Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên venlafaxin dạng cốt giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THỦY NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN VENLAFAXIN DẠNG CỐT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: 1. TS. Vũ Thị Thu Giang 2. Ds. Lê Văn Lâm Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế Đại học Dược Hà Nội

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THỦY NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN VENLAFAXIN DẠNG CỐT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2015 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THỦY NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN VENLAFAXIN DẠNG CỐT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: TS Vũ Thị Thu Giang Ds Lê Văn Lâm Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế - Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Với kính trọng lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn tới: TS Vũ Thị Thu Giang người thầy ln quan tâm, tận tình hướng dẫn, giúp tơi có định hướng xác q trình làm nghiên cứu Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới: ThS Nguyễn Văn Hà DS Lê Văn Lâm người hỗ trợ đưa ý kiến thiết thực cho thời gia làm thực nghiệm Trong thời gian làm khóa luận tốt nghiệp môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội may mắn nhận nhiều giúp đỡ thầy cô, anh chị kỹ thuật viên mơn, khơng có giúp đỡ khóa luận tơi khó hồn thành Vì qua khóa luận muốn gửi lời cảm ơn chân thành tới thầy cô anh chị tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ thời gian vừa qua Và tơi xin bày tỏ lịng biết ơn đến tồn thể thầy ban giám hiệu nhà trường, phòng ban cán nhân viên trường đã dạy dỗ, dìu dắt suốt năm học trường Cuối cùng, cho gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, người thân thiết động viên chỗ dựa tinh thần cho từ ngày hồn thành tốt khóa luận tốt nghiệp dược sĩ ngày hôm Hà Nội, tháng năm 2014 Sinh viên Nguyễn Thị Thủy MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG I: TỔNG QUAN .2 1.1 Venlafaxin 1.1.1 Tính chất lý hóa 1.1.2 Công thức cấu tạo 1.1.3 Tác dụng dược lý .2 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Chỉ định, dạng dùng liều dùng .3 1.1.6 Phương pháp định lượng 1.1.7 Một số chế phẩm venlafaxin thị trường .4 1.2 Thuốc giải phóng kéo dài 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Phân loại thuốc giải phóng kéo dài 1.2.3 Ưu nhược điểm thuốc giải phóng kéo dài 1.2.4 Một số yêu cầu dược chất bào chế dạng giải phóng kéo dài 1.2.5 Hệ giải phóng kéo dài theo chế trương nở / ăn mòn 1.2.6 Đánh giá chất lượng thuốc giải phóng kéo dài 1.3 Tối ưu hóa 1.3.1 Khái niệm 1.3.2 Biến đầu vào biến đầu 1.3.3 Thiết kế thí nghiệm 1.3.4 Trình tự thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa 1.4 Một số nghiên cứu thuốc venlafaxin giải phóng kéo dài 10 CHƢƠNG II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên liệu thiết bị 16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.2 Thiết bị 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén venlafaxin 75mg giải phóng kéo dài cốt thân nước .17 2.3.2 Phương pháp đánh giá .18 2.3.