Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

BỘ Y T Ẽ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGUYỄN THỊ KIM HUỆ NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN KALI CLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO cơ CHẾ BƠM THẨM t h â u ( KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ KHOÁ 2000 - 2005) , \ X \ \ ị\ \ ¥ u ' j l i I LC.Íệậ : / Người hướng dản Nơi thực hiện Thời gian thực hiện Th,s NGUYỄN THANH HẢI Th.s NGUYỄN THỊ TRINH LAN Bộ môn Công Nghiệp Dược 2/2005 - 5/2005 HÀ NỘI, THÁNG 5 > > / ‘3:;) v Ị U i j£M eẵm Oil Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và sự biết Cfn sâu sắc tới: Th.s Nguyễn Thanh Hải Th.s Nguyễn Thị Trinh Lan đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi thực hiện và hoàn thành khoá luận Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thày cô giáo bộ môn Công Nghiệp Dược, phòng GMP, các bạn và gia đình đã giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện khóa luận tốt nghiệp. Cuối cùng, cho phép tôi được gửi lời cảm cfn tới tất cả các thày cô giáo đã dạy dỗ, chỉ bảo tôi trong suốt 5 năm học tập và rèn luyện tại trường Đại học Dược Hà Nội. Hà Nội, ngày 26 tháng 05 năm 2005 Sinh viên Nguyễn Thị Kim Huệ CÁC CHỮ VIẾT TẮT GPKD : Giải phóng kéo dài D Đ VN III : Dược điển Việt Nam III BP 1998 : Dược điển Anh 1998 GP : Giải phóng TB ; Trung bình MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN Đ Ề 1 PHẦN I: TỔNG QUAN 3 1.1. Vài nét về thuốc GPKD 3 1.1.1. Khái niệm 3 1.1.2 ư u nhược điểm của thuốc GPKD 4 1.1.3. Các kỹ thuật sản xuất thuốc GPKD 5 1.1.4. Đánh giá sinh khả dụng của thuốc uống GPKD 15 1.2. Kali d o rid 16 1.2.1. Sơ lược về Kali clorid 16 1.2.2. Các chế phẩm KCl tác dụng dài đã có trên thị trường 18 PHẦN II: THựC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 19 2.1. Nguyén liệu và phương pháp 19 2.1.1. Nguyên liệu và thiết b ị 19 2.1.2. Phương pháp thực nghiêm 19 2.1.3. Một số thông số dùng để biện luận 22 2.2. Kết quả và bàn luận 23 2.2.1. Bào chế viên nén KCl 23 2.2.2. Đánh giá một số đặc tính của viên chưa bao 24 2.2.3. Điều chế viên thẩm thấu KCl bằng phương pháp bao màng bán thấm cellulose acetat 24 2.2.4. Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên 25 PHẦN III; KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHU LUC ĐẶT VẤN ĐỂ Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, công nghệ bào chế đã có những bước tiến vượt bậc. Nhiều dạng thuốc mới đã ra đời đáp ứng ngày càng đầy đủ nhu cầu điều trị của nhân dân. Để điều trị bệnh mãn tính phải dùng thuốc trong một thời gian dài, do đó nếu dùng các dạng thuốc quy ước (dạng thuốc khi vào cơ thể giải phóng dược chất nhanh) thì để đạt hiệu quả điều trị phải dùng lặp đi lặp lại nhiều liều đcfn trong nhiều ngày, nhiều tháng. Việc dùng đi lặp lặp lại nhiều liều đơn liều đcfn này không chỉ gây khó khăn cho bệnh nhân trong việc tuân thủ điều trị mà còn làm tăng tác dụng không mong muốn do sự dao động của nồng độ thuốc trong huyết tưcmg. Nhằm khắc phục nhược điểm này, vào đầu những năm 50 các nhà bào chế đã nghiên cứu và cho ra đời một dạng thuốc mới có khả năng giải phóng dược chất từ từ, liên tục. Dạng thuốc này được gọi là thuốc giải phóng kéo dài. Kali là một chất điện giải cần thiết của cơ thể, tham gia vào nhiều hoạt động quan trọng như: hoạt động của cơ vân, cơ tim, thần kinh Nồng độ kali trong máu bình thường là 3,5- 5,0 mEq/ml. Nếu vì một lý do nào đó dẫn đến thiếu hụt K’^ trong cơ thể, có thể gây nguy hiểm cho người bệnh. Do đó cần theo dõi bổ sung kali kịp thời nhất là khi sử dụng thuốc lợi tiểu hạ kali máu (loại thiazid), corticoid. Muối kali là một muối sẩn có của kali, thường được dùng để cung cấp bổ sung kali cho cơ thể. Tuy nhiên khi dùng liều lớn KCl theo đường uống có thể gây kích ứng dạ dày, đi ngoài, mệt