Bài viết được nghiên cứu với mục tiêu nhằm xây dựng công thức bào chế viên felodipin giải phóng kéo dài (GPKD) theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết của tài liệu.
Tạp chí y - dợc học quân số 2-2018 XÂY DỰNG CƠNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN FELODIPIN GIẢI PHĨNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KÉO - ĐẨY Vũ Thị Thanh Huyền*; Nguyễn Thanh Hải**; Phạm Thị Minh Huệ*** TĨM TẮT Mục tiêu: xây dựng cơng thức bào chế viên felodipin giải phóng kéo dài (GPKD) theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy Đối tượng phương pháp: viên felodipin mg GPKD theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy bào chế phương pháp dập viên lớp, sau bao màng bán thấm cellulose acetat khoan miệng giải phóng dược chất tia laser Nghiên cứu tiến hành lựa chọn tá dược lớp dược chất lớp đẩy, khảo sát loại lượng polyethylen oxyd (PEO) hai lớp viên nhân, đánh giá ảnh hưởng vị trí tỷ lệ natri clorid đến tốc độ giải phóng dược chất Kết quả: cơng thức bào chế sử dụng PEO loại có khối lượng phân tử nhỏ (200.000) lớp chứa dược chất, loại có khối lượng phân tử lớn (5.000.000) lớp đẩy natri clorid lớp với tỷ lệ phù hợp, kiểm soát tốc độ GPKD felodipin theo động học bậc khơng Kết luận: sử dụng cơng thức lựa chọn (M6) để bào chế viên thẩm thấu felodipin mg giải phóng kéo dài 12 với thành phần cụ thể: PEO 200.000 lớp chứa dược chất (49,75% kl/kl), PEO 5.000.000 lớp đẩy (45,00% kl/kl), natri clorid lớp dược chất lớp đẩy (tương ứng với 8,29% 4,62% kl/kl) * Từ khóa: Felodipin; Bơm thẩm thấu kéo - đẩy; Polyethylen oxyd; Natri clorid Formulation of Extended Release Push-Pull Osmotic Tablets of Felodipine Summary Objectives: Formulation of extended release push-pull osmotic tablets of felodipine Subjects and methods: The bilayered push-pull osmotic tablets of mg felodipine were prepared by the double compression method, then the core tablets were coated with cellulose acetate as a semipermeable membrane One releasing orifice was drilled by laser on the drug side of tablets The excipients of two layers, the polyethylen oxyd amount and type, the sodium chloride amount and location were investigated Results: The push-pull osmotic tablets of felodipine containing low molecular weight PEO (200,000) in the drug layer, high molecular weight PEO (5,000.000) in the push layer and osmotic agent in both layers with the appropriate ratio could control drug release rate from system in a zero order kinetic Conclusion: The developed formulation (M6) consists of 49.75% (w/w) PEO 200,000 as the primary component in the drug layer; * Học viện Quân y ** Trường Đại học Quốc gia Hà Nội *** Trường Đại học Dược Hà Nội Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Thị Thanh Huyền (huyenbachmai@gmail.com) Ngày nhận bài: 23/10/2017; Ngày phản biện đánh giá báo: 18/01/2018 Ngày báo đăng: 22/01/2018 15 Tạp chí y - dợc học quân số 2-2018 