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa công thức 22 CHƢƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24 3.1 Xây dựng đường chuẩn biểu diễn mối quan hệ mật độ quang nồng độ dung dịch venlafaxin hydroclorid môi trường nước .24 3.2 Khảo sát số tiêu chất lượng viên đối chiếu 25 3.3 Khảo sát ảnh hưởng số tá dược tới khả giải phóng dược chất.26 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng tá dược .26 3.3.2 Khảo sát kết hợp tá dược kiểm sốt giải phóng 30 3.4 Thiết kế nghiên cứu tối ưu hóa viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 35 3.4.1 Lựa chọn biến công thức thiết kế, tiến hành thí nghiệm 35 3.4.2 Ảnh hưởng biến độc lập đến khả giải phóng dược chất 39 3.4.3 Lựa chọn cơng thức tối ưu 42 3.5 Đánh giá viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 24 bào chế theo công thức tối ưu .43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO 47 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Nội dung ANOVA Phân tích phương sai (Analysis of Variance) BP Dược điển Anh (The British Pharmacopoeia) CA Cellulose acetat CT Công thức DCP Dicalxi phosphat EP Dược điển châu Âu (European Pharmacopoeia) GPKD Giải phóng kéo dài HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose Mg stearat Magnesi stearat NaCMC Natri carboxy methyl cellulose ODV O-desmethylvenlafaxin PVP Polyvinyl pyrolidon TCCS Tiêu chuẩn sở TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất USP Dược điển Mỹ (The United States Pharmacopoeia) WHO Tổ chức y tế giới (World Health Organization) HEC Hydroxy ethyl cellulose PEG Poly (ethylen glycol) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Một số chế phẩm venlafaxin thị trường Bảng 2: Nguyên liệu, tá dược dùng bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài .16 Bảng 3: Yêu cầu độ hòa tan theo tiêu chuẩn sở viên đối chiếu 21 Bảng 4: Nồng độ mật độ quang đo dung dịch venlafaxin bước sóng λ = 235 nm 24 Bảng 5: Kết thử hòa tan viên đối chiếu (n=6) 25 Bảng 6: Thành phần mẫu viên nghiên cứu chứa loại tá dược kiểm sốt giải phóng khác 27 Bảng 7: Kết thử hòa tan mẫu viên nghiên cứu chứa loại tá dược kiểm sốt giải phóng khác 28 Bảng 8: Thành phần mẫu viên có kết hợp tá dược kiểm sốt giải phóng 31 Bảng 9: Kết thử hịa tan mẫu viên có kết hợp tá dược kiểm sốt giải phóng 31 Bảng 10: Biến đầu vào khoảng biến thiên .35 Bảng 11: Tỷ lệ tá dược kiểm soát giải phóng 17 cơng thức thực nghiệm .36 Bảng 12: Kết đánh giá số tiêu chất lượng bột chất lượng viên 17 công thức thực nghiệm 37 Bảng 13: Kết thử hòa tan 17 mẫu viên thực nghiệm (n=6) 38 Bảng 14: Giá trị R2 39 Bảng 15: Ảnh hưởng yếu tố đến giải phóng dược chất 39 Bảng 16: Đánh giá số tiêu chất lượng công thức tối ưu 43 Bảng 17: Kết thử hòa tan mẻ tối ưu viên đối chiếu 44 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1: Các bước bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 18 Hình 2: Đường chuẩn dung dịch venlafaxin hydroclorid mơi trường nước bước sóng λ=235 nm .24 Hình 3: Đồ thị giải phóng venlafaxin viên đối chiếu 26 Hình 4: Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên nghiên cứu chứa loại tá dược kiểm sốt giải phóng khác 29 Hình 5: Ảnh hưởng tỷ lệ HPMC K100M đến giải phóng dược chất 32 Hình 6: Ảnh hưởng tỷ lệ NaCMC tới giải phóng dược chất 33 Hình 7: Ảnh hưởng tỷ lệ DCP tới giải phóng dược chất 34 Hình 8: Mặt đáp ảnh hưởng HPMC K100M NaCMC đến giải phóng dược chất viên venlafaxin 400 mg (tỷ lệ DCP 18 %) 41 Hình 9: Mặt đáp ảnh hưởng NaCMC DCP đến giải phóng dược chất viên venlafaxin 400 mg (tỷ lệ HPMC K100M 20 %) 41 Hình 10: Mặt đáp ảnh hưởng DCP HPMC K100M đến giải phóng dược chất viên venlafaxin 400 mg ( tỷ lệ NaCMC 10 %) .42 Hình 11: Đồ thị giải phóng venlafaxin mẻ viên tối ưu 45 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện giới trầm cảm bệnh vô phổ biến, theo tổ chức y tế giới (WHO), ước tính có khoảng 350 triệu người (tương ứng 5% dân số giới) bị mắc chứng bệnh này, Việt Nam số – 5% [9] Bệnh thường xuất với triệu chứng âu lo, chán nản sâu sắc, hứng thú, xa lánh hoạt động, trạng thái tuyệt vọng rối loạn bữa ăn, giấc ngủ [5] Trầm cảm không điều trị kịp thời làm giảm chất lượng sống cá nhân, gia đình, xã hội xấu tự sát Cũng theo WHO, bệnh trầm cảm cướp năm trung bình 850.000 mạng người [10] Venlafaxin chất thuộc nhóm thuốc ức chế chọn lọc Serotonin nonepinephrin (SNRIs) Xét tác dụng chống trầm cảm venlafaxin, số cơng trình nghiên cứu cho thấy venlafaxin có tác dụng tương đương với thuốc chống trầm cảm thuốc chống trầm cảm vòng (TCAs), thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRIs) Bên cạnh venlafaxin gây tác dụng phụ lên người sử dụng so với thuốc chống trầm cảm khác [3], [16], [17] Venlafaxin có thời gian bán thải khoảng giờ, sử dụng thuốc dạng thuốc quy ước ngày bệnh nhân phải dùng từ đến lần Dạng bào chế GPKD có ưu điểm giảm số lần dùng thuốc ngày, giúp trì ổn định nồng độ thuốc vùng điều trị, giảm tác dụng khơng mong muốn thuốc Ở Việt Nam chưa thấy cơng trình nghiên cứu kỹ thuật bào chế dạng thuốc GPKD chứa venlafaxin cơng bố Vì lý chúng tơi thực đề tài “Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên venlafaxin dạng cốt giải phóng kéo dài” với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế tối ưu cho viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 24 với tá dược cốt thân nước CHƢƠNG I : TỔNG QUAN 1.1 Venlafaxin 1.1.1 Tính chất lý hóa Bột kết tinh màu trắng trắng ngà, tan tốt nước, metanol Độ hịa tan nước 572 mg/ml Ít tan khơng tan aceton Khoảng nhiệt độ nóng chảy từ 115 đến 1170C [14], [29] 1.1.2 Công thức cấu tạo Me N CH CH OH MeO · HCl  Công thức phân tử: C17H27NO2 HCl  Tên khoa học: (R/S)-1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol hydrochlorid  Phân tử lượng: 313,9 g/mmol [14] 1.1.3 Tác dụng dƣợc lý Venlafaxin có tác dụng chống trầm cảm có khả tác dụng hoạt động dẫn truyền thần