siuinaninannncuhieinels daria ceweponnnuasueraveaniienyesa ewes aun vid 2
1.1.3.Uu nhược điểm của thuốc TDKD 5< << << £+<£+<x <3 2
1.2.VIÊN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHÉ THÁM THÁU 3
1.2.1 Bơm thâm thấu một ngăn - -‹ 5< c << s< << << <<5<2 3
TL x.——===e———————š 3
1.2.1.2.Quá trình giải phóng được chất từ bơm thâm thấu 4 1.2.1.3.Các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất 5
1.2.2.Bơm thâm thấu hai ngăn - - - - 5⁄5 5c < 2222222 xecse 9
KT "ke can nncnncnsnmren enseinindianinaniceninenesivencsnincenemanvannnsxeass 9 1.2.2.2.Cơ chế giải phóng dược chất - ‹-‹ - - «c5 cS s2 cs*Sxsxe2 9 L3 TONG Œ(UAN VEMRELATDONNE oto iieeeeeeeeo 10 LSA Clie ti DAG WG các B35 t G6 \ 48344396 915A0G440ã085800xi x88 10
SH ra ai ririirnrado -ane 10
1.3.3 Tinh chat ly hoa .00 cccecceseccesececececevecceucecseeeesavecceveceeaess 10
13 A DUG GN NG csi sicecreensimnsniesmeresermmasntanineanneneeeon 10
Ua AE EU RI scents cain ceca gv ta oi alana NER 1]
1.3.6.Chi dinh 000 cceccccseececceccescueeceuececeusececeueeceseusecesaeesen 11
Là TẾ Ga do vê 066164666 i3 xás4914366646643/4003866424445484333 II
Í J3 Tcliwe Elinpryt PHÊ NG 3 es cssnzcenciwoxesencncanconanaxswernccneseussns 12
1.3.9.Chống chỉ định c c2 11311111111 111 1v cư 12
1.3.10.Một số dạng bào chế và biệt được của melatonin trên thị trường 12
Trang 4PHÀN II THỰC NGHIỆM VÀ KÉT QUÁ 17
2.1.NGUYEN VAT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM | 7 2.1.1 Rea Gni 1G 0 Đi đi ae gg gan da Han th 46616 G01 3h38 gh3/ 8 t00A 17
Pie PONS DONA Đi NGHIÊN: ca ceaccccoceoscctk005206610661003602446 3100 18 2.1.2.1.Phuong phap bao ché vién nén 00.cc0ecceeeeeeecceeeceueseeeeens 17 2.1.2.2.Phương pháp bao phim và tạo miệng giải phóng dược chất 17
2.1.2.3.Cách tính bề dày màng bao -‹¿ c⁄< 5< * 5< <csse2 18
2.1.2.4.Phương pháp đánh giá các tiêu chuẩn của viên nén 18
2.2.KÉT QUÁ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT «- 21
2.2.1.Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ Melatonin
t đất G ME vua wägetaggaadaatadtdticOaGcituostGeGyaosGsxettixauwa 21
2.2.2.Nghiên cứu bào chế viên nén Melatonin - - - -‹‹ - - - - 23 2.2.3.Đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất của viên chưa bao 24 2.2.4.Bào chế viên nén Melatonin giải phóng kéo đài theo cơ chế bơm
thâm thấu bằng phương pháp bao màng bán thắm CA : 27
2.2.4.1.Xây dung công thức của viên thâm thấu - «<< << <2 27
2.2.4.2.Khao sát mơ hình động học giải phóng dược chất của viên CT4 29
2.2.4.3.Đánh giá khả năng giải phóng dược chất của viên CT4 theo cơ chế ằ -. - re 30
2.2.5.Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng tới khả năng giải phóng melatonin từ
Viễn D0 Gv veveeueeeeeedkesaverreoaeareiaiaueeggl g66/643636/6406/66300263/8Xi69/8/803600055 31
2.2.5.1.Anh hưởng của lực dập đến khả năng giải phóng melatonin từ viên bao
OTA acme eas Meee a 3l
2.2.5.2.Ảnh hưởng của bề dày màng bao đến khả năng giải phóng melatonin DI AAO ia io vucuaeesaneekkeeaseenpseicieesdiigiadznakrnkoteetii00600630205638056016316/606166163639 34
Trang 52.3.BÀN LUẬN - QC Hs
PHAN III KÉT LUẬN VÀ ĐÈ XUÁT 55 c555sscccce
Trang 6DANH MỤC BẢNG VÀ HÌNH SỬ DỤNG TRONG ĐÈ TÀI
Bảng I Một số chất hay được sử dụng dé tang ap suat thâm thấu 7
Bảng II Một số chất tạo áp suất thầm thấu và Láp suất đạt được 8
Bảng 1.Sự phụ thuộc giữa mật độ quang và nông độ melatonin ở môi trường BSCE TP vrs thkekcctuadekcgoiiordboaiieerenbeaseesediaouirbbssglÐaa 21 Bảng 2 Sự phụ thuộc giữa mật độ quang và nồng độ Melatonin ở môi trường H08 HT l Ta neauiestiitarroudexatrapgncgtiaudtieeleebseeb0inlaeda 22 Bảng 3 Thành phần công thức bào chế viên nén Melatonin 23
Băng 4 Đặc Go của viễn CHHA DĐ e0 ta eisuayes 24 Bảng 5 Khả năng giải phóng của viên melatonin chưa bao CT4 26
Bảng 6 Khả năng giải phóng dược chất của các công thức khảo sát 27
Bảng 7.% giải phóng Melatonin của viên không có miệng giải và viên CT4.30 Bảng 8 % giải phóng melatonin từ các mẫu viên với lực dập khác nhau 32
Bảng 9 % giải phóng melatonin từ các mẫu viên có bề dày khác nhau 34
Bảng 10 % giải phóng melatonin từ các mẫu viên - - - 37
Hình 1.Mô hình cấu tạo viên giải phóng kéo đài theo cơ chế bơm thâm thấu 3
Hình 2 Sơ đồ cấu tạo bơm thâm thấu hai ngăn - - - - - - - 9
Hình 3 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa mật độ quang và nồng độ melatonin ở môi trường pH I,2 - ‹ - 22
Hình 4 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang và nông độ triếlatonmn Ô fìG0VtườHg KH HÀ (‹cccccccccccccccekcc0002066i610024S46 sua: 22 Hinh 5 % melatonin giải phóng từ viên chưa bao CT4 theo thời gian 26
Hình 6.% melatonin giải phóng từ viên CT4 theo căn bậc hai của thời gian 26
Hình 7 % Melatonin giải phóng theo thời gian của 4 công thức 28
Hình 8§.% Melatonin GP theo thời gian của viên không miệng và CT4 30
Hình 9.% Melatonin GP từ các mẫu viên CT4 với lực dập khác nhau 32
Hình 10.% Melatonin GP của các viên có bề dày màng bao khác nhau 35
Trang 7CHU THICH CHU VIET TAT ASTT CA DD DĐVNHI Dy x= 15253) GP HPMC Ly xe 15) Mx (x 3:8:7) PEG PVP TDKD USP Ap suất thẩm thấu Cellulose acetate Dược điển
Được điển Việt Nam III
Trang 8DAT VAN DE
Giác ngủ là trạng thái sinh lý của cơ thể nhằm cân bằng trở lại các yếu tố
nội sinh và ngoại sinh Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến giấc ngủ như thé trang, yếu tô thần kinh, yếu tố tâm lý, trong đó hormone đóng vai trò quan trọng
