Xây dựng công thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHAN HOÀI VIỆT MSV: 1201706 XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO TỰ TẠO LỖ XỐP VIÊN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHAN HOÀI VIỆT MSV: 1201706 XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO TỰ TẠO LỖ XỐP VIÊN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn TS Vũ Thị Thu Giang ThS Nguyễn Văn Hà Nơi thực Bộ môn Bào chế trường ĐH Dược Hà Nội Viện kiểm nghiệm Thuốc Trung ương HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Với tất lòng kính trọng biết ơn sâu sắc xin gửi tới: TS Vũ Thị Thu Giang ThS Nguyễn Văn Hà người trực tiếp hướng dẫn hoàn thành khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô, anh chị kỹ thuật viên môn Bào chế nhiệt tình giúp đỡ suốt trình thực khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn tới toàn thể anh chị Viện Kiểm Nghiệm Thuốc Trung Ương giúp đỡ tạo điều kiện cho trình nghiên cứu, thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiê ̣u cùng toàn thể các thầ y cô giáo trường Đa ̣i ho ̣c Dươ ̣c Hà Nô ̣i đã da ̣y dỗ và ta ̣o mo ̣i điề u kiê ̣n thuâ ̣n lơ ̣i cho thời gian ho ̣c tâ ̣p ta ̣i trường Và cuố i cùng là lời cảm ơn gửi tới gia đình và ba ̣n bè đã đô ̣ng viên, giúp đỡ suố t thời gian thực hiê ̣n khóa luâ ̣n Do thời gian làm thực nghiê ̣m cũng kiế n thức của bản thân có ̣n, khóa luâ ̣n này còn có nhiề u thiế u sót Tôi rấ t mong nhâ ̣n đươ ̣c sự góp ý của các thầ y cô, ba ̣n bè để khóa luâ ̣n đươ ̣c hoàn thiê ̣n Hà Nội, ngày 10 tháng năm 2017 Sinh viên Phan Hoài Việt MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Venlafaxin 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý .4 1.1.5 Một số dạng bào chế venlafaxin 1.2 Hệ thẩm thấu dùng đường uống .5 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Phân loại 1.2.3 Ưu nhược điểm hệ thẩm thấu dùng đường uống .7 1.2.4 Thành phần hệ thẩm thấu dùng đường uống 1.2.5 Đặc điểm số loại bơm thẩm thấu .10 1.3 Một số nghiên cứu hệ giải phóng kéo dài chứa venlafaxin theo chế bơm thẩm thấu .15 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị đối tượng nghiên cứu 18 2.1.1 Nguyên vật liệu dùng nghiên cứu 18 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu 18 2.2 Nội dung nghiên cứu 19 2.3 Phương pháp nghiên cứu 19 2.3.1 Phương pháp bào chế .19 2.3.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên bào chế .21 2.3.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm xử lý số liệu 25 Chương THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 26 3.1 Thẩm định phương pháp định lượng dược chất .26 3.2 Khảo sát độ hòa tan viên đối chiếu Efexor XR .27 3.3 Khảo sát thành phần viên nhân 28 3.4 Khảo sát ảnh hưởng thành phần công thức màng bao đến giải phóng dược chất .30 3.4.1 Khảo sát độ dày màng bao .30 3.4.2 Khảo sát ảnh hưởng thành phần màng bao 31 3.5 Xây dựng công thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên