Xây dựng công thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHAN HOÀI VIỆT MSV: 1201706 XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO TỰ TẠO LỖ XỐP VIÊN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KHÓA LUẬN TỐT NG

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHAN HOÀI VIỆT MSV: 1201706

XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO

TỰ TẠO LỖ XỐP VIÊN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ

BƠM THẨM THẤU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHAN HOÀI VIỆT

MSV: 1201706

XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO

TỰ TẠO LỖ XỐP VIÊN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ

BƠM THẨM THẤU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Với tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn sâu sắc nhất tôi xin gửi tới:

TS Vũ Thị Thu Giang ThS Nguyễn Văn Hà

là người đã trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành khóa luận này

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên trong bộ môn Bào chế đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tới toàn thể các anh chị trong Viện Kiểm Nghiệm Thuốc Trung Ương đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình nghiên cứu, thực hiện đề tài

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiê ̣u cùng toàn thể các thầy cô giáo trường Đa ̣i ho ̣c Dược Hà Nô ̣i đã da ̣y dỗ và ta ̣o mo ̣i điều kiê ̣n thuâ ̣n lợi cho tôi trong thờ i gian tôi ho ̣c tâ ̣p ta ̣i trường

Và cuối cùng là lời cảm ơn tôi gửi tới gia đình và ba ̣n bè đã đô ̣ng viên, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiê ̣n khóa luâ ̣n

Do thờ i gian làm thực nghiê ̣m cũng như kiến thức của bản thân có ha ̣n, khóa luận này còn có nhiều thiếu sót Tôi rất mong nhâ ̣n được sự góp ý của các thầy cô,

bạn bè để khóa luâ ̣n được hoàn thiê ̣n hơn

Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2017

Sinh viên

Phan Hoài Việt

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Venlafaxin 3

1.1.1 Công thức cấu tạo 3

1.1.2 Tính chất lý hóa 3

1.1.3 Dược động học 3

1.1.4 Tác dụng dược lý 4

1.1.5 Một số dạng bào chế của venlafaxin 5

1.2 Hệ thẩm thấu dùng đường uống 5

1.2.1 Khái niệm 5

1.2.2 Phân loại 6

1.2.3 Ưu nhược điểm hệ thẩm thấu dùng đường uống 7

1.2.4 Thành phần cơ bản của hệ thẩm thấu dùng đường uống 8

1.2.5 Đặc điểm của một số loại bơm thẩm thấu 10

1.3 Một số nghiên cứu về hệ giải phóng kéo dài chứa venlafaxin theo cơ chế bơm thẩm thấu 15

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị và đối tượng nghiên cứu 18

2.1.1 Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu 18

2.1.2 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu 18

2.2 Nội dung nghiên cứu 19

2.3 Phương pháp nghiên cứu 19

2.3.1 Phương pháp bào chế 19

2.3.2 Phương pháp đánh giá các tiêu chuẩn chất lượng của viên bào chế 21

2.3.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm và xử lý số liệu 25

Chương 3 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 26

3.1 Thẩm định phương pháp định lượng dược chất 26

3.2 Khảo sát độ hòa tan của viên đối chiếu Efexor XR 27

3.3 Khảo sát thành phần viên nhân 28

3.4 Khảo sát ảnh hưởng của thành phần công thức màng bao đến giải phóng dược chất 30

3.4.1 Khảo sát độ dày màng bao 30

3.4.2 Khảo sát ảnh hưởng của các thành phần màng bao 31

3.5 Xây dựng công thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên velafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ 35

3.5.1 Thiết kế thí nghiệm 35

3.5.2 Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập đến khả năng giải phóng dược chất 38

3.5.3 Lựa chọn công thức tối ưu màng bao tự tạo lỗ xốp viên velafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ 41

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 45

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ASTT Áp suất thẩm thấu

BP Dược điển Anh (Bristish Pharmacopoeia)

GPKD Giải phóng kéo dài

HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose

Kl/tt Khối lượng/thể tích

NSX Nhà sản xuất

ODV O-desmethylvenlafaxin

PEG Polyethylen glycol

PPOP Bơm thẩm thấu kéo - đẩy (Push pull osmotic pumps)

PVP Polyvinyl pyrrolidon

Ptl Phân tử lượng

SSRIs Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin (Selective serotonin reuptake

inhibitors) TCAs Thuốc chống trầm cảm 3 vòng (Tricyclic Antidepressants)

TKHH Tinh khiết hóa học

Tt/tt Thể tích/thể tích

USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1:Một số chế phẩm thuốc GPKD chứa venlafaxin trên thị trường Việt Nam 5

Bảng 1.2: Đặc điểm của CPOP 15

Bảng 2.1: Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu 18

Bảng 2.2: Thành phần viên nhân và vai trò 19

Bảng 2.3: Yêu cầu về độ hòa tan của viên nghiên cứu 24

Bảng 3.1: Độ hấp thụ quang của dãy dung dịch chuẩn venlafaxin hydroclorid 26

Bảng 3.2: Độ hòa tan viên đối chiếu 27

Bảng 3.3: Các công thức viên nhân khác nhau 28

Bảng 3.4: Độ hòa tan các mẫu viên có tỉ lệ HPMC K4M khác nhau 29

Bảng 3.5: Độ hòa tan các mẫu viên có độ dày màng bao khác nhau 30

Bảng 3.6: Các công thức màng bao viên với thành phần và độ dày khác nhau 31

Bảng 3.7: Độ hòa tan các mẫu viên có công thức màng bao khác nhau 32

Bảng 3.8: Các biến đầu ra 35

Bảng 3.9: Biến đầu vào và khoảng biến thiên 36

Bảng 3.10: Tỷ lệ của các thành phần màng bao trong 17 công thức thực nghiệm 36

Bảng 3.11: Độ hòa tan của 17 mẫu viên bào chế 37

Bảng 3.12: Giá trị R2 38

Bảng 3.13: Ảnh hưởng của các yếu tố đến sự giải phóng dược chất 39

Bảng 3.14: Thành phần công thức tối ưu 41

Bảng 3.15: Độ hòa tan mẫu viên công thức tối ưu 42

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của venlafaxin hydroclorid 3