Năm 1958, các nhà khoa học đã phát hiện ra chất Melatonin được tiết ra
từ tuyến tùng ở não chính là cơ sở của giấc ngủ Điều đó khiến các nhà nghiên
cứu nghĩ đến giải pháp bổ sung Melatonin thiếu hụt cho người mất ngủ Khi dùng dưới dạng bào chế quy ước Melatonin có thể gây ngủ trong thời gian ngắn do thời gian bán thải của Melatonin khoảng 30 phút
Trên thế giới đã có nhiều chế phẩm Melatonin dưới các dạng bào chế
khác nhau như: viên nén, viên nang, viên đặt dưới lưỡi, dung dịch uống, viên
tác dụng kéo dài Các chế phẩm tác dụng kéo dài của Melatonin có thể điều hòa giấc ngủ tự nhiên, giúp ngủ ngon trong một thời gian dài, góp phần nâng
cao chất lượng cuộc sống của con người.Thị trường Việt Nam hiện nay có
khá nhiều chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài nhưng chủ yếu là hàng ngoại nhập nên chỉ phí điều trị khá cao Do đó, việc bào chế các dạng thuốc kéo dài là
một hướng đi quan trọng trong công nghiệp bào chế của nước ta
Vì vậy, để góp phần phát triển, làm phong phú thêm các dạng thuốc tác
dụng kéo đài và hỗ trợ điều trị cho bệnh nhân mất ngủ chúng tôi tiến hành đề
tài:
Nghiên cứu bào chế viên nén Melatonin giải phóng kéo đài theo cơ chế
bom tham thấu ” với các mục tiêu :
1 Bào chế được viên nén Melatonin giải phóng kéo dài 8 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu 1 ngăn
2 Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất
+ +A A A ~T1% A
Trang 9PHAN I TONG QUAN
1.1.DAI CUONG VE THUOC TAC DUNG KEO DAI
1.1.1.Khái niệm
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng
và hấp thu được chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1] 1.1.2.Phân loại Có nhiều hệ TDKD theo đường uống với các cơ chế giải phóng dược chất khác nhau: - Hệ khuếch tán : Hệ cốt trơ khuếch tán Hệ màng bao khuếch tán
- Hệhòatan: Hệ cốt thân nước và sơ nước ăn mòn
Hệ màng bao hòa tan - Hệ trao đổi ion
- Hệ áp suất thẩm thấu [1]
1.1.3.Ưu nhược điểm của thuốc TDKD
° Ưu điểm
- Duy trì nồng độ dược chất trong máu ở phạm vi điều trị, hạn chế sự dao
động nồng độ thuốc trong máu, nên giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc
- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị Đặc biệt với những người mắc bệnh mãn tính
Trang 10- Giảm được lượng thuốc dùng trong cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều thuốc thường cao hơn dạng quy ước nhưng giá thành của cả liệu trình
điều trị sẽ giảm [1] - Nhược điểm
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu
thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được
- Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao Khi uống, quá
trình giải phóng thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố, cả yếu tố kỹ thuật bào chế,
cả yếu tố sinh học ở cá thê người bệnh, thay đổi tùy theo đáp ứng của từng cá thể
- Không phải dược chất nào cũng bào chế dưới dạng TDKD [1]
1.2.VIÊN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHE THAM THAU
1.2.1 Bơm thâm thấu một ngăn 1.2.1.1.Cau tao Miệng giải phóng được chất Viên nhân chứa: Màng bán thắm - duge chat
- tac nhan tao ASTT
Hình 1 Mô hình cấu tạo viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu
Hệ có cấu tạo gồm 3 thành phần:
- Viên nhân: thường là dạng viên nén, thành phần gồm dược chất, tá
Trang 11- Màng bao bán thấm: viên được bao bằng màng polymer ( thường là
dẫn chất của cellulose ) có đặc tính bán thấm Màng bao loại này có
đặc điểm là chỉ cho nước đi qua để hòa tan dược chất, chất tạo áp suất
để tạo sự chênh lệch áp suất giữa hai bên màng, không cho các chất
tan phân cực đi qua
- Miệng giải phóng: là nơi được chất dưới dạng hòa tan được giải
phóng ra mơi trường bên ngồi, có kích thước thay đổi (thường từ
0,25 - 0,50 mm) được tạo ra bằng phương pháp khoan cơ học hoặc
bang tia laze [1]
1.2.1.2 Quá trình giải phóng dược chất từ bơm thẩm thấu
Quá trình giải phóng dược chất từ hệ trải qua 3 bước như sau:
1) Nước từ mơi trường ngồi thấm qua màng bao vào viên
2) Nước hòa tan dược chất và tá dược tạo áp suất lớn bên trong khoang
màng bao
3) Dung dịch dược chất được đây ra ngoài mơi trường bên ngồi qua lỗ
giải phóng đến khi áp suất trong và ngoài màng cân bằng [1]
Sự giải phóng dược chất từ hệ thống thẩm thấu đường uống được kiểm soát
bởi lượng chất lỏng thấm qua màng bán thấm hòa tan được chất sau đó
Trang 12ơ: Hệ số phản xạ Ar, Ap: Là sự chênh lệch ASTT và áp suất thủy tĩnh giữa trong và ngoài màng Tỷ lệ giải phóng dược chất đM/dt qua miệng giải phóng được tính theo công thức: dM dV = on (2)
Trong đó C là nồng độ của chất được phân phối trong một đơn vị thể tích
dung dịch Khi kích thước lỗ giải phóng tăng, áp suất thủy tĩnh trong hệ thống
giảm đến mức tối thiểu Khi đó ASTT của môi trường không đáng kể so với
ASTT trong viên thuốc œ có thể thay thế cho Ax Thay L,, o trong biểu thức
bằng một hệ số K không đổi và thay thế biểu thức (1) vào biểu thức (2) ta có
biểu thức:
dM A
dt Xử (3)
Để duy trì sự giải phóng hằng định từ hệ thống thâm thấu phải có màng bán thấm chọn lọc, tối ưu hóa và duy trì một dung dịch bão hòa của thuốc bên
trong cốt Theo đó ta có thể đạt được mức độ giải phóng không đổi theo động
học bậc 0 từ hệ thống thâm thấu bằng sự duy trì các yếu tố trong biểu thức (3) không đổi [22]
1.2.1.3 Các yếu tô ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất
* Màng bao, tính chất bán thấm của màng bao ảnh hưởng lớn đến đặc tính kiểm soát giải phóng của hệ Các yếu tố ảnh hưởng chính là: loại và đặc
tính tự nhiên của polyme tạo màng, bề dày màng và các chất phụ gia thêm vào (loại và đặc tính của chất hóa dẻo ) Các loại polyme thường được sử
dụng để tạo màng bán thấm gồm: các este của cellulose như: CA, cellulose
Trang 13điểm là có kha năng bán thấm tương đối cao và điều ché dé dang Ethyl
cellulose, eudragits cũng là nguyên liệu bao màng thông dụng, nhưng ít dùng
cho dạng thâm thấu vì khả năng thắm nước thấp
Các tá dược dùng trong màng bao cũng ảnh hưởng lớn đến tốc độ giải
phóng dược chất từ hệ, đặc biệt là loại và lượng các chất hóa dẻo sử dụng dùng loại tan trong nước (ví dụ PEG), hay dùng loại không tan trong nước (ví dụ triethyl citrate, diethyl phtalat )
Bề dày màng bao cũng ảnh hưởng lớn tới tốc độc giải phóng, nhìn
chung tốc độ giải phóng dược chất từ hệ tỷ lệ nghịch với bề dày màng [10]
Để giải phóng dược chất, hệ cần một khoảng thời gian tiềm tang (khoảng 2 giờ) để nước thấm qua màng, hòa tan và bơm dược chất ra ngoài với lượng vừa đủ đề hấp thu cho tác dụng điều trị [6]
* Độ fan của dược chất ảnh hưởng lớn đến tốc độ giải phóng dược
chất từ hệ thâm thấu Mức độ giải phóng tỷ lệ thuận với độ tan của được chất
trong nhân
Nhìn chung cả những thuốc, bản thân có khả năng tan trong nước cao và thấp đều không thích hợp để bào chế dạng viên thẩm thấu Các dược chất ít
tan (độ tan < 100mg/ml) không tạo ra được ASTT đủ mạnh để giải phóng dược chất đạt đến nồng độ điều trị Các được chất có độ tan quá lớn thì khó kéo dài được tác dụng điều trị và tốc độ giải phóng không ổn định [1]
Nếu dược chất dùng ở liều thấp, không tạo ra được áp suất thẩm thấu đủ mạnh để giải phóng dược chất thì người ta cho thêm vào hệ các chất dé tan để tạo ra áp suất thâm thấu Các chất này được gọi là các tác nhân tạo áp suất
thâm thấu, được sử dụng để tăng cường tốc độ giải phóng dược chất Các tá dược tạo áp suất thâm thấu thường ding 1a KCI, NaCl, manitol [18]
* Miệng giải phóng dược chất cũng ảnh hưởng lớn tới tốc độ giải
Trang 14dược chất khó duy trì ở mức hằng định Do đó đường kính miệng giải phóng
phải thỏa mãn hai điều kiện:
+ Phải nhỏ hơn kích thước tối đa (Ama„) để giảm tối đa lượng dược chất
giải phóng khỏi hệ do sự khuếch tán qua miệng phân phối
+ Đồng thời phải có diện tích lớn hơn kích thước tối thiéu (Amin) VOi mục đích để giảm tối đa áp suất thủy tĩnh bên trong hệ thống (vì nó làm cho dược chất giải phóng theo động học bậc không)
Đường kính của miệng giải phóng dược chất thường từ 0,250 - 0,500mm là thích hợp với nhiều loại dược chất [18]
Một số các phương pháp đề có thể tạo lỗ trên màng:
- Khoan bằng các phương pháp đề có thể tạo lỗ trên màng
- Tự tạo thành trong cấu trúc màng bao Với loại này, màng bao là một
hỗn hợp của polyme tạo màng bán thấm được trộn với các tá dược có thể hòa
tan trong nước (PG, PEG, NaCl, HPMC ), khi tiếp xúc với môi trường,
nước sẽ hoàn tan các tá được tạo ra các lỗ nhỏ đóng vai trò là các miệng giải phóng dược chất [6]
* Ấp suất thẩm thấu: Tốc độ giải phóng được chất từ hệ tỷ lệ thuận với
ASTT được hình thành trong nhân Nếu áp suất thâm thấu trong hệ đạt giá trị
hằng định thì được chất giải phóng theo động học bậc không Muốn áp suất
thẩm thấu hằng định thì ta phải duy trì nồng độ bão hòa của chất tạo áp suất thâm thấu trong viên Với những dược chất không tạo ra được ASTT đủ mạnh
phải thêm vào công thức các chất tạo ASTT Một số chất hay được sử dụng
để tăng ASTT được nêu trong bảng Một số tác nhân tạo áp suất thâm thấu thường dùng, ghi trong bảng 1.1 và bảng 1.2
Bảng I Một số chất hay được sử dụng đề tăng áp suất thâm thấu [18]
Tác nhân tạo ASTT Ví dụ
Muôi tan trong nước | Magnesi chlorid hoặc sulfat, Natri hoặc kali chlorid,
Trang 15
của các acid vô cơ natri hoặc kali sulfat, hydrophosphat
natri hoặc kali
Muôi tan trong nước
của các acid hữu cơ
Natri và kali acetat, magnesi succinat, natri benzoat, natri citrat, natri ascorbat Carbonhydrat Arabinose, ribose, xylose, glucose, fructose, maltose, lactose Acid amin tan trong nước Glycin, leucin, alanin, methionin Những tác nhân tham thấu polyme
hữu cơ NaCMC, HPCM, hydroxyethyl methylcellulose,
PVP lién két chéo, polythylen oxyd, carbopol Bang II Một s6 chat tao ap suất thầm thấu và áp suất đạt được [10] Chất tạo áp suất thâm thâu Mức AS đạt được (mOsm) NaCl 356 KCl 245 Sucrose 150 Manitol - Lactose 130 Dextrose 82 Kali sulfat 39 Manitol 38 Natri triphosphat.12H2O 36 Natri diphosphat.7H,O 31 Natri diphosphat.12H,O 31
Natri diphosphat khan 29
Natri monophosphat H;O 28
Trang 161.2.2 Bơm thấm thấu hai ngăn
Nhược điểm của bơm thâm thấu một ngăn là áp suất trong hệ khó duy trì được hằng định trong quá trình giải phóng dược chất, vì thế dược chất chỉ
giải phóng theo động học bậc không ở giai đoạn đầu, sau đó tốc độ giải phóng
giảm dần Để khắc phục nhược điểm này, các nhà khoa học đã phát triển bơm thẩm thấu hai ngăn
1.2.2.1 Cấu tạo
Bơm thẩm thấu hai ngăn có cấu tạo hai ngăn, ngăn thứ nhất chứa dược chất và các tá dược thích hợp khác, ngăn thứ hai gồm các tá dược tạo áp suất thấm thấu, polyme có khả năng nở khi gặp nước và các tá dược thích hợp khác [6]
Miệng giải phóng dược chất Màng bánthấm Dược chất giải phóng
