Nghiên cứu bào chế viên glipizid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI  BÙI THỊ LAN PHƯƠNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI – 2012 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI  BÙI THỊ LAN PHƯƠNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ:60.73.01 Ngƣời hƣớng dẫn khoa khọc: PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ GS TS Võ Xuân Minh HÀ NỘI – 2012 LỜI CẢM ƠN Với tất kính trọng lòng biết ơn vơ hạn, em xin chân thành cảm ơn : PGS TS Phạm Thị Minh Huệ GS TS Võ Xn Minh Thầy cơlà ngƣời tận tình hƣớng dẫn, giúp đỡ, động viên tinh thần em suốt trình học tập nhƣ tiến hành đề tài Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới toàn thể thầy cô, anh chị kỹ thuật viên môn Bào chế tạo điều kiện giúp đỡ cho em hoàn thành luận văn Xin chân thành cảm ơn DS.Hồ Đình Triều KS.Dƣơng Văn Huệ giúp đỡ tơi nhiều q trình nghiên cứu Đồng thời, em xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể cán bộ, giảng viên trƣờng Đại Học Dƣợc Hà Nội dạy bảo tận tình cho em suốt trình học tập trƣờng Và cuối cùng, xin gửi tới bố mẹ, ngƣời thân lòng biết ơn vô hạn, gửi tới bạn bè – ngƣời sát cánh động viên, quan tâm, giúp đỡ lời cảm ơn chân thành ! Hà Nội, ngày 01 tháng 10 năm 2012 Học viên Bùi Thị Lan Phương MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ GLIPIZID 1.2 TỔNG QUAN VỀ HỆ THẨM THẤU DÙNG ĐƢỜNG UỐNG 1.2.1 Khái niệm - phân loại 1.2.2 Ƣu – nhƣợc điểm bơm thẩm thấu 11 1.2.3 Thành phần hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống 12 1.2.4 Phƣơng pháp bào chế .14 1.2.5 Phƣơng pháp đánh giá .15 1.2.6 Các yếu tố ảnh hƣởng tới thiết kế hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống 16 1.2.7 Một số nghiên cứu hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống 19 1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU 22 CHƢƠNG II: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 25 2.1.1 Nguyên vật liệu 25 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 26 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .26 2.2.1 Phƣơng pháp bào chế 26 2.2.2 Phƣơng pháp đánh giá 28 CHƢƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1 XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG .33 3.1.1 Xác định bƣớc sóng hấp thụ cực đại 33 3.1.2 Xác định mối tƣơng quan nồng độ dung dịch mật độ quang dung dịch glipizid đệm phosphat 33 3.1.3 Độ lặp lại phƣơng pháp 35 3.1.3 Độ tan glipizid 36 3.1.5 Đánh giá ảnh hƣởng tá dƣợc đến phƣơng pháp đo quang định lƣợng .36 3.2 XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN THẨM THẤU GLZ 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 38 3.2.1 Công thức ban đầu 38 3.2.2 Khảo sát thành phần lớp đẩy 41 3.2.3 Khảo sát thành phần lớp dƣợc chất 46 3.2.4 Đánh giá ảnh hƣởng độ dày màng bao đến tốc