45.00% (w/w) PEO 5,000.000 as a swelling agent in the push layer; 8.29% and 4.62% (w/w) sodium chloride as osmotic agent in both drug and push layers, respectively This formulation was selected to prepared push-pull osmotic tablets of mg felodipine which obtain an extended in vitro release profile over a 12 hours period * Keywords: Felodipine; Push-pull osmotic pump; Polyethylen oxyd; Natri clorid ĐẶT VẤN ĐỀ Bơm thẩm thấu kéo - đẩy hệ thẩm thấu phát triển thành công để bào chế dạng GPKD cho dược chất tan nước với nhiều ưu điểm dễ trì tốc độ giải phóng dược chất theo động học bậc khơng đến giải phóng hết dược chất, giải phóng thuốc từ hệ độc lập với tính chất dược chất điều kiện sinh lý bên ngồi (pH mơi trường nhu động đường tiêu hóa), giảm tương tác với thức ăn thường thấy trường hợp dược chất tan… Bơm cấu tạo gồm hai lớp Lớp thứ chứa dược chất, polyme khối lượng phân tử thấp, tá dược tạo áp suất thẩm thấu tá dược khác Lớp thứ hai đóng vai trò đẩy gồm polyme trương nở có khối lượng phân tử cao hơn, tá dược tạo áp suất thẩm thấu, tá dược tạo màu tá dược thích hợp khác Sau đó, bao viên nhân màng bán thấm, có khoan miệng giải phóng mặt viên lớp chứa dược chất [1, 2, 3] Felodipin thuốc chẹn kênh canxi sử dụng rộng rãi điều trị tăng huyết áp đau thắt ngực Tuy nhiên, felodipin khó tan nước, sinh khả dụng thấp (khoảng 10 - 25%) thay đổi với hàm lượng thấp (5 mg, 10 mg) [4] Nhằm ứng dụng công nghệ bơm thẩm thấu kéo - đẩy bào chế felodipin để cải thiện sinh khả dụng kiểm sốt giải phóng dược chất, chúng tơi tiến hành nghiên 16 cứu đề tài với mục tiêu: Xây dựng công thức viên felodipin mg GPKD theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu Felodipin (tiêu chuẩn USP 32), natri croscarmelose, crospovidon, natri starch glycolat, gôm xanthan, polyethylen oxyd PEO (POLYOX™ WSR N-80 200.000, POLYOX™ WSR Coagulant 5.000.000, POLYOX™ WSR 303 7.000.000), cellulose acetat (Opadry CA), lactose monohydrat, Avicel pH 101, natri clorid, magnesi stearat, aceton, oxyd sắt đỏ (chất màu) Các tá dược dung mơi đạt tiêu chuẩn BP/USP, tinh khiết hóa học nhà sản xuất Thiết bị nghiên cứu - Máy dập viên tâm sai Krosch (Đức) - Máy bao phim Vanguard - Máy khoan laser EPILOG Helix (Mỹ) - Máy đo độ cứng viên nén Pharma Test PTB (Đức) - Máy thử hòa tan tự động VanKel Varian VK 7.010 - Máy đo quang UV-VIS Hitachi U1800 (Nhật) Phương pháp nghiên cứu - Bào chế viên nhân lớp: sử dụng phương pháp dập thẳng, công thức Tạp chí y - dợc học quân số 2-2018 bào chế 100 viên Tất nguyên liệu nghiền mịn, rây qua rây 180 µm Cân trộn riêng thành phần lớp chứa dược chất lớp đẩy theo nguyên tắc trộn bột kép (trừ tá dược trơn) Oxyd sắt đưa vào lớp đẩy để có màu phân biệt q trình khoan laser Trộn tá dược trơn, cân khối lượng lớp Dập viên lớp với chày cối đường kính mm: cho lớp dược chất cho vào cối dập sơ bộ, thêm tiếp lớp đẩy, dập hoàn chỉnh thu viên nhân lớp Điều chỉnh lực dập để độ cứng viên