Ngăn 1: Dược chất Ngăn 2: tá dược tạo Viên trong quá trình GPDC và tá dược ASTT va polymer trương nở
Hình 2 Sơ đồ cấu tạo bơm thẩm thấu hai ngăn 1.2.2.2 Cơ chế giải phóng được chất
Bơm thâm thấu hai ngăn hay còn gọi là hệ đây kéo, thường có cấu tạo là viên nhân hai lớp được bao bằng một màng bán thấm Cơ chế giải phóng
dược chất và các yếu tố ảnh hưởng của bơm thâm thấu của loại này cũng
tương tự như loại bơm thâm thấu loại một ngăn Tuy nhiên, do thêm ngăn thứ
hai nên có ưu điểm hơn loại bơm một ngăn là dễ duy trì tốc độ giải phóng
dược chất theo động học bậc không đến khi dược chất giải phóng hoàn toàn
Trang 171.3 TONG QUAN VE MELATONIN 1.3.1 Công thức hóa học * Công thức cấu tạo HạC H | ~~" 0
* Công thức phân tử: C¡yH:¿N;O¿
* Khối lượng phân tử: 232,3
* Tén khoa hoc: N-Acetyl-5-methoxy tryptamin [21] 1.3.2 Sw san xuat melatonin
Melatonin 14 mét hormon được sản xuất ở tuyến tùng (tuyến tùng là một bộ phận đẹp, hình nón, nhỏ bằng hạt đậu, nằm ở trung điểm của não bộ) từ aminoacid tryptophan Bóng tối kích thích việc sản xuất melatonin, trong khi ánh sáng lại ngăn cản sự hoạt động của nó Trong giấc ngủ về đêm, mức
độ melatonin trong cơ thê tăng lên, giữa 11h đêm và 2 h sáng là nhiều nhất và
sau đó giảm xuống rất nhanh khi một ngày mới bắt đầu Số lượng sản xuất melatonin giảm bớt theo độ tuổi của con người [1 1], [14]
1.2.3 Tính chất lý hóa
Dạng nguyên chất ở nhiệt độ thường là các tinh thể màu vang nhạt (hay
trắng nhờ nhờ) [8], vị hơi đắng, nhiệt độ nóng chảy từ 116-118°C [21]
Khối lượng riêng: 1,269 g/cm”, độ tan: melatonin rất khó tan trong
nude (0,1 mg/ml), hoi tan trong ethanol (8 mg/ml) [21] 1.3.4 Dược động học
Melatonin hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa Sinh khả dụng 30-50%
Trang 1810-Melatonin được sản xuất ở tuyến tùng, từ khi được giải phóng vào máu nó hoạt động như một hormon nội tiết
Melatonin được chuyển hóa ở gan bằng phản ứng oxy hóa, sản phẩm chủ yếu là 6-hydroxy metatonin được gắn kết với các gốc sulfat và thải ra ngoài qua nước tiêu Thời gian bán thải là 35 đến 50 phút [21]
1.3.5 Tác dụng dược lý
- Melatonin là một hormon được tông hợp từ amino acid tryptophan, có
vai trò quan trọng đối với cơ thể Melatonin làm tăng nồng độ của amino butyric acid va serotonin (5-HT, là chất dẫn truyền loại ức chế, có vai trò
trong giấc ngủ, trầm cảm) ở não giữa và vùng dưới đồi Melatonin làm dịu bớt
những phiền muộn về tỉnh thần, cải thiện chất lượng giấc ngủ, giảm chứng ngủ - tỉnh không đúng lúc sau khi đi máy bay và các rối loạn khác do việc hạn chế giấc ngủ
- Ngoài ra melatonin cũng kiềm chế sự kích thích thái qua do dây thần
kinh giao cảm gây ra để hạ áp suất máu và giảm bớt nhịp tim; gia tăng sức đề
kháng của cơ thể, bảo vệ sắc tố đa, ngăn ngừa bệnh ung thư, và bệnh mất trí
nhớ ở người cao tuổi [7], [11], [14]
1.3.6 Chỉ định
- Hỗ trợ, cải thiện chất lượng giấc ngủ, giúp ngủ ngon Dùng trong các chứng mắt ngủ, khó ngủ ở người lớn
- Dùng khi muốn ngủ vào thời gian không phù hợp với nhịp sinh học trong ngày (như công nhân làm ca, hoặc sau các chuyến bay dài có thay đổi
múi giờ ); khi có các triệu chứng u sầu, chán nản [1 1], [14] 1.3.7 Liều dùng
Không có liều cụ thể nào cho melatonin bổ sung, những người khác
nhau sẽ có những đáp ứng khác nhau
Trang 19* Trẻ em: Dùng liều thấp hơn 0,3mg/ ngày Thực tế, các liều giữa I-
5mg có thể gây lên cơn động kinh ở nhóm tuổi này
* Người lớn:
- Chứng mất ngủ: Dùng liều 3mg, uống 1h trước khi đi ngủ là thường
có hiệu quả Nếu liều 3mg/ đêm là không có hiệu quả sau 3 ngày, thì dùng liều 5-6mg uống lh trước khi đi ngủ
- Tình trạng mệt mỏi sau chuyến bay dài: Dùng liều 0,5-5mg 1h trước
khi đi ngủ tại nơi đến cuối cùng
- Trạng thái u sầu: Dùng với liều 0,125mg x 2 lần vào buôi chiều, mỗi
liều cách nhau 4h [9]
1.3.8 Tác dụng không mong muốn
- Một vài người có thể gặp những cơn ác mộng
- Ở bệnh nhân hen, melatonin bố sung làm các triệu chứng viêm trở nên xấu hơn do giải phóng các chất trung gian hóa học kích động phản ứng viêm
- Ở phụ nữ có thai, cho con bú, melatonin có thể cản trở sinh nở, óc sáng tạo
- Các tác dụng không mong muốn khác như chuột rút, chóng mặt, đau
đầu, cáu gắt, làm giảm ham muốn tình dục, vú to ở nam giới [11], [14]
1.3.9 Chống chỉ định
- Trường hợp quá mẫn với các thành phần của thuốc
- Phụ nữ có thai và cho con bú
- Người bị hen suyễn, bệnh tự miễn
- Khi dang làm việc trên cao, lái xe, vận hành máy móc [I I ]
Trang 20- Melatonin 3mgva5mg_ | Natrol - Knockout 3 mg Schiff
- Melatonin 3 mg Nature Bounty
- Melatonin 0,2 mg Puritan's Pride
- Melatonin 0,3 mg Sundown - Melatonin 1 mg Trophic - Melatonex 3 mg Sunsource - Melatonin 2 mg Twinlab
Vién nén controlled - release
TDKD đường | - Melatonin 3mg và lmg Natrol uống Time - release - Melatonin 3 mg GNC Time - release - Melatonin 3 mg Twinlab si - Night time 0,5 mg Pharmanex Viên nang - Melatonin 3 mg NOW - Goodnight 3 mg IMC(ViétNam)
Vién nang - Melatonin Plus 3 mg Swies
TDKD đường Natural Source
uống
Dạng dung - Melatonin 60ml 1 mg Natrol
dich _
Dạng viên - Melatonin 2,5 mg Natural Source
hình thoi đặt | - Melatonin 2,5 mg Nature's way
dưới lưỡi - Chewable Melatonin 3 mg NOW
1.3.11 Một số nghiên cứu về bào chế melatonin TDKD
* Các nghiên cứu nước ngoài
Trong một nghiên cứu về viên thực phẩm chức năng giải phóng kéo