độ giải phóng dƣợc chất .52 3.2.5 Đánh giá ảnh hƣởng đƣờng kính miệng giải phóng đến tốc độ giải phóng dƣợc chất .54 3.3 ĐÁNH GIÁ ẢNH HƢỞNG CỦA MƠI TRƢỜNG HỊA TAN .56 3.3.1 Ảnh hƣởng tốc độ khuấy 56 3.3.2 Ảnh hƣởng pH mơi trƣờng hòa tan 58 3.3.3 Ảnh hƣởng áp suất thẩm thấu mơi trƣờng hòa tan 59 CHƢƠNG IV: BÀN LUẬN 61 4.1 VỀ PHƢƠNG PHÁP BÀO CHẾ 61 4.1.1 Bào chế viên nhân 61 4.1.2 Bao màng bán thấm .61 4.1.3 Khoan miệng giải phóng 62 4.2 VỀ CÔNG THỨC VIÊN THẨM THẤU 63 4.2.1 Công thức ban đầu 63 4.2.2 Ảnh hƣởng polyme trƣơng nở 63 4.2.3 Ảnh hƣởng tá dƣợc siêu rã .64 4.2.4 Ảnh hƣởng độ dày màng bao 64 4.2.5 Ảnh hƣởng đƣờng kính miệng giải phóng .65 4.3 VỀ CÁC YẾU TỐ MÔI TRƢỜNG 66 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ASTT : Áp suất thẩm thấu BP : British Pharmacopoeia (Dƣợc điển Anh) CA : Cellulose acetate : Cross - polyvinylpyrrolidon CT : Công thức DBP : Dibutyl phtalate DĐH : Dƣợc động học GLZ : Glipizide Gôm XT : Gôm xanthan HPMC : Hydroxy propylmethylcellulose NaCMC : Natri carboxymethyl cellulose Na-sta : Natri starch glycolate PPOP : Push Pull Osmotic Pump (Bơm thẩm thấu Cross–PVP kéo – đẩy ) USP : The United States Pharmacopoia (Dƣợc điển Mỹ) β – cyD : Beta cyclodextrin EOP : Elementary osmotic pumps (Bơm thẩm thấu quy ƣớc) PEO : Poly ethyleneoxide DANH MỤC CÁC BẢNG STT Bảng Trang Bảng 1.1 : Các thông số DĐH quan trọng GLZ Bảng 1.2 : Một số biệt dƣợc GLZ thị trƣờng Bảng 1.3 : Giải thích chế giải phóng thuốc từ màng film polyme 16 Bảng 1.4 : Áp suất thẩm thấu dung dịch bão hòa số tá dƣợc 18 thẩm thấu Bảng 1.5 : Một số biệt dƣợc sử dụng hệ thẩm thấu thị trƣờng 21 Bảng 2.1 : Nguyên vật liệu sử dụng 25 Bảng 2.2 : Thành phần dịch bao 27 Bảng 3.1 : Mật độ quang dãy dung dịch GLZ đệm phosphat 33 pH 6,8 Bảng 3.2 : Mật độ quang dãy dung dịch GLZ đệm phosphat 34 pH 7,4 Bảng 3.3 : Kiểm tra độ lặp lại phƣơng pháp định lƣợng kỹ 35 thuật đo quang phổ hấp thụ UV – VIS điều kiện khác Bảng 3.4 : Độ tan dung dich bão hòa glipizid 36 Bảng 3.5 : Thành phần tạo hạt để đánh giá ảnh hƣởng tá dƣợc 36 Bảng 3.6 : Thành phần viên nhân viên placebo viên nghiên cứu 37 Bảng 3.7 : Kết thử hòa tan viên placebo viên nghiên cứu 38 Bảng 3.8 : Thành phần viên có tỷ lệ natri clorid thay đổi 39 Bảng 3.9 : %GLZ giải phóng từ viên thẩm thấu có tỷ lệ natri clorid thay 39 đổi Bảng 3.10 : Thành phần công thức viên sử dụng polyme trƣơng nở 41 khác lớp đẩy Bảng 3.11 : % GLZ giải phóng từ viên thẩm thấu sử dụng polyme khác lớp đẩy 42 Bảng 3.12 : Thành phần viên sử dụng loại tá dƣợc siêu rã khác 44 lớp đẩy Bảng 3.13 : %GLZ giải phóng từ viên thẩm thấu sử dụng loại tá dƣợc 45 siêu rã khác lớp đẩy Bảng 3.14 : Thành phần công thức viên sử dụng polyme khác 47 lớp dƣợc chất Bảng 3.15 : % GLZ giải phóng từ viên thẩm thấu sử dụng polyme 48 khác lớp dƣợc chất