Hình 1.2: Cấu tạo của hệ bơm thấu thấu quy ước (EOP) 11

Hình 1.3: Cấu tạo của hệ bơm thẩm thấu kéo- đẩy (PPOP) 11

Hình 1.4: Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP) 12

Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ venlafaxin hydroclorid và độ hấp thụ quang đo được tại bước sóng 235nm 26

Hình 3.2: Đồ thị giải phóng dược chất viên đối chiếu Efexor 27

Hình 3.3: Đồ thị GPDC các mẫu viên có tỉ lệ HPMC K4M khác nhau 29

Hình 3.4: Đồ thị GPDC từ các công thức có ĐDMB khác nhau 30

Hình 3.5: Đồ thị GPDC từ các mẫu viên có thành phần màng bao khác nhau và cùng ĐDMB 5% 33

Hình 3.6: Đồ thị GPDC từ các mẫu viên có thành phần màng bao khác nhau và cùng ĐDMB 3% 33

Hình 3.7: Mặt đáp ảnh hưởng của PEG 400 và Tween 80 đến khả năng giải phóng dược chất (ĐDMB 3%) 39

Hình 3.8:Mặt đáp ảnh hưởng của ĐDMB và PEG 400 đến khả năng giải phóng dược chất ( Tween 3%) 40

Hình 3.9: Đồ thị GPDC viên tối ưu và viên đối chiếu 42

Hình 3.10: Ảnh chụp viên trước và sau khi thử hòa tan 43

Hình 3.11: Ảnh SEM bề mặt màng bao trước và sau khi thử độ hòa tan 43

Hình 3.12: Ảnh SEM mặt cắt dọc viên bao thể hiện độ dày màng bao 44

ĐẶT VẤN ĐỀ

Khoảng vài chục năm gần đây, số người bị rối loạn trầm cảm ngày càng chiếm tỷ lệ cao ở hầu hết các nước trên thế giới.Theo ước tính, hiện nay có khoảng 350 triệu người mắc phải những triệu chứng trầm cảm Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), năm 2020 trầm cảm sẽ đứng thứ hai trong danh sách nguyên nhân gây ra bệnh tật và tới năm 2030, nó sẽ là tác nhân lớn nhất gây ra gánh nặng bệnh tật Ở Việt Nam, theo nhiều cuộc điều tra khác nhau cho thấy tỷ lệ mắc bệnh rối loạn trầm cảm khoảng 3 - 6 % dân số, tỷ lệ gặp ở nữ nhiều hơn gấp hai lần ở nam, thường gặp nhất

ở độ tuổi 25 - 44 (đang ở độ tuổi lao động) [4], [5]

Venlafaxin là một chất ức chế mạnh tái hấp thu serotonin và norepinephrin và cũng

ức chế yếu tái hấp thu dopamin được sử dụng để điều trị bệnh trầm cảm Venlafaxin gây ít tác dụng phụ lên người sử dụng hơn so với các thuốc chống trầm cảm khác [12] Thời gian bán thải của venlafaxin là 5 giờ, do đó nếu điều trị bằng các dạng thuốc qui ước cần chỉ định 2 - 3 lần một ngày để duy trì nồng độ có hiệu qủa của thuốc Để tránh phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, giúp duy trì ổn định nồng độ thuốc trong vùng điều trị, giảm tác dụng không mong muốn là bồn nôn và chóng mặt khi dùng, việc bào chế venlafaxin dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài là cần thiết

Trong số các thuốc giải phóng kéo dài, thuốc kiểm soát giải phóng theo cơ chế bơm thẩm thấu là một dạng có ưu điểm: tốc độ giải phóng dược chất có thể theo động học bậc 0, tốc độ giải phóng dược chất không bị phụ thuộc vào pH của đường tiêu hóa, nhu động ruột, ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn trong đường tiêu hóa, có sự tương

quan lớn giữa kết quả nghiên cứu in vitro và in vivo[9], [10] Đối với các dạng viên

thẩm thấu thì viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp có ưu điểm là đơn giản, ít giai đoạn, có khả năng nâng cấp, phù hợp để sản xuất trong công nghiệp đồng thời không phải dùng khoan laser để tạo miệng giải phóng dẫn đến giảm chi phí sản suất, giảm giá thành sản phẩm

Xuất phát từ nhu cầu thực tế và phát huy ưu điểm của dạng viên giải phóng kéo dài

theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp, chúng tôi thực hiện đề tài: “Xây dựng

công thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên velafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu” với mục tiêu nghiên cứu:

Xây dựng được công thức màng bao viên venlafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ theo

cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Venlafaxin

1.1.1 Công thức cấu tạo

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của venlafaxin hydroclorid

- Chuyển hóa: Venlafaxin hydroclorid bị chuyển hóa ở gan bởi CYP2D6, chất chuyển hóa chính của nó là O-desmethylvenlafaxin (ODV) là chất cũng có tác dụng

ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrin như venlafaxin

-Thải trừ:

+ Venlafaxin và ODV được bài tiết qua đường nước tiểu

+ Thời gian bán thải của venlafaxin và ODV lần lượt là 5 và 11 giờ, vì vậy cần thiết phải sử dụng thuốc từ 2 đến 3 lần/ngày để duy trì nồng độ thuốc trong máu phù hợp [21]

1.1.4 Tác dụng dược lý

- Venlafaxin có tác dụng chống trầm cảm do có khả năng tác dụng trên hoạt động dẫn truyền thần kinh ở hệ thần kinh trung ương Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy venlafaxin và chất chuyển hóa chính của nó O-desmethylvenlafaxin, là các chất ức chế mạnh sự tái hấp thu serotonin, norepinephrin và cũng ức chế yếu sự tái hấp thu dopamin Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh hơn 3 lần so với norepinephrin

và mạnh hơn nhiều lần so với dopamine [14], [13]

- Khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), venlafaxin ít hoặc không có tác dụng lên neuroreceptor khác nhau Do đó, venlafaxin không tương tác với các thụ thể α hoặc β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoặc serotoninergic Venlafaxin không có tác dụng lên kênh natri nhanh của tế bào tim

và do vậy có thể tránh được độc tính lên tim như khi sử dụng các TCAs Venlafaxin không ức chế hoạt động của monoamin oxidase Nhiều thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic sau khi dùng trường diễn Venlafaxin là thuốc duy nhất trong các loại thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic sau khi điều trị với chỉ một liều đơn, đây là đặc tính mà venlafaxin được cho là có thời gian khởi đầu chống trầm cảm nhanh hơn các thuốc khác [7], [13], [14]

- Giống như SSRIs và nefazodon, venlafaxin không tác động lên các kênh natri nhanh do đó có phạm vi điều trị rộng Trong một đánh giá lâm sàng, venlafaxin

được sử dụng với liều lên tới 6750 mg nhưng không để lại hậu quả nghiêm trọng nào [7]

1.1.5 Một số dạng bào chế của venlafaxin

Trên thị trường có các dạng viên nén dạng quy ước hàm lượng 25; 37,5; 50; 75 và

100 mg; dạng bào chế giải phóng kéo dài với các hàm lượng 37,5; 75 và 150 mg venlafaxin Các dạng bào chế giải phóng kéo dài bao gồm viên nén bao màng bao kiểm soát giải phóng, viên nang chứa các pellet được bao màng bao kiểm soát giải phóng

Bảng 1.1:Một số chế phẩm thuốc GPKD chứa venlafaxin trên thị trường Việt Nam

Độ Như vậy, hầu hết các chế phẩm thuốc GPKD chứa venlafaxin đang lưu hành trên thị trường Việt Nam chủ yếu nhập khẩu từ nước ngoài Trong nước mới chỉ có hãng STADA sản xuất venlafaxin GPKD theo chuyển giao công nghệ (viên nén bao màng giải phóng theo cơ chế khuếch tán) Điều này cho thấy việc tiến hành nghiên cứu bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu là cần thiết và có ý nghĩa thực tiễn góp phần phát triển công nghệ sản xuất dược phẩm trong nước

1.2 Hệ thẩm thấu dùng đường uống

1.2.1 Khái niệm

- Hệ thẩm thấu là một hệ phân phối thuốc sử dụng áp suất thẩm thấu làm động lực

để GPDC, với việc sử dụng màng bán thấm để kiểm soát lượng nước đi vào từ đó kiểm soát áp suất thủy động được tạo ra bên trong và do đó kiểm soát được dược chất giải phóng [1]

- Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được bào chế thành viên sau đó bao ngoài viên một màng bán thấm

Quá trình GPDC từ hệ trải qua 3 bước như sau:

+ Nước từ môi trường ngoài thấm qua màng bao vào viên

+ Nước hòa tan dược chất và tá dược tạo áp suất thẩm thấu lớn bên trong khoang màng bao

+ Dung dịch dược chất được đẩy ra môi trường bên ngoài miệng giải phóng đến khi đạt được sự cân bằng áp suất ngoài và trong viên [1], [26]

- Hệ thẩm thấu được áp dụng rất nhiều đối với các dược chất dễ tan [26]

1.2.2 Phân loại

Hệ thẩm thấu dùng đường uống chủ yếu được phân loại như sau [15], [16], [20]:

Hệ thẩm thấu một ngăn:

- Bơm thẩm thấu qui ước (Elementary osmotic pump - EOP)

Hệ thẩm thấu hai ngăn:

- Bơm thẩm thấu không mở rộng lớp thứ hai (Osmotic Pump with Non Expanding Second Chamber)

- Bơm thẩm thấu kéo - đẩy (Push-pull osmotic pump - PPOP)

Hệ thẩm thấu biến đổi:

- Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (Controlled Porosity Osmotic Pump - CPOP)

- Bơm thẩm thấu cho thuốc không tan (Osmotic Pump for Insoluble Drugs - CPID)

- Hệ thống giải phóng chậm nhiều hạt (Multiparticulate Delayed-Release Systems – MDRS)

- Hệ thống thẩm thấu đồng nhất (Monolithic Osmotic tablet Systems - MOTS)