Trang 21dược chất là melatonin được giải phóng với mô hình 2 pha, cụ thể là giải phóng nhanh trong 5 phút đầu sau khi uống và sau đó giải phóng chậm dần Với cấu tạo gồm phần nhân giải phóng kéo dài có chứa dược chất và lớp vở bao ngoài có chứa dược chất giải phóng ngay lập tức Nhân gồm: melatonin, với các tá dược như dicalci phosphat, mannitol PVP, Aerosil 200 va tác dược kiểm soát HPMC Sau đó viên được bao với dung dịch có chứa melatonin và
tá dược là HPMC Tiến hành đánh giá tốc độc giải phóng thu được kết quả là:
sự giải phóng hoàn toàn của melatonin từ lớp vỏ trong vòng 10 phút (95 - 106% hàm lượng lớp vỏ); sự giải phóng ở nhân là 78 - 85% trong vong 4h va 95% trong vong Sh
LEWY và cộng sự [12] đã sử dụng phương pháp bao dược chất rồi bao lớp kiểm soát giải phóng Đầu tiên bao lớp dung dịch có chứa: melatonin, PVP, HPMC, alcohol vào các hạt đường Sau đó làm cho bay hơi dung môi
rồi bao một lớp màng kiểm soát giải phóng với EC (Aquacoat) có chứa 15%
đibutyl sebacat và 15% triethyl citrat trên tông khối lượng chất rắn bao Đánh giá tốc độ hòa tan 2h đầu trong môi trường giả dich da day (pH 1,2), sau đó là
trong môi trường giả dịch ruột (pH 6,8), kết quả là trong 4h đầu giải phóng khoảng 50% và giải phóng kéo dài khoảng trên 8h
N.Zisapel và cộng sự [15] đã tiến hành dập phần nhân melatonin giải
phóng kéo dài gồm các thành phần: melatonin (2mg/viên), và Eudragit RSPO,
lactose, calci hydrophosphat với tỷ lệ 2: 1: 2,5 về khối lượng Sau đó nhân TDKD này được bao với hỗn dịch bao trong nước với thành phần: Eudragit RD 100, Polysorbate 80 va talc theo tỷ lệ 10: 2: 5 và zolpidem tartrate (Smg/ viên), lớp bao ngoài này giải phóng zolpidem tartrate theo cơ chế thông
thường Tiến hành đánh giá tốc độ giải phóng của chế phẩm này cho kết quả
giải phóng trong 8 - 12 gid
Trang 22-14-N.Zisapel và cộng sự [16] đã nghiên cứu viên melatonin TDKD véi
thành phần là Eudragit RTM.RSPO (35,3%), lactose (16,7%), calci hydrogen
phosphat (41,4%), talc (1,3%), magnesi stearat (5%) va melatonin (1,3%) cho
TDKD khoang 8h Cac tac giả cũng nghiên cứu một công thức phối hợp giữa
nicotin và melatonin để có tác dụng trong khoảng 8 - 12h cho liệu pháp ngừng
hút thuốc mà không gây ra chứng mắt ngủ Công thức này được bào chế dưới
dang hé tri liu qua da véi cac thanh phan: aceton, isopropyl alcohol, ethyl alcohol, Eudragit RTM.E100, dibutyl sebacate, acid succinic, hỗn dịch nicotin long va melatonin trong aceton, isopropyl alcohol, ethyl alcohol (ty 1é 9: 1: 5),
sau khi bào chế xong để bay hơi dung môi ở nhiệt độ phòng
M Vlachou và cộng sự [13] đã bào chế viên nén melatonin TDKD hệ
cốt ăn mòn với tá dược kiểm soát giải phóng là HPMC KI5M và natri
alginate N.Zisapel và các cộng sự [16] lại tiến hành đập viên TDKD gồm các thành phần: melatonin (5mg/viên) Eudragit TM.RS 100 và lactose ở tỷ lệ 1: 1
Các tác giả đều tối ưu hóa công thức viên nén TDKD của melatonin trong vòng Š giờ
* Các nghiên cứu (rong nước
Tại Việt Nam, nhà sản xuất IMC đã phối hợp Melatonin với các cây
thuốc nam như câu đằng, vông nem, lạc tiên, tâm sen — những vị thuốc trị mat ngủ trong chế pham Goodnight
Bùi Thị Diệp (2008) tiến hành nghiên cứu bào chế pellet melatonin giải
phóng kéo dài trong khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Đại học Dược Hà Nội [3] Trong nghiên cứu của mình Bùi Thị Diệp đã bào chế pellet theo phương pháp đùn tạo — tạo cầu, sử dụng tá dược làm màng bao pellet với tỷ lệ Surelease : Opadry clear = 100:10 (theo khối lượng chất rắn), và sau 7h có
89,02 % melatonin giải phóng từ pellet bào chế được
Trang 23PHAN I THUC NGHIEM VA KET QUA
2.1.NGUYEN VAT LIEU VA PHUONG PHAP THUC NGHIEM 2.1.1.Nguyên liệu và thiết bị Nguyên liệu sử dụng 1 | Melatonin My TCCS Dược chất : ; Tá dược tạo
2_ |Mannitol Pháp DĐVNII ASTT 3 |Avicel Trung Quốc DĐVNIHI | Tá dược độn
4 |PVPK30 TrungQuốc | DĐVNHI | Tá dược dính
Magnesi k ‘
5 sivarst Trung Quôc DDVNIII Tá dược trơn
6 | Talc Trung Quéc DĐVNII | Tá dược trơn
Natri £ È &ö
7 Emeviagfit Trung Quôc DĐVNIHI | Chât diện hoạt
£ Tá dươc độn,
8 | Lactose Trung Quôc DĐVNII tạo ASTT 9 Cellulose Mỹ DĐVNII Polyme bao
acetat mang
10 | PEG 6000 Trung Quốc DĐVNII | Chất hóa dẻo ` 7 Tinh khiết a
II | Con 70 Viét Nam hóa học Dung môi 12 | Aceton Trung Quốc DĐVNIH Dung môi
Thiết bị
- Máy đo độ hòa tan ERWEKA DT ó0 (Đức)
- Máy dập viên đo lực nén Pye unicam: Bộ chày cối đường kính ® = 9 mm - Máy đo độ cứng của viên nén ERWEKA TBH20 (Đức)
- Chậu siêu âm LC 60H (Đức)
- Cân phân tich Mettle Toledo AB 204S (Thuy Si) - Cân kỹ thuật Sartorius TE31025 (Duc)
- Tủ sây
Trang 24- May do quang UV—VIS Carry 100 Conc
- Cân xác định hàm âm nhanh Precisa XM 60 (Thụy Sĩ)
- Máy đo pH
- Máy thử độ mài mòn ERKWEKA TA 10 (Đức) - Thước Palme
2.1.2.Phương pháp thực nghiệm
2.1.2.1.Phương pháp bào chế viên nén :
Bào chế viên nén 1 lớp theo phương pháp xát hạt ướt :
Cân melatonin, mannitol (nếu có), PVP, natri laurylsulfat, lactose, avicel theo công thức, rây qua rây 180 và trộn theo nguyên tắc trộn bột kép Dùng
cồn 70° phân tán đều vào khối bột , xát hạt qua rây I1 mm, sấy hạt ở nhiệt độ 60°C đến khi đạt độ ẩm từ 3 — 5%, sửa hạt qua rây 1 mm Trộn tá dược trơn
(magnesi stearat : talc = 2 : 1), đập viên bằng máy dập viên Pye Unicam, dùng bộ chày cối đường kính ® = 9 mm (chày lõm) với các lực dập 1 tan; 1,5 tan; 2 tan, thời gian tác dụng lực nén là 20 giây [2]
2.1.2.2 Phương pháp bao phim và tạo miệng giải phóng dược chất * Pha dung dịch bao theo công thức:
Cellulose acetat 2g
PEG 6000 0,2g
Aceton vừa đủ 100ml * Cách bao:
- Cân chính xác khối lượng viên
- Gắn kim có đường kính xác định vào tâm mặt lồi của viên, vuông góc bề mặt viên
- Cân chính xác khối lượng viên và kim
- Nhúng viên vào trong dịch bao, nhắc viên lên sấy khô ở nhiệt độ
Trang 25- Cân khối lượng viên và kim sau khi bao - Rút kim ra
- Cân khôi lượng viên sau khi bao
Tiến hành bao với các kim có đường kính khác nhau [4] 2.1.2.3 Cách tính bề dày màng bao Diện tích của bề mặt viên nén được tính gần đúng theo công thức: S =( d.h + 1/⁄2.d).x Trong đó: § : diện tích bề mặt viên (cm”) d : đường kính viên (cm) h : bề dày viên (cm) Bề dày màng bao được tính gần đúng theo công thức: mạ — m¡ W= S
Trong đó: W : dé day mang bao ( mg/cm’)
m2: khối lượng viên và kim trước khi bao (mg)
m : khối lượng viên và kim sau khi bao (mg) [4]
2.1.2.4 Phương pháp đánh giá các tiêu chuẩn của viên nén a Danh giá độ cứng của viên
Thực hiện trên máy đo độ cứng viên nén Erweka THB20
Đặt từng viên dọc theo đường kính của viên, tác động một lực qua đường
kính của viên đến lúc viên bị vỡ, ghi lại lực gây vỡ viên Đo độ cứng của 10
viên, lấy giá trị trung bình
b Đánh giá độ đồng đều khối lượng
Theo dược điển Việt Nam III
Thử với 20 viên: độ lệch chuẩn cho phép là 5%
Trang 26-18-Không được quá 2 viên có độ lệch vượt quá giới hạn cho phép, không có viên
nào gấp đôi giới hạn đó
c.Đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ viên nén
Tiến hành thử hòa tan viên nén dựa theo USP 29 với điều kiện thí nghiệm như
sau:
Dùng máy thử độ hòa tan với các thông số:
- Máy có 6 cốc thử, loại cánh khuấy
- Nhiệt độ môi trường thử: 37+0,5”C - Tốc độ khuấy: 50 vòng/phút
- Môi trường thử hòa tan:
600ml dung địch đệm phosphat pH 1,2 trong 2h đầu
600ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 trong 6h tiếp theo
* Tiến hành: Cho mẫu viên thử vào trong cốc chứa 600ml môi trường hòa tan,
vận hành máy Sau những khoảng thời gian xác định, lấy chính xác 10ml dịch trong cốc, lọc qua giấy lọc, pha lỗng bằng mơi trường hòa tan đề có nồng độ
thích hợp và đo độ hấp thụ ở bước sóng 278mm Bồ sung lại 10ml môi trường sau mỗi lần hút dịch
Mau trang: pH 1,2 trong 2h dau va pH 6,8 trong 6h tiép theo
Mau chuẩn: có nồng độ khoảng 10 ug/ml pha trong môi trường tương ứng
Nông độ melatonin của các mẫu thử trong dung dịch hòa tan tại thời điểm t,
(C¿ tính theo công thức D./D,= Cự/C:
Hay: C, = D DựD,
Trong đó D, là mật độ quang của mẫu chuẩn có nồng độ C,, D, la mat do
quang của mẫu thử tại thời điểm t
Hàm lượng DS hòa tan ở lần lấy mẫu thứ n được hiệu chỉnh theo công thức
Nelson:
Ca = Cro + Vo/Van-Cn-1
Trang 27C„: Nồng độ hiệu chỉnh của lần hút thứ n (ug/ml) Cạo: Nồng độ chưa hiệu chỉnh của lần hút thứ n (ug/ml) Vọ: Thẻ tích dung dịch hòa tan đã hút (Vọ = 10ml)
V: Thẻ tích môi trường hòa tan (V = 600ml)
C,.1: Nong độ hiệu chỉnh của lần hút thứ n - 1 (ug/ml)
Hàm lượng dược chất được xác định tại lần cuối cùng đo khi viên đã hòa tan hoàn toàn: M = C„.V
Trong đó M là lượng dược chất trong viên, C„ là nồng độ mẫu thử tại lần đo
cuối cùng, V là thể tích môi trường thử
Lượng dược chất được giải phóng đến thời điểm lấy mẫu ¡ là M;, tinh theo
công thức: M; = C;.V,
Phần trăm dược chất đến thời điểm ¡ được tính theo công thức:
f = M;/M.100
Yêu cầu: Theo quy định của USP 29 về tiêu chuẩn giải phóng của viên TDKD
viên thâm thấu được lựa chọn phải đạt khả năng giải phóng như sau: 2 25 - 40 % 4 45 - 60 % 6 65 - 80 % 8 _ >80%
d Phương pháp định lượng viên nén
Định lượng theo phương pháp đo quang tại bước sóng À = 278 nm [19]
Mẫu thử: cân 20 viên đã loại bỏ lớp bao, tính khối lượng trung bình và
nghiền thành bột mịn Cân chính xác lượng bột mịn tương ứng khoảng 10,00 mg melatonin vào bình định mức 100 ml, thêm 60 ml pH ó,§ (hoặc pH 1,2),
lắc đều Siêu âm trong 15 phút, sau đó thêm tiếp pH 6,8 (hoặc pH 1,2) đến
Trang 28vach 100 ml, lac déu, loc qua giay lọc mịn, loại bỏ 20 ml dịch lọc đầu Hút chính xác 10 ml dung dịch lọc cho vào bình định mức 100 ml, thêm pH 6,8 (hoặc pH 1,2) đến vạch, lắc đều
Mẫu chuẩn: cân chính xác lượng melatonin tương ứng với 20,00 mg cho
vào bình định mức 200 ml, sau đó làm tương tự như mẫu thử
Mẫu trắng: dung dịch đệm pH 6,8 (hoặc pH 1,2)
Đo độ hấp thụ ánh sáng ở bước sóng 2.= 278 nm
Hàm lượng melatonin trong mẫu thử được tính bằng phương pháp so sánh với
mẫu chuẩn có nồng độ đã biết
e Đo đường kính miệng giải phóng
Đường kính miệng giải phóng được đo bằng cách đo đường kính các kim tạo
lỗ, dụng cụ đo là thước Palme
2.2.KET QUA THUC NGHIEM VÀ NHẬN XÉT
2.2.1.Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ Melatonin và mật độ quang
Cách tiến hành: Cân chính xác khoảng 20,00 mg Melatonin cho vào bình định mức 200,00 ml, thêm khoảng 150ml môi trường hòa tan pH 1,2 hoặc pH 6,8,
lắc siêu âm khoảng 15 phút, sau đó thêm môi trường hòa tan vào cho tới vạch,
lắc đều Pha loãng dung dịch này bằng môi trường hòa tan để thu được các dung dịch có nòng độ lần lượt là: 1; 2; 4; 10; 20; 40 pg/ml Do mat d6 quang tại bước sóng À = 278 nm và xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan
giữa mật độ quang và nồng độ Melatonin Kết quả thu được như sau:
Trang 29= 0.6 - y = 0.0274x + 0.0004 =0.4 R? = 0.9 -mm._- m S02 | + wt a — Linear (pH 1,2) => 0 a T T 0 8 10 15 20 25 Nong độ Hình 3 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa mật độ quang và nồng độ