Bảng 3.16 : Thành phần viên sử dụng loại tá dƣợc siêu rã khác 49 cho lớp dƣợc chất Bảng 3.17 : %GLZ giải phóng từ viên thẩm thấu sử dụng loại tá dƣợc 50 siêu rã khác lớp dƣợc chất Bảng3.18 : Độ dày màng bao 52 Bảng 3.19 : %GLZ giải phóng từ viên thẩm thấu có độ dày màng bao 52 khác Bảng 3.20 : Đƣờng kính miệng giải phóng 54 Bảng 3.21 : %GLZ giải phóng từ viên thẩm thấu có đƣờng kính miệng 54 giải phóng khác Bảng 3.22 : %GLZ giải phóng thử hòa tan với tốc độ khuấy thay đổi 56 Bảng 3.23 :%GLZ giải phóng mơi trƣờng đệm phosphat pH 58 khác Bảng 3.24 : %GLZ giải phóng mơi trƣờng có ASTT khác 59 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ hấp thụ UV dung dịch GLZ 5μg/ml đệm phosphat pH 6,8 Phụ lục 2: Phổ hấp thụ UV dung dịch GLZ 5μg/ml đệm phosphat pH 7,4 phóng chậm, sau CT 14.1giải phóng 6,41%GLZ, CT 14.2 giải phóng 4,18% CT 14.3 giải phóng đƣợc 0,40% Sau giải phóng khơng phụ thuộc vào độ dày màng bao Điều giải thích, độ dày màng bao tăng lên tốc độ dòng mơi trƣờng vào viên giảm, làm giảm giải phóng GLZ Từ kết thử hòa tan, lựa chọn CT 14.2 (6,7%) để khảo sát tiếp thí nghiệm sau 3.2.5.Đánh giá ảnh hƣởng đƣờng kính miệng giải phóng đến tốc độ giải phóng dƣợc chất Để đánh giá ảnh hƣởng đƣờng kính miệng giải phóng đến khả giải phóng GLZ từ viên thẩm thấu, tiến hành bào chế theo cơng thức CT 14.2rồi khoan miệng giải phóng với đƣờng khác (bảng 3.20) Bảng 3.20: Đường kính miệng giải phóng Cơng thức Đƣờng kính miệng giải phóng (mm) CT 14.2.1 CT 14.2.2 CT 14.2.3 0,50±0,05 0,80±0,05 1,00±0,05 Thử hòa tan theo mơ tả mục 2.2.2.4 Kết thử hòa tan thể bảng3.21 hình3.9 Bảng 3.21: %GLZ giải phóng từ viên thẩm thấu có đường kính miệng giải phóng khác %GLZ giải phóng Thời gian(giờ) CT 14.2.1 CT 14.2.2 CT 14.2.3 (0,5mm) (0,8mm) (1,0mm) 0,00 0,49 0,00 0,00 2,21 1,60 0,00 0,90 3,40 0,50 2,62 5,90 54 1,90 4,18 7,68 3,00 6,56 10,30 2,10 7,54 16,00 1,80 10,57 28,60 2,50 14,01 35,10 10 3,00 18,19 41,10 12 4,80 26,72 49,07 14 8,90 32,67 52,86 16 12,20 41,96 59,92 18 18,40 55,51 67,97 20 27,00 62,84 75,19 22 34,90 72,36 87,17 24 49,92 80,93 94,32 100 %GLZ giải phóng 80 60 CT 14.2.1 (0,5mm) 40 CT 14.2.2 (0,8mm) 20 CT 14.2.3 (1,0mm) 0 12 16 20 24 Thời gian (giờ) Hình 3.9: Đồ thị GLZ giải phóng từ viên thẩm thấu có đường kính miệng giải phóng thay đổi 55 Nhận xét: Với miệng giải phóng có đƣờng kính khác tốc độ giải phóng GLZ từ dạng bào chế có khác Đƣờng kính miệng giải phóng tăng tốc độ giải phóng tăng Sau giờ, CT 14.2.3 (1,0mm) giải phóng đƣợc 28,60%, CT 14.2.2 (0,8mm) giải phóng 10,57% CT 14.2.3 (0,5mm) giải phóng đƣợc 1,80% Lựa chọn CT 14.2.2 để khảo sát ảnh hƣởng yếu tố môi trƣờng đến khả giải phóng GLZ 3.3 ĐÁNH GIÁ ẢNH HƢỞNG CỦA MƠI TRƢỜNG HỊA TAN Tiến hành thử hòa tan nhƣ mơ tả mục 2.2.2.4 Lựa chọn công thức 14.2.2 để đánh giá ảnh hƣởng mơi trƣờng