velafaxin giải phóng kéo dài 24 .35 3.5.1 Thiết kế thí nghiệm 35 3.5.2 Đánh giá ảnh hưởng biến độc lập đến khả giải phóng dược chất .38 3.5.3 Lựa chọn công thức tối ưu màng bao tự tạo lỗ xốp viên velafaxin giải phóng kéo dài 24 41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 45 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ASTT Áp suất thẩm thấu BP Dược điển Anh (Bristish Pharmacopoeia) CA Cellulose acetat CPOP Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (controlled porosity osmotics pumps) DCGP Dược chất giải phóng ĐDMB Độ dày màng bao EOP Bơm thẩm thấu qui ước (Elementary osmotic pump) GPDC Giải phóng dược chất GPKD Giải phóng kéo dài HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose Kl/tt Khối lượng/thể tích NSX Nhà sản xuất ODV O-desmethylvenlafaxin PEG Polyethylen glycol PPOP Bơm thẩm thấu kéo - đẩy (Push pull osmotic pumps) PVP Polyvinyl pyrrolidon Ptl Phân tử lượng SSRIs Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin (Selective serotonin reuptake inhibitors) TCAs Thuốc chống trầm cảm vòng (Tricyclic Antidepressants) TKHH Tinh khiết hóa học Tt/tt Thể tích/thể tích USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1:Một số chế phẩm thuốc GPKD chứa venlafaxin thị trường Việt Nam Bảng 1.2: Đặc điểm CPOP 15 Bảng 2.1: Nguyên liệu hóa chất nghiên cứu 18 Bảng 2.2: Thành phần viên nhân vai trò 19 Bảng 2.3: Yêu cầu độ hòa tan viên nghiên cứu 24 Bảng 3.1: Độ hấp thụ quang dãy dung dịch chuẩn venlafaxin hydroclorid 26 Bảng 3.2: Độ hòa tan viên đối chiếu 27 Bảng 3.3: Các công thức viên nhân khác 28 Bảng 3.4: Độ hòa tan mẫu viên có tỉ lệ HPMC K4M khác 29 Bảng 3.5: Độ hòa tan mẫu viên có độ dày màng bao khác 30 Bảng 3.6: Các công thức màng bao viên với thành phần độ dày khác 31 Bảng 3.7: Độ hòa tan mẫu viên có công thức màng bao khác 32 Bảng 3.8: Các biến đầu 35 Bảng 3.9: Biến đầu vào khoảng biến thiên 36 Bảng 3.10: Tỷ lệ thành phần màng bao 17 công thức thực nghiệm 36 Bảng 3.11: Độ hòa tan 17 mẫu viên bào chế 37 Bảng 3.12: Giá trị R2 38 Bảng 3.13: Ảnh hưởng yếu tố đến giải phóng dược chất 39 Bảng 3.14: Thành phần công thức tối ưu 41 Bảng 3.15: Độ hòa tan mẫu viên công thức tối ưu 42 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1: Cấu trúc hóa học venlafaxin hydroclorid Hình 1.2: Cấu tạo hệ bơm thấu thấu quy ước (EOP) 11 Hình 1.3: Cấu tạo hệ bơm thẩm thấu kéo- đẩy (PPOP) 11 Hình 1.4: Cấu tạo hệ bơm thẩu thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP) 12 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ venlafaxin hydroclorid độ hấp thụ quang đo bước sóng 235nm 26 Hình 3.2: Đồ thị giải phóng dược chất viên đối chiếu Efexor 27 Hình 3.3: Đồ thị GPDC mẫu viên có tỉ lệ HPMC K4M khác 29 Hình 3.4: Đồ thị GPDC từ công thức có ĐDMB khác 30 Hình 3.5: Đồ thị GPDC từ mẫu viên có thành phần màng bao khác ĐDMB 5% 33 Hình 3.6: Đồ thị GPDC từ mẫu viên có thành phần màng bao khác ĐDMB 3% 33 Hình 3.7: Mặt