mỏi, rối loạn tuần hoàn. Để giảm bớt tác dụng phụ này, dạng giải phóng kéo đài của KCl là rất cẩn thiết cho bệnh nhân. Hiện nay trên thị trường thuốc nước ta có một vài chế phẩm kéo dài của KCl do các công ty nước ngoài sản xuất, trong nước mới sản xuất được viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế cốt kết hợp với màng bao kiểm soát giải phóng. Nhằm góp phần nghiên cứu viên giải phóng kéo dài KCl, đặc biệt sử dụng kỹ thuật kiểm soát giải phóng mới, chúng tôi tiến hành đề tài: NGHIÊN c ú u BÀO CHẾ VIÊN KCL GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO C ơ CHẾ BƠM THẨM THẤư với một số mục tiêu chính sau: 1. Nghiên cứu bào chế viên KCl giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu. 2. Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưcfng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu điều chế đươc. PHẦN I: TỔNG QUAN 1.1. VÀI NÉT VỂ THUỐC GPKD. 1.1.1. K hái niệm [4], [5] ❖ Thuốc GPKD là những thuốc có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ của thuốc và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh. ❖ Các thuốc có thể được phân loại như sau: • Thuốc quỵ ước: Nồng độ dược chất tăng sau khi uống một liều và sau đó thì giảm, do đó phải uống liều tiếp theo để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị, còn nếu để nồng độ thấp thì không còn tác dụng điều trị nữa. • Thuốc giải phóng kéo dài (sustained - release, prolonged - release) chỉ chung các hệ điều trị sau khi giải phóng lượng dược chất đủ gây tác dụng điều trị, có khả năng giải phóng dược chất từ từ liên tục trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị. • Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed - release) có khả năng kiểm soát được giải phóng theo một chưcfng trình thời gian định sẵn Hình 1: Đồ thị nồng độ dược chấưaig máu tìieodiòi gian của cácdạngtìiuấ: GPKD 1. Dạng thuốc quy ước 2. Dạng thuốc giải phóng kéo dài 3. Dạng giải phóng nhắc lại 4. Dạng giải phóng có kiểm soát MEC: Nồng độ thuốc tối thiểu có tác dụng điều trị MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc • Thuốc giải phóng cổ kiểm soát ịcontroỉ- reỉease) cũng là thuốc GPKD nhưng ở mức cao hơn, duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị và định hưốíng (khu trú) tác dụng của thuốc ở những phạm vi nhất định trong cơ thể. • Thuốc giải phóng nhắc lại ịrepeat- reỉease) dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định. Nồng độ dược chất trong máu duy trì trong phạm vi điều trị nhưng không hằng định. • Thuốc giải phóng tại đích (targeted- release): giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tập chung được nồng độ dược chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu quả điều trị. 1.1.2 ư u nhược điểm của thuốc GPKD [4], [5] ❖ ưu điểm: • Giảm số lần dùng thuốc, tránh quên thuốc, bỏ thuốc dễ đảm bảo được chế độ điều ùỊ, đặc biệt những ngưcd bị bệnh mãn tứứi, kinh niên phải điều ưị lâu ngày, • Giảm tổng liều điều trị dùng cho cả đợt điều trị: > Giảm hoặc loại trừ các phản ứng bất lợi. > Giảm sự tích luỹ thuốc khi điều trị các bệnh mãn tính. • Tăng hiệu quả điểu trị: > Đạt được tác dụng mong muốn và duy trì được tác dụng đó theo ứiời gian. > Tránh được dao động lớn về nồng độ thuốc trong máu (tránh được hiện tượng đỉnh đáy) giảm tác dụng không mong muốn, do đó kiểm soát được tình trạng bệnh tốt hơn. Tăng sinh khả dụng của một số thuốc dễ bị phá huỷ trong đường tiêu hoá. > Nâng cao sinh khả dụng của thuốc, thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hcfn. Trong nhiều trường hợp tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi điều trị, phát huy được tôi đa tác dụng của thuốc. > Kinh tế hơn do giảm chi phí cho một đợt điểu trị. ❖ Nhược điểm: • Lâu đạt nồng độ điều trị trong máu. • Khó xử lý khi có tác dụng phụ nghiêm trọng. • Thuốc giải