- Hệ thống thẩm thấu đường uống hướng đích đại tràng (Osmotic [Controlled] Release Oral [Delivery] System – Colon Target - OROS - CT)

- Bơm thẩm thấu kiểu sandwich (Sandwiched osmotic tablets - SOTS)

- Hệ thống thẩm thấu chất lỏng đường uống (Liquid – Osmotic Release Oral SystemL-OROS)

- Viên cốt thẩm thấu (Osmotic Matrix Tablets - OSMAT)

1.2.3 Ưu nhược điểm hệ thẩm thấu dùng đường uống

1.2.3.1 Ưu điểm

- Có các ưu điểm chung của thuốc giải phóng kéo dài như duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm tác dụng không mong muốn của thuốc , giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, nâng cao được sinh khả dụng của thuốc, giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị

- Có thể đạt động học giải phóng bậc 0 sau thời gian tiềm tàng

- Có thể thiết kế giải phóng chậm hoặc theo nhịp

- Tỷ lệ giải phóng cao hơn so với các hệ giải phóng theo cơ chế khuếch tán thông thường [10]

- Tỷ lệ GPDC có thể dự đoán gần chính xác và có thể được chương trình hóa thông qua việc điều chỉnh các yếu tố kiểm soát giải phóng

- Với hệ dùng đường uống thì sự GPDC không phụ thuộc vào pH dạ dày (với dược chất có độ tan ít ảnh hưởng bởi pH), điều kiện thủy động, nhu động ruột, ít chịu ảnh hưởng nhất bởi tác động của thức ăn trong đường tiêu hóa

- Có sự tương quan lớn giữa kết quả nghiên cứu in vivo và in vitro [9], [10], [19],

- Lâu đạt được nồng độ điều trị trong máu

- Có thể là nguyên nhân gây kích thích hay gây loét đường tiêu hóa do sự giải phóng thuốc dưới dạng dung dịch bão hòa [9], [10], [19], [29]

1.2.4 Thành phần cơ bản của hệ thẩm thấu dùng đường uống

Các thành phần cơ bản cơ bản của hệ thẩm thấu chia làm 2 phần:

- Tá dược thẩm thấu: có vai trò chủ yếu tạo ra áp suất thẩm thấu bên trong hệ để kéo nước vào hòa tan dược chất, bao gồm các muối vô cơ và các carbohydrat Thông thường sử dụng kết hợp các tác nhân thẩm thấu để tăng hiệu quả tạo ra áp suất bên trong hệ Tá dược thẩm thấu tạo ra một gradient áp suất thẩm thấu rất cao bên trong

hệ và làm tăng tốc độ giải phóng thuốc [24], [16], [20], [22]

- Tá dược trương nở: sử dụng phối hợp với tá dược thẩm thấu để đạt được động học giải phóng mong muốn Trong hệ thẩm thấu 2 lớp thì tá dược trương nở thường được thêm vào lớp đẩy để duy trì áp suất trong viên đảm bảo quá trình giải phóng theo động học bậc 0 Tá dược trương nở thường có bản chất là các polyme có khả năng hút nước trương nở như tinh bột biến tính, cellulose vi tinh thể, Carbopol, HPMC, NaCMC… [10], [33], [34]

- Tá dược tạo kênh: là thành phần có khả năng kéo nước vào hệ thống lỗ xốp của

hệ Tá dược tạo kênh có thể trương nở hoặc không trương nở tự nhiên Chúng có đặc điểm là có khả năng chịu được sự thấm hút tự nhiên của nước Chức năng của

tá dược tạo kênh là mang nước đến bề mặt trong của viên nhân qua đó tạo ra các kênh hay các nguồn để tăng diện tích bề mặt Các nguyên liệu thường được sử dụng

là silic dioxid, kalolin, titan dioxid, niacnamid, natri lauryl sulfat, polyvinylpyrrolidon phân tử thấp, m-pyrol, bentonit, polyester và polyethylen… [27], [10], [22], [27]

- Tá dược trơn: sử dụng để tăng độ trơn chảy cho hạt và chống dính trong quá trình dập viên, thường sử dụng magnesi stearat, aerosil, talc… [2]

1.2.4.2 Thành phần màng bao

- Màng bán thấm: có vai trò quan trọng đối với hệ thẩm thấu, chỉ cho nước thấm qua một chiều và không cho dược chất và các thành phần khác đi qua màng Các polyme thường được sử dụng là các este cellulose như cellulose acetat, cellulose acetat butyrat, cellulose triacetat và ethyl cellulose Trong đó thông dụng nhất là cellulose acetat có nồng độ acetyl 32 - 38% [16], [22]

- Tá dược tạo lỗ xốp: thường được sử dụng trong hệ thẩm thấu chứa dược chất ít tan, trong hệ thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (controlled porosity osmotic pumps - CPOP) hoặc hệ nhiều bơm thẩu thấu (multiparticulate osmotic pumps) Trong môi trường hòa tan, hệ thống vi lỗ xốp được tạo ra trên bề mặt màng bao cho phép dược chất và các thành phần khác đi qua Một số tá dược tạo lỗ xốp hay được sử dụng có muối kiềm như natri clorid, natri bromid, kali clorid, kali sulfat, kali phosphat…, muối kiềm thổ như calci clorid, calci nitrat…, cacbohydrat như sucrose, manitol, fructose, mannose, lactose, sorbitol…, các diol hay polyol như polyhyric alcol, polyvinyl, pyrrolidon cũng được sử dụng [10], [22], [24], [28]