đáp ảnh hưởng PEG 400 Tween 80 đến khả giải phóng dược chất (ĐDMB 3%) 39 Hình 3.8:Mặt đáp ảnh hưởng ĐDMB PEG 400 đến khả giải phóng dược chất ( Tween 3%) 40 Hình 3.9: Đồ thị GPDC viên tối ưu viên đối chiếu 42 Hình 3.10: Ảnh chụp viên trước sau thử hòa tan 43 Hình 3.11: Ảnh SEM bề mặt màng bao trước sau thử độ hòa tan 43 Hình 3.12: Ảnh SEM mặt cắt dọc viên bao thể độ dày màng bao 44 ĐẶT VẤN ĐỀ Khoảng vài chục năm gần đây, số người bị rối loạn trầm cảm ngày chiếm tỷ lệ cao hầu giới.Theo ước tính, có khoảng 350 triệu người mắc phải triệu chứng trầm cảm Theo Tổ chức Y tế giới (WHO), năm 2020 trầm cảm đứng thứ hai danh sách nguyên nhân gây bệnh tật tới năm 2030, tác nhân lớn gây gánh nặng bệnh tật Ở Việt Nam, theo nhiều điều tra khác cho thấy tỷ lệ mắc bệnh rối loạn trầm cảm khoảng - % dân số, tỷ lệ gặp nữ nhiều gấp hai lần nam, thường gặp độ tuổi 25 - 44 (đang độ tuổi lao động) [4], [5] Venlafaxin chất ức chế mạnh tái hấp thu serotonin norepinephrin ức chế yếu tái hấp thu dopamin sử dụng để điều trị bệnh trầm cảm Venlafaxin gây tác dụng phụ lên người sử dụng so với thuốc chống trầm cảm khác [12] Thời gian bán thải venlafaxin giờ, điều trị dạng thuốc qui ước cần định - lần ngày để trì nồng độ có hiệu qủa thuốc Để tránh phải dùng thuốc nhiều lần ngày, giúp trì ổn định nồng độ thuốc vùng điều trị, giảm tác dụng không mong muốn bồn nôn chóng mặt dùng, việc bào chế venlafaxin dạng thuốc giải phóng kéo dài cần thiết Trong số thuốc giải phóng kéo dài, thuốc kiểm soát giải phóng theo chế bơm thẩm thấu dạng có ưu điểm: tốc độ giải phóng dược chất theo động học bậc 0, tốc độ giải phóng dược chất không bị phụ thuộc vào pH đường tiêu hóa, nhu động ruột, bị ảnh hưởng thức ăn đường tiêu hóa, có tương quan lớn kết nghiên cứu in vitro in vivo[9], [10] Đối với dạng viên thẩm thấu viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp có ưu điểm đơn giản, giai đoạn, có khả nâng cấp, phù hợp để sản xuất công nghiệp đồng thời dùng khoan laser để tạo miệng giải phóng dẫn đến giảm chi phí sản suất, giảm giá thành sản phẩm Xuất phát từ nhu cầu thực tế phát huy ưu điểm dạng viên giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp, thực đề tài: “Xây dựng công thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên velafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu” với mục tiêu nghiên cứu: Xây dựng công thức màng bao viên venlafaxin giải phóng kéo dài 24 theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp Tween giúp cải thiện tốc độ GPDC đầu (sau 25,3% M10 19,6% M11), tăng sau so với mẫu viên M1 dùng PEG 400 (20%) Vì Tween có ý nghĩa quan trọng trình khảo sát tiếp theo, giúp giải vấn đề đạt yêu cầu hòa tan thời điểm đầu lại làm giải phóng cao yêu cầu thời điểm sau dùng PEG 400 Nguyên nhân Tween làm cải thiện đặc tính sơ nước màng bán thấm CA làm nước dễ thấm qua, hòa tan thành phần viên nhân, đồng thời hòa tan PEG để tạo lỗ GPDC nhanh Tỉ lệ Tween 80 tăng làm