khoảng 10 - 12 kP - Bao màng bán thấm: phương pháp bao film với dịch bao Opadry CA (CA:PEG 3.350 = 9:1 kl/kl) hòa tan hỗn hợp aceton - nước, nồng độ dịch bao 5% polyme Sử dụng thiết bị bao tự động với thơng số chính: tốc độ quay nồi bao: vòng/phút; tốc độ phun dịch ml/phút; nhiệt độ khí vào 50°C; nhiệt độ khí 40°C; áp suất khí nén 1,8 atm; vận tốc gió vào 12 m3/giờ; vận tốc gió 15 m3/giờ - Khoan miệng giải phóng: viên sau bao để ổn định màng bao 24 40°C, sau khoan miệng giải phóng bề mặt lớp dược chất máy khoan laser phi kim, đầu phát tia laser CO2, lượng điều chỉnh mức 25%, điều chỉnh tiêu cự thước máy, đường kính miệng giải phóng 0,8 mm - Thử nghiệm hòa tan: sử dụng máy thử hòa tan tự động VanKel - Varian VK 7.010, thiết bị cánh khuấy, cốc thử, lắp thêm giỏ đựng viên, chế độ thả viên tay, nhiệt độ môi trường thử: 37 ± 0,5°C, tốc độ cánh khuấy: 50 vòng/phút, mơi trường thử hòa tan: 500 ml dung dịch đệm phosphat 0,1 M pH 6,5 có 1% natri lauryl sulfat, thời gian thử 24 giờ, thời gian hút mẫu giờ/lần, định lượng dược chất phương pháp đo quang bước sóng 238 nm Phần trăm felodipin giải phóng thời điểm tính theo cơng thức: Trong đó, AT+C, AC: độ hấp thụ dung dịch thử thêm chuẩn dung dịch chuẩn; mC, mLT: lượng felodipin chuẩn khối lượng felodipin lý thuyết viên; MLT, MTT: khối lượng viên theo lý thuyết thực tế [5, 6] KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Nghiên cứu lựa chọn tá dược lớp dược chất lớp đẩy Để lựa chọn tá dược sử dụng cơng thức, tiến hành bào chế mẫu viên có thành phần khác (bảng 1) Các mẫu M1, M2, M3 có lớp dược chất khác sử dụng natri croscarmelose, crospovidon, natri starch glycolat; lớp đẩy sử dụng gôm xanthan làm tá dược trương nở Các mẫu M4, M5, M6 sử dụng PEO có khối lượng phân tử thấp PEO 200.000 lớp DC PEO có khối lượng phân tử cao PEO 7.000.000 (M4) PEO 5.000.000 (M5 M6) lớp đẩy Mẫu M5 khơng có avicel PH 101 hai lớp Tiến hành thử độ hòa tan theo phương pháp nghiờn cu 17 Tạp chí y - dợc học quân sù sè 2-2018 Bảng 1: Thành phần công thức mẫu viên M1, M2, M3, M4, M5, M6 Thành phần viên (mg) Lớp dược chất Lớp đẩy M1 M2 M3 M4 M5 M6 Felodipin 5 5 5 Natri croscarmelose 40 0 0 Crospovidon 40 0 0 Natri starch glycolat 0 40 0 PEO 200.000 0 90 90 90 Natri clorid 30 30 30 15 15 15 Avicel PH101 0 25 25 Lactose 40 40 40 45 70 45 Magnesi stearat 0,6 0,6 0,6 0,9 0,9 0,9 Gôm xanthan 60 60 60 0 PEO 5.000.000 0 0 50 50 PEO 7.000.000 0 50 0 Natri clorid 20 20 20 15 15 15 Avicel PH101 40 40 40 15 15 Lactose 0 30 45 30 Oxyd sắt đỏ 0,6 0,6 0,6 0,55 0,55 0,55 Magnesi stearat 0,6 0,6 0,6 0,55 0,55 0,55 Khối lượng màng bao so với viên nhân 8,50 ± 0,15% Kích thước miệng giải phóng dược chất 0,800 ± 0,025 mm Hình 1: Đồ thị giải phóng dược chất từ mẫu viên M1, M2, M3, M4, M5, M6 18 T¹p chí y - dợc học quân số 2-2018 khong tuyến tính ngắn, khơng đặc trưng cho tính chất viên thẩm thấu giải phóng theo động học bậc không Mẫu M4 M6 phần lớn dược chất