- Dung môi bao: dung môi thích hợp để sử dụng làm dung môi bao màng bán thấm thường là các dung môi hữu cơ Nó phải không gây ảnh hưởng tới viên nhân, màng bao và các nguyên liệu khác Các loại dung môi thường sử dụng là methylen clorid, aceton, methanol, ethanol, isopropyl alcol, butyl alcol, ethyl acetat, cyclohexan… hay hỗn hợp dung môi có thể được sử dụng như hỗn hợp aceton - nước (90:10), aceton - ethanol (80:20), methylen - methanol (79:21), methylen clorid - methanol - nước (75:22:3) [9], [10], [16], [8], [31]

- Chất hóa dẻo: được thêm vào công thức màng bao để tạo độ dẻo dai cho màng, tránh hiện tượng nứt vỡ màng bao do dung môi bay hơi gây tăng sức căng bề mặt,

đồng thời tăng khả năng bán thấm của màng bao và nhân bao Độ nhớt của chất hóa dẻo rất quan trọng, nó làm thay đổi độ nhớt của polyme, tính thấm màng bao, độ dính, độ tan, độ bền của màng bao Do đó, việc lựa chọn chất hóa dẻo phải căn cứ vào tính chất của nguyên liệu và tính chất của chất hóa dẻo cũng như tỷ lệ dùng Tỷ

lệ chất hóa dẻo có thể thay đổi từ 1 - 50 % so với các chất rắn trong công thức bao Một số chất hóa dẻo hay được dùng trong bao màng bán thấm:

+ Các loại polyethylen glycol

+ Ethylen glycol monoacetat và diacetat cho màng độ thấm thấp

+ Triethyl acetat

+ Diethyl tartarat hoặc diacetin cho màng độ thấm cao…[9], [10], [16], [8]

1.2.5 Đặc điểm của một số loại bơm thẩm thấu

1.2.5.1 Bơm thẩm thấu quy ước (Elementary osmotic pump – EOP)

- Dạng bào chế này được phát triển bởi Theeuwes năm 1974, sau đó được phát triển thành bơm Higuchi-Theeuwes với việc sử dụng dược chất và tá dược thẩm thấu Bào chế viên nhân bằng phương pháp dập thẳng, bao màng cellulose acetat và khoan miệng giải phóng trên bề mặt viên bao Sự GPDC được kiểm soát bởi lượng môi trường qua màng bán thấm và dược chất qua miệng giải phóng Lượng môi trường qua màng bán thấm được tính toán theo công thức:

)

h

k A dt

dV/dt: Tỷ lệ lượng dung môi qua màng bán thấm

Lượng dược chất giải phóng được tính theo công thức:

Cs dt

dV dt

dM  Trong đó:

dM/dt: Lượng dược chất giải phóng

Cs: Nồng độ dược chất được phân phối trong một đơn vị thể tích [10], [20]

Hình 1.2: Cấu tạo của hệ bơm thấu thấu quy ước (EOP)

1.2.5.2 Bơm thẩm thấu kéo - đẩy (PPOP - Push pull osmotic pumps)

Viên thẩm thấu 2 lớp lần đầu được giới thiệu năm 1980, bơm thẩu thấu kéo đẩy là một dạng bơm thẩm thấu cơ bản được điều chỉnh để duy trì giải phóng theo động học bậc 0 tốt hơn PPOP sử dụng được cho cả các dược chất ít tan và dễ tan

Hình 1.3: Cấu tạo của hệ bơm thẩm thấu kéo- đẩy (PPOP) Cấu tạo của PPOP gồm 2 lớp: lớp dược chất (chứa dược chất, polyme, tá dược thẩm thấu và các tá dược khác của viên nén), lớp đẩy (chứa polyme, tá dược thẩm thấu, chất màu và các tá dược khác) [10], [22], [19]

Quá trình GPDC từ hệ trải qua 3 bước sau [20], [22], [25]:

- Nước từ môi trường ngoài thấm qua màng bao vào cả 2 lớp dược chất và lớp đẩy

- Nước đi vào lớp dược chất hòa tan dược chất Đồng thời nước vào lớp đẩy làm trương nở các polyme ở lớp đẩy

- Polyme ở lớp đẩy trương nở đẩy lớp dược chất bên trên làm cho dược chất đẩy ra môi trường ngoài qua miệng giải phóng

1.2.5.3 Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP- controlled porosity osmotics pumps)

- Bơm thấu thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP) có cấu tạo tương tự như EOP, điểm khác nhau duy nhất là CPOP không phải khoan miệng giải phóng như EOP, việc kiểm soát giải phóng được thực hiện qua hệ thống kênh khuếch tán trên màng bao [9], [20] Trong công thức màng bao của CPOP có các thành phần tan trong môi trường hòa tan và tạo ra hệ thống vi lỗ xốp như các mao quản Các vi lỗ xốp này cho cả nước và dung dịch hòa tan đi qua [10]

- Quá trình GPDC từ hệ trải qua các bước sau: Sau khi tiếp xúc với nước tá dược tạo lỗ xốp ở màng bao hòa tan trong nước và tạo ra hệ thống vi lỗ xốp Nước qua màng bán thấm và vi lỗ xốp vào trong viên nhân và hòa tan dược chất Dược chất giải phóng ra bên ngoài qua các vi lỗ xốp này [16], [9], [24], [27] Cơ chế GPDC chủ yếu theo cơ chế thẩm thấu, cơ chế khuếch tán thụ động đóng vai trò nhỏ [10]