melatonin ở môi trường pH 1,2 Ở môi trường pH 6,8 thu được kết quả như sau:
Bảng 2 Sự phụ thuộc giữa mật độ quang và nồng độ Melatonin ở môi trường hòa tan pH 6,8 0,5 l 2 4 10 20 ng | 0,0166 | 0,0259 | 0,0557 | 0,1110 | 0,2731 | 0,5492 0.6 - y = 0.0274x + 0.0007 0.4 - R? = 0.9999 ơ + O82 7 ex â pHe,s = ọ | '——Linear (pH 6.8) 0 5 10 15 20 25 Nồng độ
Hình 4 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ
melatonin ở môi trường hòa tan pH 6,8 * Nhận xét:
Kết quả trên cho thấy giữa nồng độ melatonin pha trong đệm pH 1,2; pH 6,8
và mật độ quang của chúng có sự tương quan tuyến tính một cách chặt
Trang 30chétrong khoảng 0,5 - 20 uig/ml với hệ số tương quan R? = 1 Vì vậy, tất cả
các phép đo đều phải đưa về khoảng nồng độ trên để đảm bảo chính xác 2.2.2.Nghiên cứu bào chế viên nén Melatonin
Sau thời gian nghiên cứu khảo sát, viên Melatonin được bào chế theo các công thức sau : Bảng 3 Thành phần công thức bào chế viên nén Melatonin Melatonin 5 5 = 5 Mannitol 0 90 120 180 Lactose 240 60 60 60 PVP 30 30 30 30 Natri laurylsulfat 3 3 3 3 Mg stearat +Talc 6 6 6 6 Avicel 16 106 76 16
Các viên được bào chế theo phương pháp đã trình bày ở mục 2.1.2.1 bằng 3
lực đập khác nhau, thu được 3 mẫu viên:
Nhóm viên 1 : Các viên đập với lực dập 1 tan
Nhóm viên 2 : Các viên dập với lực dập 1,5 tấn Nhóm viên 3 : Các viên dập với lực dập 2 tấn
Các mẫu viên này đảm bảo các tiêu chuẩn về chất lượng và cảm quan Các
nhóm viên này được sử dụng để tiến hành các nghiên cứu tiếp theo:
+ Đánh giá một số đặc tính của viên
+ Bào chế viên nén thẩm thấu Melatonin giải phóng kéo đài: bao viên bằng màng bán thấm cellulose acetat với chất hóa dẻo PEG 6000, màng bao được
tạo miệng giải phóng hoạt chất có đường kính khác nhau
+ Đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất của các mẫu viên thu được
Trang 312.2.3.Đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất của viên chưa bao e Khảo sát lực gây vỡ viên, độ mài mòn
Viên sau khi dập để trong lọ kín ít nhất 24h, các nhóm viên được đem đánh giá một số đặc tính như: lực gây vỡ viên, độ dày viên, độ mài mòn, khả năng giải phóng hoạt chất Kết quả thu được như bảng sau:
Bảng 4 Đặc tính của viên chưa bao Đặc tính của viên Đặc tính viên Công thức Cri C12 Luc dap (tan) iT | LST aT IT 1,5T 2T Lực gây vỡ viên (N) | 88,76 | 108,15 | 124,38 | 92,18 | 112,45 | 128,38 Độ dày TB (mm) SAT | S537 | 514 | 352 | 350 | 321 Độ mài mòn (%) 0,71 | 0,68 | 0,62 | 0,49 | 0,32 | 0,24 Đặc tính của viên Đặc tính viên Công thức C13 CT4 Lực dập (tấn) TT | 1ấT 2T IT 1,5T 2T Lực gây vỡ viên (N) | 95,67 | 115,18 | 131,48 | 90,64 | 110,51 | 126,87 Độ dày TB (mm) 543 | 532 | 5,19 | 5,57 | 5,48 | 5,24 Độ mài mon (%) 0,51 | 0,47 | 0,35 | 0,55 | 0,48 | 0,36 * Nhan xét:
Khi tăng lực đập viên các tiểu phân dược chất liên kết với nhau chặt chẽ làm
độ cứng của viên tăng, xếp xít nhau hơn nên làm cho độ dày của viên giảm, tuy nhiên do khảo sát lực dập có độ lớn gần nhau nên sự chênh lệch về độ dày
là không đáng kẻ Tất cả các mẫu viên ở các lực đập khác nhau đều có độ mài
mòn < l1 %, dat tiêu chuẩn theo quy định của DĐVNIH về độ mài mòn của
viên bao
e Khao sat khả năng giải phóng
Lấy các mẫu viên chưa bao ở trên đem tiến hành thử khả năng giải phóng
được chất bằng phương pháp thử hòa tan như đã mô tả ở mục 2.1.4 Vì các kết
Trang 32quả thí nghiệm đều dẫn đến kết luận như nhau nên chúng tôi chỉ xin trình bày kết quả thử hòa tan của một mẫu viên là CT4 ở 3 lực dập khác nhau
Bang 5 Kha nang giải phóng của viên melatonin chưa bao CT4
Thời gian | Căn bậc hai % GP của các mẫu viên
Trang 33% Giải phóng [en Log (V2) _| 0 - T = ¬ = 0 20 40 60 80 100 120 Thời gian (phút) Hình Š % melatonin giải phóng từ viên chưa bao CT4 theo thời gian 100 - ° " ^ | “1a4£2.- 5.3814 en oa 80 “ 2 = $ y = 15.445x - R* = 0.9903 60 R? vi | = V1.5 ỗ 40 | » V2 x | y = 10.561x - 6.3072 Linear (V1) 20 - R? = 0.9941 —— Linear (V1.5) Linear (V2) o+4——— Linear CV: 0 2 4 6 8 10 12 Thời gian (phút) Hình 6.% melatonin giải phóng từ viên CT4 theo căn bậc hai của thời gian * Nhận xét: - Từ kết quả thử độ hòa tan ta nhận thấy viên Melatonin tan tốt trong môi trường đệm pH = 6,8
- Lực nén có ảnh hưởng tới khả năng giải phóng dược chất từ viên nén chưa
bao, viên dập với lực dập càng lớn thì khả năng giải phóng dược chất càng
chậm; viên dập với lực dập 1 tấn sau 50 phút giải phóng hoàn toàn dược chất;
viên dập với lực dập 1,5 tấn sau thời gian 80 phút giải phóng hoàn toàn dược
Trang 34-chất; viên đập với lực dập 2 tấn sau thời gian 110 phút giải phóng hoàn toàn dược chất
- Từ kết quả thực nghiệm ta thấy rằng phần trăm Melatonin giải phóng không
tuyến tính theo thời gian mà tuyến tính với căn bậc hai của thời gian
2.2.4.Bào chế viên nén Melatonin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thấm thấu bằng phương pháp bao màng bán thắm CA
2.2.4.1.Xây dựng công thức của viên thâm thấu
Tiến hành bào ché viên thâm thấu theo các công thức trên với lực dập 1 tấn, bao màng CA day 3 mg/cm’, đường kính miệng giải phóng 0,45mm Melatonin 5 5 5 5 Mannitol 0 90 120 180 Lactose 240 60 60 60 PVP 30 30 30 30 Natri laurylsulfat 3 3 3 3 Mg stearat +Talc 6 6 6 6 Avicel 16 106 76 16 Lực dập (tân) l Ị l l Bê day mang bao | 3 mg/cm’ | 3 mg/cm? | 3 mg/cm* | 3 mg/cm?