giải phóng theo động học bậc khơng, có đồ thị giải phóng tuyến tính khoảng - 10 theo phương trình động học bậc khơng: y = 11,06x - 6,29; hệ số R2 = 0,994 (M4); y = 10,88x - 8,941; hệ số R2 = 0,998 (M6) So sánh M4 M6 cho thấy sử dụng loại PEO khác lớp đẩy, khả giải phóng dược chất khác nhau, khơng nhiều PEO 7.000.000 có khối lượng phân tử cao PEO 5.000.000 nên tốc độ trương nở mạnh hơn, dẫn đến tốc độ đẩy nhanh hơn, giải phóng dược chất nhanh Tuy nhiên, PEO 7.000.000 hút ẩm hơn, khó xát hạt PEO 5.000.000 nên PEO 5.000.000 lựa chọn tá dược trương nở lớp đẩy Vì vậy, mẫu M6 lựa chọn để nghiên cứu Từ kết thử độ hòa tan cho thấy thành phần lớp dược chất, lớp đẩy khác cho kết giải phóng dược chất khác - Mẫu M3 sử dụng natri starch glycolat lớp dược chất làm cản trở q trình giải phóng dược chất, giải phóng 72,5% dược chất sau 12 Nguyên nhân natri starch glycolat gặp nước trương nở thành dạng keo dính lấy miệng giải phóng, khó bị trơi nên cản trở q trình giải phóng dược chất - Mẫu M5 giải phóng 82,9% sau 12 giờ, khơng có avicel nên tốc độ dẫn nước vào khối polyme chậm, thời gian trương nở polyme kéo dài - Các mẫu viên M1, M2, M4, M6 giải phóng > 90% sau 12 giờ, mẫu M1, M2 có động học giải phóng khác so với mẫu M4, M6 Mẫu M1, M2 chứa Nghiên cứu ảnh hưởng tỷ lệ PEO 200.000 PEO 5.000.000 đến giải phóng dược chất Tiến hành bào chế mẫu viên có tỷ lệ PEO khác theo công thức bảng để đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ tá dược PEO đến khả giải phóng dược chất Bảng 2: Thành phần cơng thức mẫu viên có tỷ lệ PEO khác Thành phần viên (mg) Lớp dược chất M6 M7 M8 M9 Felodipin 5 5 PEO 200.000 90 90 70 70 Natri clorid 15 15 15 15 Avicel pH101 25 25 45 45 Lactose 45 45 45 45 Magnesi stearat 0,9 0,9 0,9 0,9 19 T¹p chÝ y - dợc học quân số 2-2018 Lp y PEO 5.000.000 50 40 50 40 Natri clorid 15 15 15 15 Avicel PH101 15 25 15 25 Lactose 30 30 30 30 Oxyd sắt đỏ 0,55 0,55 0,55 0,55 Magnesi stearat 0,55 0,55 0,55 0,55 Khối lượng màng bao so với viên nhân 8,50 ± 0,15% Kích thước miệng giải phóng dược chất 0,800 ± 0,025 mm Hình 2: Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên có tỷ lệ PEO khác Khi thay đổi tỷ lệ PEO 200.000 lớp dược chất và/hoặc PEO 5.000.000 lớp đẩy, Tlag khả giải phóng dược chất thay đổi: - Mẫu M6 có thời gian tiềm tàng (Tlag) khoảng giờ, giải phóng đạt 100,3% sau 12 giờ, đồ thị giải phóng tuyến tính khoảng - 10 theo phương trình động học bậc khơng: y = 10,88x - 8,941; hệ số R2 = 0,998 20 - Mẫu M7 có Tlag khoảng giờ, giải phóng 95,4% sau 12 giờ, đồ thị giải phóng tuyến tính khoảng - 12 theo phương trình động học bậc không: y = 9,086x - 6,65; hệ số R2 = 0,991 - Các mẫu M8 M9 có Tlag khoảng giải phóng dược chất chậm (chỉ đạt 39,8% 32,7% dược chất tương ứng sau 12 giờ) Nguyên nhân lớp dược chất có PEO 200.000 T¹p chÝ y - dợc học quân số 2-2018 nờn kh nng trng nở lớp dược chất Trong mẫu khảo sát, mẫu M6 có tỷ lệ giải phóng dược chất cao