phóng kéo dài là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hoá phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Do đó nếu có những sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh lỷ ỏ cá thể người bệnh đều dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ xây dựng ban đầu. • Chỉ một số ít dược chất chế được dạng GPKD. 1.1.3. Các kỹ thu ật sản xuất thuốc GPKD [4], [5] Về mặt bào chế, thuốc GPKD dùng để uống thường được trình bày dưới dạng viên nén hay viên nang cứng.Tuỵ nhiên, về cấu tạo và cơ chế giải phóng dược chất thì có nhiều cách phân loại khác nhau. Sau đây là cách phần loại thưòmg gặp nhất trong các tài liệu chuyên môn: <♦ Hệ GPKD kiểm soát giải phóng theo cơ chế khuếch tán, được phát triển bằng cách ứng dụng một số kỹ thuật sau: • Hệ màng bao khuếch tán • Hệ cốt trơ khuếch tán ❖ Hệ GPKD kiểm soát giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan. Bao gồm: • Hệ màng bao hoà tan • Cốt sơ nước và cốt thân nước ãn mòn ❖ Hệ GPKD kiểm soát giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu ❖ Hệ GPKD kiểm soát giải phóng được chất theo cơ chế trao đổi ion. Dưới đây hệ GPKD theo cơ chế áp suất thẩm thấu sẽ được trình bày rõ hcm . I.Ỉ.3 .Ỉ. Đại cương về sự thẩm thấu và áp suất thẩm thấu [6]y [13]. ❖ Quá trình khuếch tán: • Khi để chất tan trong một dung môi, chất tan sẽ chuyển động không ngừng và có xu hướng phân tán vào toàn bộ không gian của dung môi để tạo ra một dung dịch đồng nhất. Quá trình này gọi là quá trình khuếch tán. • Nếu cho 2 dung dịch nồng độ khác nhau tiếp xúc với thì sau một thời gian nhất định nào đó nồng độ của dung môi và chất tan sẽ cân bằng ở mọi điểm của hệ. Điều này là do các phân tử dung môi của dung dịch loãng hcm sẽ di chuyển sang dung dịch đậm đặc hơn, ngược lại các phân tử chất tan từ dung dịch đậm đặc hcfn sẽ khuếch tán sang dung dịch loãng. Quá trình này được gọi là quá trình khuếch tán hai chiều. ♦í* Quá trình thẩm thấu • Một ống đựng dung dịch đường đậm đặc được đặt trong một bình nước và được ngăn cách bởi một màng bán thấm (hình 2). Nước sẽ đi qua màng bán thấm làm cột mao quản tăng thêm 1 khoảng h (khi đó áp suất do cột chất lỏng h gây ra cân bằng với áp suất gây ra do sự đi qua màng bán thấm của nước). Thẩm thấu được định nghĩa là sự đi qua màng bán thấm của dung môi vào trong dung dịch. • Hiện tượng thẩm thấu cũng xảy ra khi 2 dung dịch có nồng độ khác nhau đặt cạnh nhau nhưng bị phân cách bởi một màng bán thấm, dung môi sẽ thấm từ phía dung dịch loãng qua màng bán thấm sang phía bên dung dịch đậm đặc hcín đo chênh lệch về nồng độ. • Quá trình thẩm thấu liên quan đến thế điện hoá của dung môi; Thế điện hoá của dung môi trong dung dịch nhỏ hcfn thế điện hoá của dung môi nguyên chất, do vậy khi đặt dung môi nguyên chất cạnh dung dịch nhưng bị [...]... miệng giải phóng với tốc độ xác định mà không cho các phân tử chất tan đi qua Trên màng bao được khoan một lỗ bằng lazer Cấu tạo của bcfm thẩm thấu cơ bản được mô tả ỏ hình 4, Do đó bơm thẩm thấu cơ bản là hệ phân phối thuốc mới, nó giải phóng dược chất qua quá trình thẩm thấu có kiểm soát về tỷ iệ giải phóng Miệng giải phóng Trung tâm thẩm thấu chứa dược chất Màng bán thấm Hình 4: Cấu tạo bơm thẩm thấu. .. soát theo cơ chế áp suất thẩm thấu dễ đạt tốc độ giải phóng hằng định do sự giải phóng dược chất ít bị ảnh hưởng bởi các yếu tố ngoại môi, có thể áp dụng cho các dược chất dùng ở liều lớn • Nhược điểm: là dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao • Một số dược chất dưới dạng viên nén thẩm ihấu: Nifedipin, acetazolamid, indomethacin, theophyllin, kali clorid, tildiazem • Ngoài hệ GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu. .. bao đã hạn chế được sự giải phóng của dược chất: Khi chưa bao viên giải phóng hết trong khoảng 33 phút, sau khi đã bao bằng cellulose