Duong kinh miéng | 0,45mm | 0,45mm | 0,45mm | 0,45 mm
Khảo sát khả năng giải phóng melatonin từ các công thức trên thu được kết quả như sau:
Trang 354 34,15 33,57 38,87 46,09 5 42,82 43,25 49,82 59,25 6 49,76 51,62 58,68 71,38 7 55,73 58,81 66,87 81,26 8 60,89 64,15 74,12 90,15 100 2: xa : ng 3 ——CTI ễ 40 - -=— CT2 e Fg — CT3 | _=— CT4 0 - ' 4 6 8 10 Thời gian (giờ) Hình 7 % Melatonin giải phóng theo thời gian của 4 công thức * Nhận xét
- Từ kết quả thử hòa tan, nhận thấy có sự khác nhau về % melatonin giải phóng từ các công thức, điều này là do sự khác nhau về thành phần tá dược
làm tang d6 tan, tang ASTT trong viên nhân:
+ Viên CTI chỉ có lactose (240 mg) cũng có khả năng giải phóng melatonin
theo cơ chế bơm thâm thấu nhưng sau 8h chỉ giải phóng được 60,89% Khi bổ
sung thêm manitol với các tỉ lệ khác nhau so với lactose, nhận thấy rằng: - Viên CT2 chứa 60 mg mannitol (mannitol : lactose = 1,5:1) sau 8h lượng melatonin được giải phóng là 64,15%, chỉ tăng 3,26% so với CT1
- Vién CT3 véi 120 mg mannitol (mannitol : lactose = 2:1) sau 8h giải phóng được 74,12% melatonin, tăng thêm 13,12 % so với CTI
Trang 36- Vién CT4 voi 180 mg (mannitol : lactose = 3:1) sau 8h giải phóng được
90,15% melatonin, tăng thêm 29,26% so với CTI (tổng lượng tá dược tạo
ASTT 1a 240 mg)
- Đối chiếu qui định DĐ Mỹ về viên nén tác dụng kéo dài §h thì viên CT4 đạt
tiêu chuẩn giải phóng dược chất, cụ thể : sau 4h giải phóng được 47,03%; sau
6h giải phóng được 71,38%, sau 8h là 90,15% Riêng thời gian sau 2h %
melatonin giải phóng < 20 % không phù hợp tiêu chuẩn DĐ Mỹ, nhưng viên
nén giải phóng theo cơ chế bơm thâm thấu cần có thời gian tiềm tàng nên có
thể không cần đối chiếu thời điểm này theo quy định
— Nhu vay cé thể dùng bộ đôi mannitol — lactose lam t4 duge tao ASTT
trong vién nén melatonin can bao ché
Từ đây chúng tôi lựa chọn mẫu viên CT4 tiến hành các nghiên cứu tiếp theo
2.2.4.2.Khảo sát mô hình động học giải phóng dược chất của viên CT4
Chúng tơi dự đốn q trình giải phóng dược chất từ viên CT4 có thể tuân theo các mô hình giải phóng sau day [5]:
- Mô hình động học bậc 0
Quá trình giải phóng dược chất tuân theo phương trình: C = kạ.t + a, - Mô hình giải phóng khuếch tán
Quá trình giải phóng được chất tuân theo phương trình: C = k t *Ÿ + ai
- Sử dụng công thức tính AIC đề sàng lọc mô hình:
AIC = n.log(ø?) + 2.p với n = 8, p= 2 Giá trị AIC nào nhỏ hơn sẽ được lựa
chọn
* Nhập các giá trị thời gian và % melatonin giải phóng vào phần mềm S- PLUSS 8.0 để xử lý số liệu, thu được các kết quả như sau:
+ Mô hình động học bậc 0: C = - 6,19 + 12,49.t và AIC = 10,787
+ Mô hình giải phóng khuếch tán: C = - 48,81 + 48,49.t® va AIC = 13,767 —> Mô hình động học bậc 0 thể hiện dữ liệu tốt hơn mô hình khuếch tán
Trang 37Để kiểm tra xem liệu rằng % melatonin được giải phóng tuyến tính theo thời
gian hay bậc 2 thời gian tiến hành xử lý số liệu qua S-PLUSS 8.0 tính được giá trị P vaue = 0,1042 > 0,05 nên phương trình C = a + b.t + c có hệ số a = 0
* Qua quá trình xử lý số liệu nhận thấy rằng viên CT4 giải phóng theo mô hình động học bậc 0 là đáng tin cậy hơn mô hình giải phóng khuếch tán
—> Như vậy từ đây có thê kết luận: viên CT4 có tốc độ giải phóng dược chất
theo cơ chế bơm thâm thấu với động học bậc 0 Do đó, trong các đồ thị biểu
diễn % melatonin giải phóng theo thời gian sau này được phép vẽ dưới dạng
đường thẳng tuyến tính theo thời gian
2.2.4.3.Đánh giá khả năng giải phóng được chất của viên CT4 theo cơ chế bơm thâm thấu
Tiến hành nghiên cứu viên CT4 không có đường kính miệng giải phóng và
có đường kính miệng giải phóng thược kết quả như sau:
Trang 38100 - y = 12.496x - 6.1929 ø 80 R? = 0.9936 7 5 60- + CT4 3 40 - “ Không miệng lệ 36 ] — Linear (CT4) | 0 | £ 2 a & = ` | 0 2 4 6 8 10
Thời gian (giờ)
Hình 8 % Melatonin giải phóng theo thời gian của viên không miệng và CT4
* Nhận xét :
- Khi không có đường kính miệng giải phóng, sau $®h viên cũng giải phóng duge 5,23 % melatonin Sự giải phóng dược chất này có thể được giải thích theo 2 cơ chế: khuyếch tán qua màng (chênh lệch nồng độ) và thâm thấu (chênh lệch áp suất) qua kênh PEG tạo thành ở trên màng, tuy nhiên sự giải
phóng dược chất theo cơ chế này là không đáng kẻ
- Như vậy, sau 8h viên CT4 giải phóng được 90,15% melatonin trong đó chỉ có 84.92 % melatonin được giải phóng qua miệng theo cơ chế bơm thẩm thấu
Trang 39-31-* Nhan xét:
- Lực đập viên có ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất từ viên thẩm
thấu, lực đập càng tăng tốc độ giải phóng dược chất từ viên càng chậm: viên có luc dap | tan giải phóng nhanh nhất sau 8h được 90,78%; viên có lực dập 1,5 tấn sau 8h giải phóng được 86,17%; còn viên có lực dập 2 tấn giải phóng chậm nhất sau 8h giải phóng được 82,42%
Tuy nhiên, với lực dập viên khảo sát ở trên thì sự chênh lệch về tốc độ giải
phóng sau 8h là 8% không phải là khác biệt lớn
- Sự khác nhau về tốc độ giải phóng dược chất của các viên với 3 lực dập
khác nhau có thể được giải thích như sau: lực dập càng lớn làm độ cứng của
viên càng cao, các tiêu phân dược chất và tá dược xếp xít nhau hơn, do đó khó
rã và hòa tan chậm hơn Viên sau khi bao, dược chất được hòa tan bằng lượng nước không lớn thắm qua màng nên càng hạn chế sự hòa tan của được chất và thời gian được chất đạt nồng độ bão hòa càng chậm hơn khi lực dập viên càng
lớn Vậy lực dập viên là một trong những yếu tố có thể góp phần kéo dài khả
năng giải phóng dược chất từ viên
- Lượng melatonin giải phóng từ viên thâm thấu với lực dập khác nhau có
mối quan hệ tuyến tính với thời gian Điều này thể hiện qua các phương trình tính phần trăm giải phóng dược chất theo thời gian:
+ Đối với viên đập với lực dập 1 tan:
y = 12,579x — 5,7482 với giá trị R?= 0,9926
+ Đối với viên dập với lực dập 1,5 tấn: y = 12,41x — 9,3393 voi gid tri R” = 0,9904
+ Đối với viên đập với lực dập 2 tấn:
y = 12,125x — 12,052 với giá tri R* = 0,9903
Trang 40- Đối chiếu với qui định DĐ Mỹ về khả năng giải phóng hoạt chất từ các mẫu viên thấy rằng: cả 3 mẫu viên đem khảo sát đều đạt tiêu chuẩn về khả năng giải phóng dược chất:
+ LI giải phóng được 46,83 % sau 4h; 90,78 % sau 8h
+ LI1,Š giải phóng được 40,35 % sau 4h; 86,17 % sau 8h + L2 giải phóng được 37,63 % sau 4h; 82,42 % sau 8h
+ Sau 2h cả 3 viên chỉ giải phóng được < 20 % hoạt chất Tuy nhiên, do viên thẩm thấu cần thời gian tiềm tàng là 2h đầu, nên tiêu chuẩn này có thể
không xét đến
2.2.5.2.Ảnh hưởng của bề dày màng bao đến khả năng giải phóng melatonin từ viên bao CT4
Tiến hành thử hòa tan các mẫu viên có viên nhân cùng được dập với lực dập 1 tấn, miệng giải phóng 0,45 mm, được bao bằng màng bán thấm CA có độ dày khác nhau là 3,08; 5,32; 7,17 mg/cm” Két qua thu duge nhu sau:
Bảng 9 Phần trăm giải phóng Melatonin từ các mẫu viên có bề dày khác nhau l 6,89 5,24 3,78 = 16,75 13,28 9,54 3 30,42 23,79 19,45 4 46,34 38,27 31,84 5 60,22 50,42 41,62 6 72,58 60,85 50,46 7 81,72 69,37 58,23 8
Luc dap vién (tan)
Duong kinh miéng (mm) 0,45 mm 0,45 mm 0,45 mm