nhất, thích hợp để sử dụng nghiên cứu Như vậy, tỷ lệ PEO viên nhân có ảnh hưởng lớn đến Tlag tốc độ giải phóng dược chất Trong phạm vi khảo sát, lượng PEO 200.000 lớp dược chất tăng, lượng PEO 5.000.000 lớp đẩy không đổi nên tốc độ giải phóng tăng nhiều khả trương nở lớp dược chất lớn Lượng PEO 5.000.000 lớp đẩy tăng, lượng PEO 200.000 lớp dược chất khơng đổi nên tốc độ giải phóng dược chất tăng không nhiều Nghiên cứu ảnh hưởng tỷ lệ natri clorid đến giải phóng dược chất Áp suất thẩm thấu viên nhân có vai trò quan trọng để kéo nước qua màng bán thấm, định chế tốc độ giải phóng dược chất Để đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ natri clorid viên nhân đến tốc độ giải phóng dược chất, tiến hành bào chế mẫu viên thẩm thấu có tỷ lệ natri clorid khác theo công thức bảng 3: Bảng 3: Thành phần cơng thức mẫu viên có tỷ lệ natri clorid khác Thành phần viên (mg) Lớp dược chất M6 M10 M11 M12 M13 Felodipin 5 5 PEO 200.000 90 90 90 90 90 Natri clorid 15 0 15 30 Avicel pH101 25 40 40 25 10 Lactose 45 45 45 45 45 Magnesi stearat 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 PEO 5.000.000 50 50 50 50 50 Natri clorid 15 15 15 Avicel PH101 15 30 15 30 15 Lactose 30 30 30 30 30 Oxyd sắt đỏ 0,55 0,55 0,55 0,55 0,55 Magnesi stearat 0,55 0,55 0,55 0,55 0,55 Lớp đẩy Khối lượng màng bao so với viên nhân 8,5 ± 0,15% Kích thước miệng giải phóng dược chất 0,8 0,025 mm 21 Tạp chí y - dợc học qu©n sù sè 2-2018 Hình 3: Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên có tỷ lệ natri clorid khác Các mẫu có khác rõ rệt Tlag tốc độ giải phóng dược chất - Mẫu M10 khơng có natri clorid hai lớp nên chênh lệch ASTT hai bên màng bán thấm thấp, nước hút vào bên viên nhân chậm nên tốc độ trương nở polyme chậm, dẫn đến kéo dài Tlag tốc độ giải phóng dược chất chậm so với mẫu M6 (chỉ giải phóng khoảng 41,9% sau 12 giờ) - Mẫu M11 khơng có natri clorid lớp dược chất dẫn đến Tlag kéo dài khoảng hai tốc độ giải phóng dược chất chậm nhiều so với mẫu M6 (chỉ giải phóng khoảng 47,4% sau 12 giờ) - Mẫu M12 khơng có natri clorid lớp đẩy cho thấy đồ thị giải phóng dược chất khơng bị ảnh hưởng nhiều so với M6, lại chứa khoảng tuyến tính ngắn, khơng đặc trưng cho tính chất viên thẩm thấu giải phóng khoảng 95,7% dược chất sau 12 22 - Mẫu M13 tăng tỷ lệ natri clorid lớp dược chất sau 11 giải phóng 100,2% dược chất, đồ thị giải phóng tuyến tính khoảng - 10 theo phương trình y = 11,25x - 7,278; hệ số R2 = 0,992 Như vậy, tá dược tạo ASTT có vai trò quan trọng, ảnh hưởng đến Tlag tốc độ giải phóng dược chất độ tuyến tính đồ thị giải phóng theo mơ hình động học bậc khơng Tá dược tạo ASTT lớp dược chất có ảnh hưởng lớn đến Tlag tốc độ giải phóng dược chất Nếu cơng thức lớp dược chất không sử dụng tá dược tạo ASTT làm Tlag kéo dài tốc độ giải phóng DC chậm lại Sự có mặt tá dược tạo ASTT lớp dược chất ảnh hưởng nhiều đến Tlag, cho thấy lớp dược chất trương nở nguyên nhân đẩy phần dược chất