tăng tốc độ giải phóng (công thức M10 so với M11) Tỉ lệ Tween 80 5% làm dược chất giải phóng nhanh không đạt yêu cầu ( 81,9% sau giờ), với tỉ lệ 3% (76,4% thời điểm giờ) gần đạt giới hạn yêu cầu hòa tan (80%) Vì lựa chọn tỉ lệ khảo sát từ 0% đến 3% Tổng kết: Dựa vào kết khảo sát trên, tá dược sử dụng cho trình nghiên cứu PEG 400 (10% - 20%) Tween 80 (0% - 3%), đồng thời tiếp tục khảo sát độ dày màng bao biến thiên khoảng – 5% 3.5 Xây dựng công thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên velafaxin giải phóng kéo dài 24 3.5.1 Thiết kế thí nghiệm Dựa vào kết khảo sát sàng lọc, tiêu chuẩn viên đối chiếu (Viên Efexor XR), biến đầu biến đầu vào lựa chọn sau: Bảng 3.8: Các biến đầu Yêu cầu Biến đầu Kí hiệu Yêu cầu độ hòa tan viên Yêu cầu tối ưu Efexor XR Y2 10 – 30% 10 – 30% Y4 33 – 53 % 33 – 53 % Y8 58 – 78 % 58 – 78 % 12 Y12 68 – 88% 68 – 88% 24 Y24 ≥ 80 % ≥ 90 % 35 Bảng 3.9: Biến đầu vào khoảng biến thiên Biến đầu vào Ký hiệu Mức thấp Mức cao Tỉ lệ PEG 400 (%) X1 10 20 Tỉ lệ Tween 80(%) X2 ĐDMB (%) X3 Dùng phần mềm MODDE 8.0 thiết kế thí nghiệm theo mô hình mặt hợp tử tâm xây dựng 17 công thức thực nghiệm trình bày bảng 3.10 Bảng 3.10: Tỷ lệ thành phần màng bao 17 công thức thực nghiệm Công thức PEG 400 (%) Tween 80 (%) ĐDMB (%) CT1 20 CT2 10 3 CT3 20 3 CT4 10 CT5 20 CT6 10 CT7 20 CT8 10 3,6667 CT9 10 CT10 13,3333 CT11 16,6667 CT12 20 1,5 CT13 15 CT14 15 1,5 CT15 15 1,5 CT16 15 1,5 CT17 15 1,5 Tiến hành bao viên thử độ hòa tan 17 công thức thu kết bảng 3.11 36 Bảng 3.11: Độ hòa tan 17 mẫu viên bào chế (n = 6) Mẫu 10 11 12 13 Tỉ lệ DCGP theo thời gian (%) giờ giờ 12 16 24 2,2 18,8 53,1 83,9 92,3 97,8 99,5 ± 1,5 ± 1,9 ± 2,0 ± 1,4 ± 2,3 ± 0,8 ± 1,9 3,5 19,6 50,7 76,4 85,0 89,1 95,5 ± 0,1 ± 0,5 ± 1,4 ± 1,0 ± 0,8 ± 1,0 ± 0,7 10,6 39,3 75,6 86,6 95,7 99,8 100,8 ± 3,5 ± 0.8 ± 1,7 ± 2,2 ± 2,4 ± 3,7 ± 2,7 4,4 4,7 15,5 58,8 73,1 82,7 90,9 ± 0,7 ± 1,8 ± 4,0 ± 73,1 ± 1,1 ± 1,9 ± 1,9 5,3 5,3 31,7 71,4 83,0 91,1 98,0 ± 0,8 ± 0,6 ± 4,4 ± 4,9 ± 3,6 ± 1,5 ± 1,3 4,7 4,2 30,0 61,2 77,2 85,4 93,8 ± 1,0 ± 0,6 ± 1,9 ± 0,4 ± 0.3 ± 1,0 ± 1,2 4,9 5,8 41,5 72,6 85,0 89,5 95,3 ± 0,1 ± 0,1 ± 4,8 ± 4,4 ± 5,1 ± 3,3 ± 1,1 2,5 10,4 42,8 75,8 84,2 90,4 94,4 ± 0,8 ± 2,7 ± 0,9 ± 1,4 ± 1,6 ± 0,8 ± 1,4 3,8 11,5 47,0 76,6 84,5 89,0 93,7 ± ± 0,3 3,4 ± 2,4 2,4 ± 1,5 ± 0,6 1,5 5,6 22,1 51,2 75,7 86,6 91,4 99,0 ± 0,5 ± 1,2 ± 1,8 ± 2,9 ± 0,9 ± 0,8 ± 1,1 4,3 18,2 52,3 79,7 88,3 95,8 98,8 ± 0,6 ± 2,4 ± 2,3 ± 1,8 ± 2,2 ± 1,0 ± 1,0 3,5 7,9 49,1 79,8 87,7 92,2 97,5 ± 0,3 ± 0,5 ± 0,9 ± 0,1 ± 0,8 ± 0,3 ± 0,4 5,1 17,8 58,6 83,0 91,2 94,7 100,2 37 14 15 16 17 ± 1,1 ± 2,8 ± 1,8 ± 2,4 ± 2,9 ± 2,5 ± 1,4 5,2 4,7 37,3 73,2 85,6 91,0 97,7 1,1 ± 1,5 ± 3,2 ± 0,7 ± 0,3 ± 0,1 ± 0,5 3,9 9,8 40,5 72,2 83,7 90,5 96,0 ± 0,8 ± 2,1 ± 0,9 ± 1,0 ± 2,3 ± 2,0 ± 1,1 4,0 11,7 42,1 74,3 87,6 93,3 98,1 ± 0,3 ± 3,4 ± 1,9 ± 1,3 ± 2,4 ± 1,5 ± 1,2 5,1 8,7 38,6 75,8 84,2 89,3 94,4 ± 0,4 ± 2,9 ± 0,9 ± 0,8 ± 2,2 ± 0,9 ± 2,0 