Hình 1.4: Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP)

- Các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ GPDC:

Màng bao: tính chất bán thấm của màng bao ảnh hưởng lớn đặc tính kiểm soát giải

phóng của hệ Các yếu tố ảnh hưởng chính là: loại và đặc tính tự nhiên của polyme tạo màng, bề dày màng và các tá dược thêm vào (loại và đặc tính của chất hóa dẻo…) Tính bán thấm của màng có thể tăng hoặc giảm bằng cách lựa chọn polyme tạo màng, loại và lượng chất hóa dẻo thích hợp Trong thực tế, cellulose acetat được

sử dụng rộng rãi nhất do có ưu điểm là có khả năng bán thấm tương đối cao và điều chế dễ dàng

Các tá dược dùng trong màng bao cũng ảnh hưởng lớn đến tốc độ GPDC từ hệ, đặc biệt là loại và lượng các chất hóa dẻo sử dụng như dùng loại hòa tan trong nước (ví dụ: PEG) hay dùng loại không tan trong nước (ví dụ: dầu thầu dầu)

Bề dày màng bao cũng ảnh hưởng lớn đến tốc độ giải phóng, tốc độ GPDC tỷ lệ nghịch với bề dày màng bao

Để GPDC, hệ cần 1 khoảng thời gian tiềm tàng (khoảng 1 giờ) để nước thấm qua màng, hòa tan và bơm dược chất ra ngoài với lượng vừa đủ để hấp thu cho tác dụng điều trị

Tính chất lý tưởng của màng bán thấm:

+ Bền vững cả trong và ngoài môi trường hòa tan

+ Phải đủ độ cứng, dẻo dai (chịu được áp lực khoảng 10 - 5 Psi) để giữ được tính toàn vẹn về hình dáng kích thước trong quá trình hòa tan giải phóng

+ Phải tương đối không thấm đối với các thành phần viên nhân như tá tạo áp suất thẩm thấu không được khuếch tán qua màng

+ Màng phải tương thích sinh học

+ Có khả năng thấm nước tốt [27]

Chất tạo lỗ: là những thành phần có thể tan trong nước, đóng vai trò quan trọng

trong sự giải phóng thuốc Các chất điển hình như NaCl, NaBr, KCl, CaCl2, Ca(NO3)2, glucose, fructose, manose, diethylphtalat, dibutylphtalat, dibutylsebacat Đặc điểm và lượng chất tạo lỗ ảnh hưởng đến kích thước lỗ, số lượng và mật độ cũng như thời gian để tạo lỗ trên màng bán thấm, từ đó ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ và thời gian giải phóng Mật độ lỗ tỉ lệ thuận với tốc độ giải phóng dược chất [27]

Độ tan của dược chất: ảnh hưởng lớn đến tốc độ GPDC từ hệ thẩm thấu Mức độ

giải phóng tỷ lệ thuận với độ tan của dược chất trong nhân Nhìn chung, những dược chất có khả năng hòa tan trong nước cao hoặc thấp đều không thích hợp bào chế dưới dạng viên thẩm thấu Các dược chất ít tan (độ tan < 100 mg/ml) không tạo

được áp suất thẩm thấu đủ mạnh để GPDC đạt đến nồng độ điều trị Các dược chất

có độ tan quá lớn thì khó kéo dài được tác dụng điều trị và tốc độ giải phóng không

ổn định Kết quả cho thấy dược chất tan từ 100 - 300 mg/ml trong nước là thích hợp nhất

Nếu dược chất dùng ở liều thấp không tạo ra được áp suất đủ mạnh để GPDC thì người ta cho thêm vào hệ các chất dễ tan để tạo ra áp suất thẩm thấu Các chất này được gọi là tác nhân tạo áp suất thẩm thấu, được sử dụng để tăng cường tốc độ GPDC Các tá dược tạo áp suất thẩm thấu thường dùng là kali clorid, natri clorid, ,manitol…

Với các dược chất ít tan, thường sử dụng một số phương pháp làm thay đổi độ tan như:

+ Kết hợp với các tá dược để điều chỉnh độ tan của dược chất trong nhân (kết hợp với các polyme, các tác nhân tạo phức, chất diện hoạt…)

+ Bào chế dưới dạng hệ phân tán rắn

+ Sử dụng các dẫn chất, các dạng thù hình dễ tan của dược chất ít tan [6]

Chỗ lõm không bao: Miệng lõm này được tạo ra trong quá trình dập nhân viên

bằng việc thay đổi chày cối - thêm một mấu nhỏ ở trên bề mặt chày trên Chỗ lõm này sẽ không được phủ kín trong quá trình bao tạo thành miệng GPDC ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng

Áp suất thẩm thấu: Tốc độ GPDC tỷ lệ thuận với ASTT được hình thành trong

nhân Nếu áp suất thẩm thấu trong hệ đạt giá trị hằng định thì dược chất giải phóng

sẽ tuân theo dược động học bậc 0 Muốn duy trì áp suất thẩm thấu hằng định thì phải duy trì nồng độ bão hòa của chất tạo áp suất thẩm thấu trong viên Với những dược chất không tạo được áp suất đủ mạnh phải thêm vào công thức các chất tạo ASTT [6]