ban đầu qua miệng giải phóng Trong đó, tá dược tạo ASTT lp y ch nh hng Tạp chí y - dợc häc qu©n sù sè 2-2018 nhỏ đến giải phóng dược chất Tuy nhiên, giải phóng dược chất khơng hồn tồn độ tuyến tính giảm khơng có mặt natri clorid lớp đẩy Để q trình giải phóng dược chất ổn định theo động học bậc không cần trì ASTT viên nhân đạt giá trị định, phải trì nồng độ bão hòa chất tạo ASTT Mặt khác, sử dụng tỷ lệ natri clorid nhiều q khó khăn q trình bào chế, natri clorid hút ẩm mạnh, khả chịu nén Kết thí nghiệm chứng tỏ tỷ lệ NaCl mẫu M6 phù hợp hệ thẩm thấu nghiên cứu KẾT LUẬN Đã xây dựng cơng thức bào chế viên felodipin mg giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy bào chế phương pháp dập viên lớp, sau bao màng bán thấm cellulose acetat khoan miệng giải phóng dược chất tia laser Kết nghiên cứu cho thấy công thức bào chế sử dụng PEO loại có khối lượng phân tử nhỏ lớp chứa dược chất (49,75% kl/kl), loại có khối lượng phân tử lớn lớp đẩy (45,00% kl/kl) natri clorid lớp dược chất lớp đẩy (tương ứng với 8,29% 4,62% kl/kl) giúp kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất Dược chất giải phóng từ viên thẩm thấu bào chế tuân theo động học bậc khơng - mơ hình giải phóng lý tưởng viên giải phóng kéo dài Với kết đạt được, sử dụng cơng thức lựa chọn để bào chế viên thẩm thấu felodipin mg GPKD 12 TÀI LIỆU THAM KHẢO Kaushal A.M, Garg S An update on osmotic drug delivery patents Pharmaceutical Technology 2003, pp.38-44 Malaterre V Ogorka J Loggia N et al Evaluation of the tablet core factors influencing the release kinetics and the loadability of push-pull osmotic systems Drug Development and Industrial Pharmacy 2009, 35 (4), pp.433-439 Prasoon P, Ramya Devi D, Vedha Hari B.N Push-pull osmotic tablets - An overview with its commercial significance Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences 2014, (3), pp.12-25 Sweetman S.C Martindale: The complete th drug reference, 36 edition Pharmaceutical Press 2009, pp.1285-1286 The United States Pharmacopeial Convention The United States Pharmacopoeia 36 2013, pp.3538-3543 Abrahamsson B, Johansson D, Torstensson A et al Evaluation of solubilizers in drug release testing of hydrophylic matrix extended-release tablets of felodipine Pharmaceutical Research 1994, 11 (8), pp.1093-1097 23 ... tốc độ giải phóng dược chất Dược chất giải phóng từ viên thẩm thấu bào chế tuân theo động học bậc khơng - mơ hình giải phóng lý tưởng viên giải phóng kéo dài Với kết đạt được, sử dụng cơng thức. .. kéo dài theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy bào chế phương pháp dập viên lớp, sau bao màng bán thấm cellulose acetat khoan miệng giải phóng dược chất tia laser Kết nghiên cứu cho thấy công thức bào. .. ĐỀ Bơm thẩm thấu kéo - đẩy hệ thẩm thấu phát triển thành công để bào chế dạng GPKD cho dược chất tan nước với nhiều ưu điểm dễ trì tốc độ giải phóng dược chất theo động học bậc khơng đến giải phóng