hòa tan 3.3.1 Ảnh hƣởng tốc độ khuấy Tiến hành thử hòa tan CT 14.2.2 điều kiện tốc độ khuấy 50 vòng/phút 75 vòng/phút nhƣ mơ tả mục 2.2.2.4 Kết thử hòa tan trình bày bảng3.22 hình 3.10 Bảng 3.22: %GLZ giải phóng thử hòa tan với tốc độ khuấy thay đổi %GLZ giải phóng Thời gian (giờ) CT 14.2.2-50 v/p CT 14.2.2-75 v/p CT 14.2.2100v/p 0,49 0,32 0,00 2,21 0,64 0,00 0,90 1,71 0,00 2,62 2,40 0,10 4,18 3,80 2,50 6,56 6,32 6,67 7,54 8,43 9,91 10,57 11,67 15,55 14,01 15,33 20,41 10 18,19 19,78 26,70 12 26,72 25,09 37,94 56 14 32,67 31,32 48,40 16 41,96 38,54 57,45 18 55,51 52,23 64,89 20 62,84 67,29 71,32 22 72,36 77,55 78,34 24 80,93 89,93 82,91 F2 f2(50 - 75) = 74,83 f2(75 - 100) = 62,20 f2(50 - 100) = 63,98 100 90 %GLZ giải phóng 80 70 60 50 CT 14.2.2 50v/p 40 CT 14.2.2 75v/p 30 f2(50 - 75) = 74,83 f2(75 - 100) = 62,20 f2(50 - 100) = 63,98 20 10 CT 14.2.2 100v/p 0 12 16 20 24 Thời gian(giờ) Hình 3.10:Đồ thị GLZ giải phóng thử hòa tan với tốc độ khuấy khác Nhận xét : Khi thử hòa tan với tốc độ khuấy 50 - 75 – 100 vòng/ phút GLZ giải phóng hồn tồn từ viên thẩm thấu CT 14.2.2, hệ số giống f2(50 - 75) = 74,83, f2(75 - 100) = 62,20, f2(50 - 100) = 63,98(f2> 50) cho thấy tốc độ khuấy không ảnh hƣởng đến khả kiểm sốt giải phóng dƣợc chất dạng bào chế 57 3.3.2 Ảnh hƣởng pH mơi trƣờng hòa tan Tiến hành thử hòa tan CT 14.2.2 môi trƣờng đệm phosphat pH 7,4 pH 6,8 để đánh giá ảnh hƣởng pH đến khả giải phóng dƣợc chất từ dạng bào chế theo mơ tả mục 2.2.2.4 Kết thử hòa tan trình bày bảng 3.23và hình 3.11 Bảng 3.23: %GLZ giải phóng môi trường đệm phosphat pH khác Thời gian %GLZ giải phóng Thời gian %GLZ giải phóng CT 14.2.2 CT 14.2.2 pH 7,4 pH 6,8 0,49 0,00 10 18,19 15,90 2,21 0,00 12 26,72 22,60 0,90 1,60 14 32,67 28,80 2,62 4,30 16 41,96 34,60 4,18 6,90 18 55,51 42,51 6,56 9,10 20 62,84 55,51 7,54 9,70 22 72,36 67,80 10,57 10,30 14,01 12,60 (giờ) 58 (giờ) f2(7,4-6,8) CT 14.2.2 CT 14.2.2 pH 7,4 pH 6,8 66,24 80 %GLZ giải phóng 70 60 50 f2 (6,8-7,4) = 66,24 40 CT 14.2.2 pH 7,4 30 CT 14.2.2 pH 6,8 20 10 0 12 16 20 24 Thời gian (giờ) Hình 3.11: Đồ thị % GLZ giải phóng môi trường đệm phosphat pH khác 3.3.3 Ảnh hƣởng áp suất thẩm thấu mơi trƣờng hòa tan Tiến hành thử hòa tan CT 14.2.2 mơi trƣờng đệm phosphat pH 7,4 có áp suất thẩm thấu khác để đánh giá ảnh hƣởng ASTT đến khả giải phóng dƣợc chất từ dạng bào chế Để tạo ASTT, thêm vào cốc thử lƣợng khác Natri clorid.Các thông số khác giữ nguyên nhƣ mục 2.2.2.4 Kết thử hòa tan thể bảng3.24 Bảng 3.24: %GLZ giải phóng mơi trường có ASTT khác %GLZ giải phóng Thời gian (giờ) CT 14.2.2 CT 14.2.2 CT 14.2.2 CT 14.2.2 Natri clorid Natri clorid – Natri clorid – Natri clorid - - 0g (0atm) 20g (≈9,66atm) 40g (≈19,31atm) 60g (≈28,97atm) 0,49 0,41 0,00 0,00 2,21 0,34 0,00 0,00 0,90 0,77 0,33 0,17 2,62 0,92 0,31 0,00 