Bảng 1.2: Đặc điểm của CPOP [27]

của tổng khối lượng polyme và các thành phần thêm vào

Jyotir Pate và cộng sự (2013) đã nghiên cứu bào chế viên thẩm thấu tự tạo

lỗ xốp chứa venlafaxin hydroclorid giải phóng kéo dài 24 giờ sử dụng polyme trương nở HPMC 50cps, Carbopol 934, acid stearic, tá dược thẩm thấu là Pearlitol 25C (Mannitol) Màng bán thấm là cellulose acetat kết hợp tá dược tự tạo lỗ xốp PEG 400 Các yếu tố gồm tỷ lệ polyme, loại polyme, tỷ lệ PEG 400 và bề dày màng bao ảnh hưởng đến đặc tính giải phóng được khảo sát Công thức tối ưu cũng được

thử giải phóng thuốc in vitro ở các điều kiện pH và tốc độ quay giỏ quay khác nhau

Khảo sát trên viên nhân cho thấy, khi tăng tỉ lệ từng loại các tá dược HPMC 50cps

từ 10% đến 30%, Carbopol 934 từ 5% đến 15%, acid stearic từ 15% đến 25%, tốc

độ giải phóng dược chất càng giảm Khảo sát thành phần màng bao cho thấy, khi tăng tỉ lệ PEG 400 từ 5% đến 30%, tốc độ giải phóng dược chất càng tăng Kết quả nghiên cứu đã chọn được công thức tối ưu cho viên venlafaxin GPKD chứa 20% HPMC 50cps và 15% Carbopol 934, tỷ lệ PEG 400 trong dịch bao là 15%, khối lượng viên tăng lên 20% sau khi bao [18]

Panmu Sandhya và cộng sự (2014) đã khảo sát và xây dựng công thức viên

nén venlafaxin 75mg GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ giải phóng Các nguyên liệu được sử dụng để khảo sát, xây dựng công thức bao gồm: Venlafaxin hydroclorid, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC E15, NaCMC, cellulose acetat, mannitol, lactose, PEG 400, magnesi stearat và talc Viên nhân được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt.Màng bao bán thấm sử dụng celulose acetat (2% m/V), PEG 400 (5% m/V) Nghiên cứu khảo sát các tỷ lệ dược chất: polyme (1:1, 1:2 và 1:0.5) với polyme khảo sát là HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC E15, NaCMC sử

dụng tá dược tạo ASTT là lactose hoặc manitol Đánh giá độ hòa tan in vitro trong

môi trường acid clohydric pH 1,2 trong 2 giờ và trong môi trường đệm pH 6,8 trong

6 giờ tiếp theo đó, thể tích môi trường 900 ml, thiết bị cánh quấy và tốc độ quay là

50 vòng/phút Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng: Các công thức chứa venlafaxin hydroclorid và HPMC K4M với các tỷ lệ 1:1, 1:2 và 1:0,5 không giải phóng được tối đa hoạt chất tại thời điểm 8 giờ Với các công thức chứa venlafaxin hydroclorid

và HPMC K15M với các tỷ lệ khác nhau, công thức có tỷ lệ venlafaxin hydroclorid

và HPMC K15M 1:1 cho thấy giải phóng 98,7% hoạt chất tại thời điểm 8 giờ [23]

Wang và Jiang (2006) đã xây dựng công thức viên nén velafaxin theo cơ

chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp

Công thức 1: Viên nhân gồm venlafaxin hydroclorid, Avicel, natri clorid, magnesi

stearate Màng bao: cellulose acetat, PEG 6000, dibutyl sebacat (khối lượng tăng lên sau bao 20,5% so với viên nhân), cellulose acetat được hòa tan trong 600ml aceton và khuấy đều, polyethylen glycol được hòa tan trong 50ml nước, dung dịch thu được được thêm vào 1500ml dung dịch hòa aceton của cellulose acetat; bổ sung dibutyl sebacat, khuấy, thu được dịch bao; nhiệt độ bao duy trì 30-40oC; viên sau bao được làm khô ở 40oC

Kết quả khảo sát giải phóng: 4% dược chất giải phóng sau 2 giờ; 31% sau 4 giờ; 70% sau 8 giờ; 81% sau 12 giờ; 93% sau 24 giờ

Công thức 2: Viên nhân gồm venlafaxin hydroclorid, acid alginic, propylen glycol,

alginat, manitol, magnesi stearat Màng bao gồm polyacrylic resin, ethyl cellulose,

hydroxypropyl cellulose, triethyl citrat Các thành phần được hòa tan trong 1500ml ethanol, bao ở 30-40oC , viên sau bao được làm khô ở 40oC

Kết quả khảo sát giải phóng: 11% dược chất giải phóng sau 2 giờ; 27% sau 4 giờ; 72% sau 8 giờ; 86% sau 12 giờ; 93% sau 24 giờ

Công thức 3: Viên nhân gồm venlafaxin hydroclorid, Avicel, NaCl, magnesi stearat

Màng bao bán thấm: cellulose acetat, polyethylen glycol 6000, dibutyl sebacat Màng bao phim có chứa dược chất: venlafaxin hydrocloride, HPMC, PEG 4000, các chất được hòa tan trong ethanol 70% thành đung dịch bao

Kết quả khảo sát giải phóng: 10-15% dược chất giải phóng sau 2 giờ; 25-30% sau 4 giờ; 50-55% sau 6 giờ; 60-70% sau 8 giờ; 75-85% sau 12 giờ; 90-95% sau 24 giờ [17]