Nhận xét: Nhận thấy mẫu viên bào chế với công thức màng bao khác có độ hòa tan khác nhau, thể rõ rệ thời điểm 2, 4, 12 Như thiết kế thí nghiệm lựa chọn có triển vọng thể xu hướng ảnh hưởng thành phần màng bao phạm vi khảo sát 3.5.2 Đánh giá ảnh hưởng biến độc lập đến khả giải phóng dược chất Dữ liệu thực nghiệm độ hòa tan 17 mẫu viên xử lý phần mềm FormRules v2.0 nhằm tìm quy luật biến đầu vào biến đầu Dữ liệu phân tích bảng ANOVA cho kết giá trị R2 bảng 3.12 Bảng 3.12: Giá trị R2 Thời gian giờ 12 24 R2 97,8 98,8 98,1 97,6 93,5 Nhận xét: Ta thấy R2 > 80 tất thời điểm Như phương trình hồi qui mô tả mối tương quan biến đầu vào biến đầu Dữ liệu thực nghiệm bảng 3.10 3.11 xử lý phần mềm FormRules v2.0 để đánh giá ảnh hưởng biến đầu vào đến biến đầu Kết thu thể bảng 3.13 38 Bảng 3.13: Ảnh hưởng yếu tố đến giải phóng dược chất Y2 (%) Y4 (%) Y8 (%) Y12 (%) Y24 (%) PEG 400 + + + + + Tween 80 + + + + - ĐDMB + + + + + +: có ảnh hưởng -: không ảnh hưởng Nhận xét: Dựa vào kết bảng nhận thấy biến PEG 400, Tween 80 ĐDMB có ảnh hưởng tới biến đầu Y2, Y4, Y8, Y12, biến đầu Y24 có Tween 80 không ảnh hưởng Nguyên nhân Tween 80 với lượng ít, với vai chủ yếu cải thiện đặc tính sơ nước màng bán thấm dẫn đến rút ngắn thời gian tạo lỗ giải phóng dược chất nên không ảnh hưởng đến thời điểm sau (24 giờ) Như việc lựa chọn biến đầu vào để thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa công thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên venlafaxin GPKD dựa theo tiêu chuẩn viên đối chiếu viên nang Efexor XR chứa 75 mg GPKD 24 phù hợp PEG 400 (%) Hình 3.7: Mặt đáp ảnh hưởng PEG 400 Tween 80 đến khả giải phóng dược chất (ĐDMB 3%) 39 ĐDMB (%) Hình 3.8:Mặt đáp ảnh hưởng ĐDMB PEG 400 đến khả giải phóng dược chất ( Tween 3%) Nhận xét: Từ hình 3.7 3.8 nhận thấy tỉ lệ PEG 400 tỉ lệ thuận với tốc độ dược chất giải phóng Tại thời điểm tăng tỉ lệ PEG từ 10% đến 20% tỉ lệ DCGP tăng từ 50,7% đến 75,58% ( cố định Tween 3%, ĐDMB 3%) hay tăng từ 48,7% đến 67,81% (cố định Tween 2%, ĐDMB 3%), thời điểm tỉ lệ DCGP tăng từ 20,03% đến 39,31% (cố định Tween 3%, ĐDMB 3%) Nguyên nhân PEG đồng thời vừa chất hóa dẻo làm cho màng thêm dẻo dai bền vững, vừa chất tạo lỗ giải phóng dược chất, tỉ lệ PEG lớn mật độ lỗ xốp tạo nhiều, dược chất giải phóng nhanh Ngoài PEG có vai trò làm giảm tính sơ nước màng bán thấm làm giải phóng dươc chất nhanh Ảnh hưởng PEG từ thời điểm sau thử GPDC mạnh thời điểm nguyên nhân thời điểm đầu, PEG bắt đầu hòa tan tạo lỗ xốp dẫn đến mật độ lỗ giải phóng ít, chưa ổn định Từ hình 3.7 nhận thấy tỉ lệ Tween 80 tỉ lệ thuận với tốc độ dược chất giải phóng Tại thời điểm tăng tỉ lệ Tween từ 0% đến 3% tỉ lệ DCGP tăng từ 51,9% đến 61,1% (cố định PEG 15%, ĐDMB 3%) hay tăng từ 45,5% đến 50,7% (cố định PEG 10%, ĐDMB 3%) Nguyên nhân Tween làm giảm tính sơ nước 40 màng bán thấm, làm nước dễ thấm qua, hòa tan thành phần viên nhân, đồng thời hòa tan PEG để tạo lỗ GPDC nhanh Ngoài