4,18 1,50 2,90 0,64 59 6,56 4,65 3,67 4,27 7,54 7,94 4,83 5,34 10,57 9,74 4,63 5,27 14,01 11,68 4,19 5,15 10 18,19 12,62 4,10 5,15 12 26,72 12,96 3,10 4,70 14 32,67 13,50 1,77 4,43 16 41,96 14,57 0,69 4,28 18 55,51 16,47 0,85 3,56 20 62,84 18,90 2,77 2,75 22 72,36 21,73 3,00 2,68 Nhận xét : Khi thay đổi ASTT mơi trƣờng hòa tan giải phóng dƣợc chất từ viên thẩm thấu thay đổi Thêm 20g Natri clorid vào mơi trƣờng hòa tan giải phóng GLZ giảm hẳn so với việc không sử dụng.Natri clorid Khi thêm 40g Natri clorid, 60g Natri clorid GLZ gần nhƣ khơng giải phóng Điều thấy, chế giải phóng viên bào chế theo CT 14.2.2 chế thẩm thấu Khi tăng ASTT mơi trƣờng hòa tan lên chênh lệch áp suất viên mơi trƣờng giảm, làm cho lƣợng môi trƣờng qua màng bán thấm khó khăn giảm, giải phóng GLZ giảm 60 CHƢƠNG IV: BÀN LUẬN 4.1 VỀ PHƢƠNG PHÁP BÀO CHẾ 4.1.1 Bào chế viên nhân Trong nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp xát hạt ƣớt với máy dập viên tâm sai.Đầu tiên nén nhẹ lớp 1, cho lớp vào dập thành viên lớp.Với việc nén nhẹ lớp làm cho phân bố lớp cối theo phía để thêm lớp vào để dập viên lớp khơng có tƣợng phía nhiều phía viên Đồng thời, mơi trƣờng qua màng bán thấm xâm nhập vào viên từ tất hƣớng nên việc phân bố giúp trình hút nƣớc trƣơng nở diễn viên Ƣu điểm phƣơng pháp tƣơng đối đơn giản gần với nguyên lý hoạt động máy dập viên lớp nên đƣợc sử dụng tƣơng đối nhiều nghiên cứu [13],[20],[21] D Prabakaran cộng miêu tả phƣơng pháp dập viên lớp máy dập viên tự động chày tƣơng tự bào chế viên lớp viên thẩm thấu kéo đẩy theophylin salbutamol [13] Tuy nhiên, dập viên máy dập viên tâm sai nên tiến hành với quy mô nhỏ nhằm mục đích nghiên cứu.Nếu muốn triển khai quy mơ lớn cần có máy dập viên lớp 4.1.2 Bao màng bán thấm Phƣơng pháp bao film nồi bao truyền thống Dung dịch cellulose acetat aceton dễ bao, bay nhanh, dính nên cơng thức màng bao sử dụng lƣợng khơng cần sử dụng tá dƣợc chống dính cơng thức dịch bao (trong nghiên cứu, sử dụng aerosil 0,1% so với khối lƣợng cellulose acetat) Một số nghiên cứu sử dụng màng bao có độ dày 12%, 15% Tuy nhiên, q trình nghiên cứu nhận thấy cơng thức có khối lƣợng màng bao tăng 9% gần nhƣ che hồn tồn màu nên khó để phân biệt hai lớp khoan miệng giải phóng Do đó, khối lƣợng màng bao tăng lên từ – 7% hợp lý để vừa đảm bảo độ dẻo dai của màng vừa phân biệt đƣợc lớp 61 4.1.3 Khoan miệng giải phóng Tạo miệng giải phóng dƣợc chất tia laser kỹ thuật cao, cần sử dụng thiết bị tạo tia laser có cƣờng độ thích hợp Với thiết bị khoan dùng nguồn laser CO2 công suất 25 wat, cần sử dụng mức công suất – 10 % công suất máy khoan thu đƣợc miệng giải phóng dƣợc chất thích hợp Trong q trình khoan cần nghiên cứu điều chỉnh hai thơng số thích hợp cƣờng độ phát tia thời gian tác động để thu đƣợc miệng giải phóng dƣợc chất kích