Nguyễn Văn Hà và cộng sự (2016) đã khảo sát và xây dựng công thức viên

nén venlafaxin 75mg GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu quy ước Các nguyên liệu được sử dụng để khảo sát, xây dựng công thức viên nhân gồm: venlafaxin hydroclorid, HPMC K4M, HPMC K100M, HPMC K15M, PEO 5, natri clorid, mannitol, lactose, PVP K30, magnesi stearat và talc Viên nhân được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt; màng bao gồm Opadry ® CA (CA: PEG 3350 = 9: 1), miệng giải phóng khoan lỗ bằng tia laser, ngoài cùng được bao bảo vệ

Kết quả viên nhân bao gồm venlafaxin hydroclorid, HPMC K4M, natri clorid, lactose, manitol, megnesi stearat, talc, PVP K30 Màng bao có độ dày 5% so với viên nhân,đường kính miệng giải phóng 0,5mm So sánh với viên đối chiếu giải phóng 24 giờ Efexor XR (75mg venlafaxin), kết quả viên thu được có f2 = 67,0; 12,7% dược chất giải phóng sau 2 giờ; 43,0% sau 4 giờ, 70,9% sau 8 giờ; 84,4% sau 12 giờ; 100,9% sau 24 giờ; đạt yêu cầu giải phóng theo tiêu chuẩn cơ sở của viên đối chiếu [3].Tuy nhiên, màng bao Opadry được sử dụng trong nghiên cứu là sản phẩm thương mại được bào chế sẵn, giá thành cao Vì thế để giảm chi phí, cũng như mong muốn tự xây dựng công thức bào chế đi từ những tá dược ban đầu khóa luận tốt nghiệp ứng dụng kết quả của nghiên cứu đi trước để tiếp tục nghiên cứu xây dựng công thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên venlafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị và đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu

Bảng 2.1: Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu

1 Chất chuẩn venlafaxin hydroclorid Viện Kiểm

nghiệm thuốcTrung ương

Chuẩn phòng thí nghiệm SKS:

9 Hydroxy propyl methyl cellulose K4M Mỹ NSX

10 Polyvinyl pyrrolidon K30 Trung Quốc NSX

11 Polyethylen glycol 400 Malaysia NSX

13 Ethanol tuyệt đối Trung Quốc TKHH

Viên đối chiếu: Viên nang Efexor XR (75 mg venlafaxin) do công ty Pfizer sản

xuất, lô sản xuất 69163K, hạn dùng 18/04/2019

2.1.2 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu

- Máy dập viên tâm sai KROSCH (Đức)

- Máy đo độ cứng ERWEKA TBH20 (Đức)

- Máy đo độ mài mòn ERWEKA TAR 120 (Đức)

- Máy thử hòa tan ERWEKA DT820 (Đức)

- Máy đo quang HP 8453 (Mỹ)

- Bể siêu âm Wise Clean Wisd (Đức)

- Cân phân tích Sartorius BP 1215, cân kĩ thuật Sartorius TE 3102S (Đức)

- Cân xác định hàm ẩm Presica XM 60 (Thụy Sĩ)

- Máy khuấy từ IKA RH Basic 1(Đức)

- Nồi bao truyền thống

- Bộ rây các cỡ

- Bình định mức, pipet các loại

2.2 Nội dung nghiên cứu

- Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của màng bao

2.3.1.1.Bào chế viên nhân

Tiến hành tiếp nối nghiên cứu của Nguyễn Văn Hà và cộng sự [3], viên nhân được ứng dụng trong nghiên cứu này có các thành phần như sau:

Bảng 2.2: Thành phần viên nhân và vai trò

Venlafaxin hydroclorid Dược chất dưới dạng muối dễ tan trong nước Hydroxy propyl methyl cellulose

Natri clorid Tạo áp suất thẩm thấu

Manitol Tạo áp suất thẩm thấu, độn

Lactose Tạo áp suất thẩm thấu, độn

Avicel PH 101 Tá dược rã, độn

Magnesi stearat Tá dược trơn, giảm ma sát, chỗng dính

Talc Tá dược trơn, giảm ma sát, chống dính

Polyvinyl pyrrolidon K30 Tá dược dính

Ethanol Dung môi hòa tan PVP K30 để nhào ẩm

Viên nhân chứa venlafaxin được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt:

Bước 1: Các tá dược trơn như talc, magnesi stearat được rây qua cỡ rây 180 còn venlafaxin hydroclorid và các tá dược còn lại rây qua rây 250 Cân các nguyên liệu theo công thức

Bước 2: Hòa tan PVP trong ethanol 95% để được dung dịch tá dược dính 10% Bước 3: Trộn bột kép venlafaxin.HCl và các tá dược

Bước 4: Thêm dung dịch PVP vào khối bột trên, nhào trộn thành khối ẩm

Bước 5: Xát hạt qua rây 1000 Sấy se hạt ở nhiệt độ 60oC trong 15 phút

Bước 6: Sửa hạt qua rây 800 Tiếp tục sấy ở nhiệt độ 60oC tới khi đạt hàm ẩm 2 - 3%

Bước 7: Trộn cốm khô với tá dược trơn talc, magnesi stearat

Bước 8: Dập viên tâm sai với bộ chày cối lõm đường kính 10mm, lực gây vỡ viên 6 – 8 kp

2.3.1.2 Bao viên và tính độ dày màng bao

Công thức dịch bao:

Cellulose acetat (CA) : 4 g

Polyethylen glycol 400 : thay đổi trong nghiên cứu

Polyvinyl pyrrolidon K30 : thay đổi trong nghiên cứu

Tween 80 : thay đổi trong nghiên cứu