acetat viên giải phóng chậm hcfn, đến 8 giờ giai phóng tối đa được 67,25% đối với độ dày màng bao nhỏ nhất Điều này chứng tỏ khả năng kéo dài sự giải phóng dược chất khi bao bằng màng bao cellulose acetat > Lượng KCl giải phóng theo thời gian của viên thẩm thấu KCl khá... theo cảm quan Các nhóm viên được sử dụng để tiến hành các nghiên cứu tiếp theo như: + Đánh giá một số một số đặc tính của viên; + Bào chế viên thẩm thấu KCl bằng phưcỉng pháp bao viên bằng màng bao bán thấm trên cơ sở polỵme cellulose acetat với chất hoá dẻo ethyl ciĩrat, màng bao được tạo các miệng giải phóng h'oạt chất có đường kính khác nhau + Đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất của các mẫu viên. .. 2.2.1 Bào chế viên nén K Cl • Viên KCl được bào chế theo công thức sau: KCl 600 mg Magnesi stearat 1% khối lượng viên Các viên được dập theo phương pháp trình bày ỏ mục 2.1.2.1 bằng 3 mức lực dập khác nhau, ihu được 3 nhóm mẫu viên: Nhóm viên M 1 : các mẫu viên dập với lực dập 0,5 tấn; Nhóm viên M2, : các mẫu viên dập với ỉực dập 1,0 tấn; Nhóm viên M3 : các mẫu viên dập với lực dập 1,5 tấn Các mâu viên. .. M1.4 Thời gian ( giờ ; H ình 8: Sự giải phóng của viên thẩm thấu KCl có độ dày màng bao khác nhau 2 2 4 3 , Ả n h hưởng của lực dập viên đến kh ả nâng giải p h ó n g được chất từ viên thẩm thấu KCl Để đánh giá ảnh hưởng của lực dập viên đến khả năng giải phóng dược chất của viên thẩm thấu KCl, tiến hành thử độ hoà tan của các mẫu viên ML5; M2.2; M3.2 Đây là các mẫu viên có nhân được dập bởi các lực... có ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên Màng bao càng dày, tốc độ giải phóng của viên càng chậm: viên có độ dày màng bao trung bình là 6,4 mg/cm^ có lượng KCL giải phóng tốt, đến 8 giờ đã giải phóng được 67,37% khối lượng viên, mức độ và tốc độ giải phóng dược chất của các viên có độ dày màng bao 7,8 mg/cm^ giảm so với các viên có độ dày màng bao 6,4 mg/cm^; viên có khối lượng màng bao... mẫu viên ở cả 3 lực dập đều không đạt lượng KCl giải phóng ở 2 giờ và 6 giờ: đến 2 giờ mẫu viên giải phóng lớn nhất cũng chỉ đạt 19,27% lượng dược chất trong khi quy định của dược điển là phải từ 25% đến 75%; ở 6 giờ không mẫu viên nào đạt được mức trên75% theo quy định mà chỉ giải phóng tối đa là 52,85% Bảng 6: Sự giải phóng của viên thẩm thấu KCỈ có lực dập viên khác nhau % G P của các m ẫu viên. .. 31 31 29 28 Áp suất thẩm thấu: Để giải phóng dược chất theo động học bậc không, áp suất thẩm thấu “ 7 phải đạt được giá trị hằng định Cách đơn giản nhất để T thu được áp suất thẩm thấu hằng định là duy trì nồng độ bão hoà của chất thẩm thấu trong viên Nếu dung dịch bão hoà của dược chất không tạo ra được áp suất thẩm thấu đủ mạnh ta phải thêm vào công thức các chất tạo áp suất thẩm thấu Một số chất hay... thu được nhận thấy viên KCl hoà tan rất tốt trong môi trường nước - Lực nén cũng ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên nén, viên được dập ở lực dập càng lớn thì % giải phóng dược chất càng chậm: viên được dập ở lực dập 0,5 tấn giải phóng hết dược chất trong 33 phút; viên được dập ở lực dập 1 tấn giải phóng hết dược chất trong 39 phút; viên được dập ở lực dập 1,5 tấn giải phóng dược chất . phóng mới, chúng tôi tiến hành đề tài: NGHIÊN c ú u BÀO CHẾ VIÊN KCL GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO C ơ CHẾ BƠM THẨM THẤư với một số mục tiêu chính sau: 1. Nghiên cứu bào chế viên KCl giải phóng kéo. được viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế cốt kết hợp với màng bao kiểm soát giải phóng. Nhằm góp phần nghiên cứu viên giải phóng kéo dài KCl, đặc biệt sử dụng kỹ thuật kiểm soát giải. GPKD kiểm soát giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu ❖ Hệ GPKD kiểm soát giải phóng được chất theo cơ chế trao đổi ion. Dưới đây hệ GPKD theo cơ chế áp suất thẩm thấu sẽ được trình