thƣớc xác định độ sâu phù hợp Sử dụng máy khoan laser EPILOG Helix, đƣờng kính miệng khoan điều chỉnh đƣợc theo mong muốn, đồng đều, phƣơng pháp tiến hành đơn giản áp dụng với quy mơ lớn Vật liệu khoan (a) (b) Hình 4.1 : Máy khoan laser (a): Sơ đồ nguyên tắc hoạt động máy khoan laser (b): Máy khoan laser EPILOG Helix 62 4.2 VỀ CÔNG THỨC VIÊN THẨM THẤU 4.2.1 Công thức ban đầu Những đầu gần nhƣ không giải phóng – thời gian tiềm tàng để mơi trƣờng hòa tan thấm vào hòa tan thành phần để tạo ASTT giải phóng dƣợc chất ngồi Sự giải phóng GLZ khơng hồn tồn:Trong cơng thức viên nhân ban đầu này, sử dụng NaCMC lớp đẩy với lƣợng tƣơng đối nhỏ, lại sử dụng Natri clorid để tạo ASTT Do đó, ASTT tạo chƣa đủ mạnh để giải phóng GLZ hồn tồn từ viên thẩm thấu 4.2.2 Ảnh hƣởng polyme trƣơng nở Thông thƣờng, lớp dƣợc chất mong muốn đƣợc giải phóng dƣới dạng gel lỏng.PEO lựa chọn phù hợp cho dạng Tuy nhiên, PEO nguyên nhân kéo dài thời gian tiềm tàng dạng bào chế tốc độ hấp thụ nƣớc hydrat hóa chậm Bên cạnh đó, nhiệt độ chuyển dạng (Tg) PEO khoảng từ 65 – 67oC không lý tƣởng cho việc bào chế bảo quản Vì lý mà số polyme khác đƣợc nghiên cứu để thay thế, có NaCMC, HPMC với độ nhớt khác nhau, gôm XT, carbopol, [16],[12],[20],[21] Mơ hình đƣa nghiên cứu mơi trƣờng hòa tan thấm vào viên, lớp dƣợc chất thành phần hòa tan trƣơng nở tạo thành hỗn dịch đặc GLZ Đồng thời với hòa tan trƣơng nở thành phần lớp đẩy tạo áp suất thẩm thấu – động lực q trình giải phóng Lúc này, GLZ đƣợc giải phóng dƣới dạng hỗn dịch đặc, vào mơi trƣờng diễn q trình hòa tan Đầu tiên, sử dụng lƣợng nhỏ NaCMC lớp đẩy, nhận thấy GLZ giải phóng chậm Do đó, polyme trƣơng nở khác đƣợc lựa chọn nhằm tăng giải phóng GLZ từ viên thẩm thấu Gơm xanthan HPMC có khả trƣơng nở từ từ, ứng dụng để tạo ASTT kéo dài nên đƣợc chọn để khảo sát khả sử dụng dạng viên thẩm thấu Khi sử dụng HPMC lớp đẩy lớp dƣợc chất GLZ giải phóng chậm Trong CT sử dụng HPMC+NaCMC lớp đẩy sau 14 giải phóng đƣợc 63 7,02%GLZ CT có NaCMC giải phóng đƣợc 12,86 %GLZ, CT6 NaCMC + gơm XT giải phóng đƣợc 26,25%GLZ Trong CT12 sử dụng HPMC lớp dƣợc chất, sau 20 giải phóng 73,38% CT 11 sử dụng gơm XT + NaCMC giải phóng đƣợc 100,81% Ở sử dụng HPMC có độ nhớt cao (4000cps) hút nƣớc trƣơng nở tạo lớp gel đặc gây cản trở thấm hút môi trƣờng vào sâu viên đồng thời ngăn cản hình thành hỗn dịch giải phóng dƣợc chất qua miệng giải phóng Gơm XT có khả trƣơng nở nhẹ nhàng hơn, q trình trƣơng nở từ từ cho phép dẫn môi trƣờng vào sâu viên nhờ tạo điều kiện thuận lợi trình tăng ASTT, nhƣ hỗn dịch tạo dễ dàng đẩy ngồi Do thuận lợi hơncho việc giải phóng GLZ từ dạng bào chế 4.2.3 Ảnh hƣởng tá dƣợc siêu rã Mục đích việc phối hợp tá dƣợc siêu rã vào công thức viên nhân nhằm tạo áp suất ban đầu đủ lớn để giải phóng GLZ từ đầu, rút ngắn thời gian tiềm tàng Tuy nhiên, phối hợp tá dƣợc siêu rã vào viên dễ bị vỡ q trình thử hòa tan tá dƣợc siêu rã trƣơng nở mạnh tốc độ tăng áp suất nhanh so với tốc độ giải phóng dƣợc chất qua miệng Sau khảo sát loại tá dƣợc siêu rã, lựa chọn Natri starch glycolat – 14%,trong lớp dƣợc chất Cross – PVP:Disolcelcel (1:1) – 18,75% lớp đẩy 4.2.4 Ảnh hƣởng độ dày màng bao Màng bao dày thời gian tiềm tàng dài.