Tween có vai trò tăng bám dính màng bao vào viên nhân làm giảm sức căng bề mặt, làm màng bao dẻo dai Từ hình 3.8 nhận thấy độ dày màng bao tỉ lệ nghịch với tốc độ gải phóng dược chất Tại thời điểm giờ, tăng tỉ lệ ĐDMB từ 3% đến 5% tỉ lệ DCGP giảm từ 20,0% xuống 4,8% (cố định PEG 10%, Tween 3%) hay giảm từ 39,3% xuống 6,3% (cố định PEG 20%, Tween 3%) Nguyên nhân ĐDMB lớn khả hút nước vào viên nhân giảm, thời gian hòa tan, trương nở thành phần viên nhân tăng lên, thời gian tạo lỗ giải phóng dược chất dài cần phải tạo lỗ xốp nhiều lớp màng xếp chồng lên (tạo thành màng bao) hơn, dược chất bị đẩy chậm 3.5.3 Lựa chọn công thức tối ưu màng bao tự tạo lỗ xốp viên velafaxin giải phóng kéo dài 24 Tiến hành tối ưu hóa thành phần công thức phần mềm INForm DEMO 3.1 Kết thu công thức bảng 3.14 Bảng 3.14: Thành phần công thức tối ưu Thành phần Tỉ lệ PEG 400 12,2% Tween 80 1,2% Độ dày màng bao 3,8% Tiến hành bao viên venlafaxin GPKD 24 theo công thức màng bao lựa chọn Tiến hành thử hòa tan thu kết bảng 3.15 41 Bảng 3.15: Độ hòa tan mẫu viên công thức tối ưu (n =12) Mẫu viên Tỉ lệ DCGP theo thời gian (%) giờ giờ 12 16 24 CT 4,4 15,5 47,7 74,4 84,9 89,5 95,3 tối ưu ± 0,4 ± 2,3 ± 1,0 ± 0,6 ± 0,5 ± 1,2 ± 1,0 10,4 23,5 46,9 69,0 80,1 87,5 94,9 ± 1,6 ± 1,0 ± 1,9 ± 2,2 ± 2,3 ± 2,7 ± 3,8 Efexor f2 64,2 Nhận xét: Viên tối ưu có kết thử hòa tan đạt yêu cầu giải phóng viên Efexor XR, có hệ số f2 = 64,2 chứng tỏ hai đồ thị giải phóng viên tối ưu viên đối chiếu giống Vì lựa chọn công thức cuối công thức % Dược chất giải phóng viên tối ưu 120 100 80 60 Viên tối ưu 40 Efexor 20 0 12 16 20 24 Thời gian (giờ) Hình 3.9: Đồ thị GPDC viên tối ưu viên đối chiếu 42 a b Hình 3.10: Ảnh chụp viên trước (a) sau thử hòa tan (b) Hình 3.11: Ảnh SEM bề mặt màng bao trước (trái) sau thử độ hòa tan (phải) Nhận xét: Bề mặt màng bao vi lỗ xốp thời điểm trước giải phóng, sau giải phóng bề mặt màng bao xuất hệ thống vi lỗ xốp giúp cho dược chất giải phóng môi trường hòa tan 43 Hình 3.12: Ảnh SEM mặt cắt dọc viên bao thể độ dày màng bao Nhận xét: Hình ảnh độ dày màng bao cho thấy độ dày màng bao đồng 44 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ❖ Kết luận Sau thời gian thực nghiên cứu, xây dựng công thức màng bao cho viên venlafaxin giải phóng kéo dài 24 theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp có thành phần công thức sau: - Công thức màng bao: Cellulose acetat : 4% PEG 400 : 12,2% Tween 80 : 1,2% - Tỉ lệ màng bao tăng lên so với viên nhân 3,8% Kết thử độ hòa tan viên tối ưu cho thấy tỉ lệ DCGP thời điểm đặt đạt yêu cầu theo tiêu chuẩn sở viên đối chiếu ❖ Kiến nghị - Nghiên cứu bao giải phóng kéo dài viên velafaxin theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp quy mô lớn - Lựa chọn bao bì phù hợp tiến hành theo dõi độ ổn định thuốc để có sở xác định tuổi thọ thuốc bước đầu khẳng định triển vọng nghiên cứu ứng dụng vào thực tiễn 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ môn bào chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 85-158 Bộ Y tế (2008), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng bào chế tập 2, Nhà xuất Y học, tr 192-194 Nguyễn Văn Hà, Nguyễn Văn Khanh cộng (2016), "Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén velafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ước", tạp chí Dược học Phạm Song, Nguyễn Hữu Quỳnh (2008), Bách khoa thư bệnh học, NXB Giáo dục Tô Thanh Phương (2005), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng rối loạn trầm cảm nặng điều trị ammitriptylin phối hợp với thuốc chống loạn thần, Luận văn tiến sĩ Y học, Học viện quân Y 103 Tài liệu tiếng Anh Aditya M Kaushal, Anjay Garg (2003), "An Update on Osmotic Drug Delivery Patents", Pharmaceutical Technology, pp 38-97 Anonymous (1993), Venlafaxine presentation to the Food and Drug Administration Psychopharmacology Advisory Committee Ayesha sultana, VH Sastry, et al (2015), "Controlled Porosity Osmotic Pump (Cpop)-An Advanced Delivery System For Cardio Selective β1 Blockers", International Journal of Pharmaceutical and Chemical sciences, 4(3), pp 336-350 Bhagat Babasaheb Hapse Sandip, Darkunde Sachin, (2014), "Osmotic drug delivery system: an overview", International Journal Of Pharmaceutical research and development, 2(1), pp 29-44 10 Brahma P Gupta Navneet Thakur, Nishi P Jain, Jitendra Banweer,Surendra Jain, (2010), "Osmotically Controlled Drug Delivery System with Associated Drugs", Journal of Pharmcy and Pharmaceutical Sciences, 13(3), pp 571-588 11 British Pharmacopoeia (2009) 12 Dierick M (1997), A review of the efficacy and tolerability of venlafaxine, European psychiatry 13 E.A Muth Andree J.A Moyer, T.H, (1986), "A pharmacological profile of Wy-45,233, the major metabolite in humans of the novel bicyclic antidepressant candidate, Wy-45,030", Soc Neurosci, 12, pp 473-478 14 E.A Muth J.A Moyer, J.T Haskins, T.H Andree,Husbands, (1991), "Biochemical, neurophysiological, and behavioral effects of Wy-45,233 and other identified metabolites of the antidepressant venlafaxine", Drug Dev Res, 23, pp 191-199 15 Gupta Roop N Basniwal Pawan K Gupta Rakesh, Rathore Garvendra S, (2009), "Osmotically controlled oral drug delivery system: a review", International Journal of Pharmaceutical Sciences, 1(2), pp 269-275 16 Hanish Patel, Uprendra Patel, et al (2012), "A review on osmotic drug delivery system", International research journal of pharmacy, 3(40), pp 8894 17 Jingang Wang, Haisong Jiang (2009), Controlled porosity osmotic pump tablet of high permeable drugs and the preparation method thereof, Patent EP 085 078 A1 18 Jyotir Pate (2013), "Evaluation and Development of Osmotic drug delivery of venlafaxine Hydrochloride Tablet", Asian Journal Pharma Press, 3(2), pp 86-97 19 K Raja Rao V Vasu Naik, A Anka Rao,A Rajesh, (2015), "Osmotic Controlled Drug Delivery System: A Review", International