Ở đầu, %GLZ giải phóng thấp, màng bao dày giải phóng chậm, sau CT 14.1giải phóng 6,41%GLZ, CT 14.2 giải phóng 4,18% CT 14.3 giải phóng đƣợc 0,40% Q trình giải phóng dƣợc chất từ hệ thẩm thấu trải qua bƣớc : - Nƣớc từ môi trƣờng thấm qua màng bao vào viên - Nƣớc hòa tan dƣợc chất tá dƣợc tạo áp suất lớn bên khoang màng bao - Dung dịch dƣợc chất đƣợc đẩy mơi trƣờng bên ngồi qua miệng giải phóng đến đạt đƣợc cân áp suất 64 Cấu trúc màng bán thấm gồm nhiều lớp cấu trúc lƣới xếp đan xen lên nhau, tạo thành khe nhỏ cho phân tử nƣớc nhỏ qua, không cho phân tử dƣợc chất phân tử lớn qua (xem phụ lục 8) Màng bao dày lớp lƣới xếp dày đặc, khe nhỏ khả bán thấm tốt nhƣng tốc độ thấm nƣớc qua chậm Khi màng bao dày lên bƣớc q trình giải phóng kéo dài ra, làm cho thời gian tiềm tàng dài ra.Đồng thời, tốc độ môi trƣờng thấm vào giảm làm giảm tốc độ tạo hỗn dịch GLZ tốc độ giải phóng giảm.Kết nghiên cứu đƣợc nhiều tác giả đƣa trƣớc Hồ Đình Triều khảo sát màng bao có độ dày 5,5%, 7,0% 9,0% thấy tốc độ giải phóng dƣợc chất tỷ lệ nghịch với độ dày màng bao [10] Trong nghiên cứu này, sau khảo sát màng bao có độ dày 4,02%, 6,73% 8,50% vào trình giải phóng lựa chọn CT 14.2 cơng thức có độ dày màng bao 6,73% 4.2.5 Ảnh hƣởng đƣờng kính miệng giải phóng Cùng cơng thức viên nhân, độ dày màng bao bƣớc đầu q trình giải phóng dƣợc chất giống Do đó, bƣớc đƣờng kính miệng giải phóng định Vì vậy, yếu tố đƣợc đƣa nghiên cứu nhiều xác định yếu tố ảnh hƣởng tới khả giải phóng dƣợc chất dạng bào chế thẩm thấu Các nghiên cứu nhận thấy đƣờng kính miệng giải phóng tăng lên dung dịch dƣợc chất đƣợc đẩy nhanh hơn, tốc độ giải phóng tăng [9],[10],[11],[12],[16],[24] Trong nghiên cứu này, khảo sát đƣờng kính 0,5 – 0,8 – 1,0mm nhận thấy đƣờng kính miệng giải phóng tăng tốc độ giải phóng tăng Sau giờ, CT 14.2.3 (1,0mm) giải phóng đƣợc 28,60%, CT 14.2.2 (0,8mm) giải phóng 10,57% CT 14.2.3 (0,5mm) giải phóng đƣợc 1,80% Kết thử hòa tan CT 14.2.2 cho thấy giải phóng GLZ đặn theo thời gian Bringdha V S khảo sát tốc độ giải phóng dƣợc chất với viên có đƣờng kính miệng giải phóng 0,4 – 0,6 – 0,8 – 1,0mm, nhận thấy miệng giải phóng có 65 đƣờng kính 0,6mm 0,8mm cho kết giải phóng chậm, kiểm sốt theo động học bậc tốt [16] 4.3 VỀ CÁC YẾU TỐ MƠI TRƢỜNG + pH mơi trƣờng hòa tan tốc độ khuấy khơng ảnh hƣởng đến giải phóng GLZ từ viên bào chế (f2 (6,8-7,4) = 67,76 , f2(50 - 75) = 74,83, f2(75 - 100) = 62,20, f2(50 - 100) = 63,98).Viên thẩm thấu GLZ bào chế đƣợc có động học giải phóng bậc từ thứ - 24 + Áp suất thẩm thấu môi trƣờng hòa tan: tăng ASTT mơi trƣờng hòa tan %GLZ giải phóng giảm Khi ASTT mơi trƣờng hòa tan tăng giảm chênh lệch áp suất mơi trƣờng bên viên dẫn đến giảm lƣợng môi trƣờng qua màng bán thấm, giảm giải phóng GLZ mơi trƣờng Mặc dù viên bào chế đƣợc có thời gian tiềm tàng dài, nhƣng đạt đƣợc tốc độ định gần 20 giờ, điều mà hệ cốt khó làm đƣợc 66 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT  Kết luận Sau thời gian thực nghiệm nghiên cứu bào chế viên GLZ giải phóng kéo dài theo chế thẩm thấu thu đƣợc số kết nhƣ sau: - Bƣớc đầu bào chế đƣợc viên GLZ giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy sơ khảo sát đƣợc số tá dƣợc sử dụng công thức viên nhân Xác định đƣợc mơ hình động học phù hợp với dạng bào chế mơ hình động học bậc Công thức viên thẩm thấu đƣợc lựa chọn nhƣ sau: Viên nhân : Lớp dƣợc chất : mg Lớp đẩy NaCMC : 40mg Gôm XT : 20mg Gôm XT : 40mg Na-sta : 20mg Disolcelcel : 15mg Avicel : 25mg Cross-PVP : 15mg Lactose : 70mg Natri clorid : 10mg Avicel : 20mg Lactose : 20mg Sắt (III) oxyd vđ GLZ Xát hạt tá dƣợc dính PVP 10%/ethanol Tá dƣợc trơn : Aerosil 1% Mg- St 1% Công thức màng bao : Cellulose acetat : 30g Dibutyl phtalat : 6g Aerosil : 0,03g Aceton vđ : 1000ml Độ dày màng bao 6,7% Đƣờng kính miệng giải phóng: 0,8mm - Đã khảo sát đƣợc số yếu tố ảnh hƣởng tới khả giải phóng dƣợc chất viên thẩm thấu: 67 + Độ dày màng bao: độ dày màng bao tăng thời gian tiềm tàng dài, tốc độ giải phóng dƣợc chất giảm + Đƣờng kính miệng giải phóng: đƣờng kính miệng giải phóng tăng tốc độ giải phóng dƣợc chất tăng + pH tốc độ khuấy không ảnh hƣởng đến tốc độ giải phóng dƣợc chất + Áp suất thẩm thấu : tăng ASTT làm giảm khả giải phóng dƣợc chất Chứng minh chế giải phóng thuốc chế thẩm thấu  Đề xuất Từ kết đạt đƣợc bƣớc đầu đề xuất số vấn đề sau: - Đánh giá ảnh hƣởng tỷ lệ tá dƣợc công thức đến khả kiểm sốt giải phóng.Khảo sát thêm số loại polyme trƣơng nở, tá dƣợc siêu rã chất hóa dẻo khác để rút ngắn thời gian tiềm, đạt động học bậc từ cho công thức viên thẩm thấu GLZ giải phóng kéo dài 24 68 ... Glupin CR 5mg Vellpharm Dạng bào chế Viên nén Viên giải phóng kéo dài 24 Viên nén Viên giải phóng kéo dài 24 Viên nén Viên giải phóng kéo dài 24 1.2 TỔNG QUAN VỀ HỆ THẨM THẤU DÙNG ĐƢỜNG UỐNG 1.2.1... Nghiên cứu bào chế viên nén Melatonin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu, Khóa luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội Phạm Văn Hoàng (2012), Nghiên cứu bào chế viên thẩm thấu. .. dụng dạng bào chế cho hoạt chất glipizid để cải thiện hiệu điều trị, thực đề tài: Nghiên cứu bào chế viên glipizid giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu với mục tiêu sau: Nghiên cứu xây dựng