Journal of Pharma And Chemical Research, 1(1), pp 31-37 20 Kunal N Patel DR Tejal A Mehta (2013), "A review on oral osmotically driven systems", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 5(3), pp 1005-1013 21 Martidale, pp 444 22 Padma priya S, Ravichandran V, et al (2013), "A Review on Osmotic Drug Delivery System", International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, 4(3), pp 810- 821 23 Pamu Sandhya, Hameeda Zareen Durani, et al (2014), "Formulation and In Vitro Evaluation of Sustained Release Tablets of Venlafaxine Hydrochloride by Porous Osmotic Technology", International Journal of Scientific and Research Publications, 4(2), pp 1-8 24 Pandey Shivanand, Viral Devmurari (2010), "Osmotic Pump Drug Delivery Devices: From Implant to Sandwiched Oral Therapeutic System", International Journal of PharmTech Research, 2(1), pp 693-699 25 R S Thakor F D Majmudar, J K Patel,G.C.Rajaput, (2010), "Osmotic drug delivery systems current scenario", Journal of Pharmacy Research, 34, pp 771-775 26 Rajesh A Keraliya Chirag Patel, Pranav Patel, Vipul Keraliya, Tejal G Soni, Rajnikant C Patel,M M Patel, (2012), "Osmotic Drug Delivery System as a Part of Modified Release Dosage Form", International Scholarly Research Network, pp 1-10 27 Sagar Lahu Sanap, Anand Dayaram Savkare (2014), "Controlled porosity osmotic pump: A review", International Journal Of Pharmaceutical research and development, 5(12), pp 71-80 28 Sardar Mal Yadav, Ashish Kumar Pareek, et al (2015), "Osmotic drug delivery system: a new approach", International Journal of Pharmaceutical Technology and Biotechnology, 2(1), pp 11-25 29 Stuti Gupta, Ravindra Pal Singh, et al (2011), "Osmotic pumps: a review", Pharmacie Globale, 6(2), pp 1-8 30 USP 37, pp 5128 31 Vyas S.P, Khar R.K (2001), "Controlled drug delivery: concept and advances", Vallabh prakashan, pp 477-501 32 Yoram Sela Ra’anana (2003), Extended release composition comprising as active compound venlafaxine hydrochloride, in U.S.Patent 33 Rajan K Verma, Divi Murali Krishna, et al (2002), "Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems", Journal of Controlled Release, 79, pp 7-27 34 Zhihong Zhang, Bo Peng, et al (2009), "Design and Evaluation of a Novel Floating Osmotic Pump System", J Pharm Pharmaceut Sci, 12(1), pp 129137 ... 150 mg venlafaxin Cỏc dng bo ch gii phúng kộo di bao gm viờn nộn bao mng bao kim soỏt gii phúng, viờn nang cha cỏc pellet c bao mng bao kim soỏt gii phúng Bng 1.1:Mt s ch phm thuc GPKD cha venlafaxin. .. Xõy dng cụng thc mng bao t to l xp viờn velafaxin gii phúng kộo di theo c ch bm thm thu vi mc tiờu nghiờn cu: Xõy dng c cụng thc mng bao viờn venlafaxin gii phúng kộo di 24 gi theo c ch bm thm thu... GPKD cha venlafaxin ang lu hnh trờn th trng Vit Nam ch yu nhp khu t nc ngoi Trong nc mi ch cú hóng STADA sn xut venlafaxin GPKD theo chuyn giao cụng ngh (viờn nộn bao mng gii phúng theo c ch