kinh hệ thần kinh trung ương Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy venlafaxin chất chuyển hóa O-desmethylvenlafaxin (ODV), chất ức chế mạnh tái hấp thu serotonin, norepinephrin ức chế yếu tái hấp thu dopamin Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh lần so với norepinephrin mạnh nhiều lần so với dopamin 35 K100M DCP lại cho thấy khả kéo dài giải phóng dược chất tốt, % dược chất giải phóng theo thời gian tương đối đặn, sau 24 dược chất giải phóng gần hồn tồn Và thay đổi khoảng 5% tỷ lệ tá dược viên đem lại thay đổi đáng kể % dược chất giải phóng viên Như kết hợp NaCMC, HPMC K100M, DCP cho thấy triển vọng đạt khả kéo dài giải phóng tương đương viên đối chiếu 3.4 Thiết kế nghiên cứu tối ƣu hóa viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 3.4.1 Lựa chọn biến cơng thức thiết kế, tiến hành thí nghiệm  Lựa chọn Dựa vào kết khảo sát trên, lựa chọn biến đầu vào biến đầu để thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa viên nén venlafaxin GPKD dạng cốt thân nước: Các biến đầu lựa chọn sau: Yi: Phần trăm giải phóng venlafaxin từ viên bào chế sau i (i: 2, 4, 8, 12, 24) Giá trị biến đầu phải phù hợp với tiêu chuẩn sở viên đối chiếu sau: Y2 < 30% 55% < Y8 < 80% 30% < Y4 < 55% 65% < Y12 < 90% Y24 ≥ 80% Các biến đầu vào khoảng biến thiên biến lựa chọn sau: Bảng 10: Biến đầu vào khoảng biến thiên Biến đầu vào Ký hiệu Mức thấp Mức cao Tỷ lệ % HPMC K100M X1 17 27 Tỷ lệ % NaCMC X2 17 Tỷ lệ % DCP X3 17 27 Các thành phần lại: Venlafaxin hydroclorid 86,1 mg, Talc mg, Mg stearat mg giữ nguyên công thức tối ưu, thêm Avicel vừa đủ khối lượng viên 400 mg 36  Thiết kế Dùng phần mềm MODDE 8.0 xây dựng 17 công thức thực nghiệm trình bày bảng sau: Bảng 11: Tỷ lệ tá dược kiểm sốt giải phóng 17 cơng thức thực nghiệm CT % HPMC K100M % NaCMC % DCP 17 17 17 17 17 27 17 17 17 27 27 27 17 17 27 27 17 27 27 20,33 27 23,67 10 27 10,33 17 11 23,67 17 12 17 12 22 13 22 17 22 14 22 12 27 15 22 12 22 16 22 12 22 17 22 12 22 37  Tiến hành thí nghiệm đánh giá kết quả: Tiến hành bào chế 17 mẫu viên theo phương pháp mơ tả mục 2.3.1 Sau tiến hành đánh giá số tiêu chất lượng khối bột dập viên viên nén venlafaxin theo phương pháp mơ tả mục 2.3.2 Kết trình bày bảng 12, 13 sau: Bảng 12: Kết đánh giá số tiêu chất lượng bột chất lượng viên 17 công thức thực nghiệm Chỉ tiêu chất lƣợng bột CT Chỉ số nén (%) Hàm ẩm (%) 17 1,9 19 2,5 21 3,0 19 1,8 20 1,9 20 2,0 21 3,5 20 3,0 20 2,8 10 20 2,8 11 19 2,7 12 18 2,2 13 19 3,1 14 20 2,5 15 20 2,3 16 19 2,6 17 20 2,5 (+: đạt tiêu hình thức viên) Chỉ tiêu chất lƣợng viên KLTB viên ( mg) (n = 20) (MTB ± RSD) Lực gây vỡ viên (kp) (n = 10) Hình thức 399,5 ± 1,6 399,5 ± 3,1 407,5 ± 3,5 400,0 ± 2,9 404,0 ± 3,4 400,5 ± 2,5 401,0 ± 3,6 406,5 ± 3,2 400,0 ± 2,3 399,0 ± 2,7 400,5 ± 2,1 401,0 ± 3,0 402,0 ± 3,4 399,5 ± 3,5 400,5 ± 1,7 397,5 ± 2,9 401,5 ± 2,3 6,8 ± 0,5 6,7 ± 1,0 6,6 ± 1,2 6,7 ± 1,2 6,6 ± 1,2 6,0 ± 1,2 6,7 ± 1,4 6,7 ± 1,0 6,8 ± 0,7 6,8 ± 0,9 6,7 ± 1,0 7,0 ± 0,8 6,7 ± 1,0 6,8 ± 1,0 6,5 ± 0,9 6,9 ± 0,9 6,7 ± 1,3 + + + + + + + + + + + + + + + + + Nhận xét: Chỉ số nén 17 mẫu bột dập viên ≤ 21%, bột có khả trơn chảy Khi hàm ẩm bột tăng, số nén bột có xu hướng tăng lên Công thức chứa tỷ lệ polyme NaCMC HPMC K100M (lần lượt 7%, 17%) có 38 hàm ẩm số nén thấp (1,9%, 17%) Công thức chứa tỷ lệ NaCMC HPMC K100M cao (lần lượt 17%, 27%) có hàm ẩm số nén cao (3,5%, 21%) Như tăng tỷ lệ hai polyme NaCMC HPMC K100M khối bột hút ẩm nhiều khiến hàm ẩm số nén khối bột dập viên có xu hướng tăng lên Các mẫu viên tạo đạt tiêu đồng khối lượng lực gây vỡ viên Khi số nén bột cao khối lượng trung bình mẫu viên dao động nhiều Cụ thể mẫu viên số có số nén 21%, RSD cao 3,6 Mẫu số mẫu số có số nén thấp (20%), RSD thấp 3,4 2,5 Như có liên quan khả trơn chảy khối bột dập viên với độ đồng khối lượng mẫu viên, khối bột trơn chảy tốt khoảng dao động khối lượng trung bình hẹp, đồ đồng khối lượng dễ đạt Bảng 13: Kết thử hòa tan 17 mẫu viên thực nghiệm (n=6) CT 10 11 12 13 14 15 16 17 Y2 41,1 ± 2,7 26,3 ± 2,1 22,0 ± 1,9 34,0 ± 2,9 28,0 ± 1,9 25,5 ± 2,8 20,9 ± 1,0 32,0 ± 3,7 30,0 ± 3,3 28,0 ± 2,8 34,0 ± 2,5 32,6 ± 2,9 22,5 ± 1,6 27,5 ± 2,0 30,0 ± 2,9 31,0 ± 2,5 31,0 ± 1,8 Y4 62,1 ± 1,5 45,0 ± 3,5 39,0 ± 3,4 52,0 ± 3,0 46,6 ± 2,4 44,0 ± 3,0 34,1 ± 3,3 55 ± 3,3 47,0 ± 2,7 44,0 ± 2,6 57,0 ± 1,9 53,0 ± 3,3 40,5 ± 3,2 44 ± 3,5 49,0 ± 2,4 50,0 ± 1,8 48,8 ± 1,5 Y8 82,1 ± 4,6 71,9 ± 2,5 64,0 ± 3,4 71,2 ± 3,3 69,5 ± 3,3 75,0 ± 2,7 58,3 ± 3,1 72,0 ± 2,3 69,0 ± 3,2 66,0 ± 3,4 76,0 ± 3,5 79,0 ± 2,1 70,0 ± 2,7 67,0 ± 3,3 79,0 ± 2,7 76,0 ± 2,1 73,4 ± 2,6 Y12 93,3 ± 3,8 86,4 ± 1,7 73,7 ± 2,6 82,5 ± 1,9 82,1 ± 2,1 89,0 ± 3,0 74,2 ± 2,3 82,0 ± 1,9 82,0 ± 1,4 78,5 ± 2,4 83,7 ± 2,0 93,0 ± 2,3 90,0 ± 3,3 79,0 ± 4,2 86,0 ± 2,0 87,0 ± 1,8 86,0 ± 1,4 Y24 95,5 ± 2,2 95,2 ± 1,6 92,0 ± 1,9 92,0 ± 2,5 96,1 ± 2,6 92,0 ± 3,6 89,5 ± 3,2 93,0 ± 1,8 94,0 ± 2,3 90,0 ± 1,8 97,7 ± 2,6 96,0 ± 2,0 95,0 ± 1,7 90,5 ± 3,2 95 ± 4,5 96,0 ± 3,8 96,0 ± 3,0 39 Nhận xét: Căn vào kết thử hịa tan 17 cơng thức sơ thấy thay đổi tỷ lệ HPMC K100M, NaCMC, DCP viên có ảnh hưởng lớn tới giải phóng venlafaxin 3.4.2 Ảnh hƣởng biến độc lập đến khả giải phóng dƣợc chất Dữ liệu thực nghiệm độ hòa tan 17 mẫu viên xử lý phần mềm FormRules v2 nhằm tìm quy luật biến đầu vào biến đầu  Phân tích bảng ANOVA Dữ liệu đánh giá cho kết giá trị R2 bảng đây: Bảng 14: Giá trị R2 Thời gian giờ 12 24 R2 99,67 99,76 96,83 95,68 82,37 Nhận xét: Ta thấy R2 > 80 tất thời điểm Như phương trình hồi qui mơ tả mối tương quan biến đầu vào biến đầu  Phân tích quy luật tác động Bảng 15: Ảnh hưởng yếu tố đến giải phóng dược chất Y2 (%) Y4 (%) Y8 (%) Y12 (%) Y24 (%) HPMC K100M (mg) + + + + + NaCMC (mg) + + + + + DCP ( mg) + + + + + +: có ảnh hưởng Nhận xét: 40 Dựa vào kết bảng nhận thấy biến đầu vào lựa chọn có ảnh hưởng đến biến đầu Như việc lựa chọn biến đầu vào để thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức viên nén venlafaxin hồn tồn hợp lý  Phân tích mặt đáp Ảnh hưởng HPMC K100M NaCMC đến giải phóng dược chất: Nhìn chung tăng tỷ lệ hai polyme viên giải phóng dược chất có xu hướng giảm Xét mặt đáp hình (tỷ lệ DCP cố định 18%) nhận thấy tăng tỷ lệ HPMC K100M từ 17 – 27% Y3 giảm từ 87% xuống 72,76%, tăng tỷ lệ NaCMC từ – 17% Y3 giảm từ 80,9% xuống 72,76% Điều chứng tỏ mức độ ảnh hưởng HPMC K100M lên giải phóng dược chất lớn so với NaCMC Ảnh hưởng DCP đến giải phóng dược chất: thể hình hình Nhìn chung tăng tỷ lệ DCP viên giải phóng dược chất có xu hướng giảm Quan sát hình tăng tỷ lệ DCP từ 17 – 25% Y2 giảm từ 26% xuống cịn 22%, tăng tỷ lệ DCP lên 25% Y2 lại có xu hướng tăng lên Bên cạnh nhận thấy mức độ ảnh hưởng DCP đến giải phóng dược chất thấp so với NaCMC, NaCMC polyme có khả hút nước trương nở tạo hàng rào gel làm chậm giải phóng dược chất từ Xét mặt đáp hình 10 nhận thấy mức độ ảnh hưởng DCP so với HPMC K100M lên Y2 khác biệt rõ rệt, lý giải hàng rào gel mà HPMC K100M tạo đầu chưa đạt ổn định cần thiết để kéo dài giải phóng dược chất 41 Hình 8: Mặt đáp ảnh hưởng HPMC K100M NaCMC đến giải phóng dược chất viên venlafaxin 400 mg (tỷ lệ DCP 18 %) Hình 9: Mặt đáp ảnh hưởng NaCMC DCP đến giải phóng dược chất viên venlafaxin 400 mg (tỷ lệ HPMC K100M 20 %) 42 Hình 10: Mặt đáp ảnh hưởng DCP HPMC K100M đến giải phóng dược chất viên venlafaxin 400 mg ( tỷ lệ NaCMC 10 %) 3.4.3 Lựa chọn công thức tối ƣu Thành phần cơng thức tối ưu trình bày bảng đây: Bảng 15: Thành phần công thức tối ưu Thành phần Khối lƣợng (mg/viên) Venlafaxin hydroclorid 86,1 Hydroxy propyl methyl cellulose K100M Natri carboxy methyl cellulose – M 91 66 Dicalci phosphat 86,76 Talc Magnesi stearat Avicel PH 101 58,14 43 3.5 Đánh giá viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 24 bào chế theo công thức tối ƣu Tiến hành bào chế mẻ viên tối ưu, 100 viên/mẻ theo phương pháp mô tả mục 2.3.1 Tiến hành đánh giá số tiêu chất lượng công thức tối ưu theo phương pháp mô tả mục 2.3.2 thu kết sau: Bảng 16: Đánh giá số tiêu chất lượng công thức tối ưu Chỉ tiêu Mẻ Mẻ Chỉ số nén (%) Đánh giá chất lượng Mẻ 20 19 21 Hàm ẩm (%) 2,8 2,5 2,5 98,6 ± 99,1 ± 98,4 ± 0,9 0,7 1,1 + + + 7,0 ± 0,8 6,8 ± 0,9 6,8 ± 1,3 400,0 ± 398,5 ± 401,0 ± 1,6 1,9 1,6 99,3 ± 99,5 ± 100,9 ± 1,1 1,6 1,4 bột dập viên Hàm lượng (%) Hình thức Lực gây vỡ viên (kp), Đánh giá chất lượng n=10 viên KLTB viên (mg), (n=20) (MTB ± RSD) Hàm lượng (%) (“+”: hình thức nhẵn, bóng đẹp) Nhận xét: Khối bột dập viên mẻ tối ưu có số nén ≤ 21%, bột có khả trơn chảy được, tạo viên phương pháp dập thẳng Hàm lượng bột viên 44 đạt tiêu chuẩn Mẫu viên tạo đạt tiêu lực gây vỡ viên độ đồng khối lượng Bảng 17: Kết thử hòa tan mẻ tối ưu viên đối chiếu Thời gian (giờ) Mẻ Mẻ Mẻ Viên đối chiếu Dự đoán 0 0 0 21,6 ± 1,3 22,0 ± 1,4 22,5 ± 2,2 16,4 ± 0,6 22,3 42,0 ± 3,2 42,1 ± 3,7 41,2 ± 3,2 41,7 ± 1,1 42,8 66,6 ± 2,2 68,8 ± 1,6 69 ± 1,5 67,0 ± 1,8 69,6 12 80,7 ± 3,5 80,1 ± 1,9 82 ± 4,9 78,8 ± 0,9 87,21 24 104,2 ± 1,8 105 ± 1,3 103 ± 2,2 106,4 ± 1,0 93,49 70,2 69,6 70,2 68,1 62,4 66,4 F2 (so với viên đối chiếu) F2 (so với dự đốn) 45 Hình 11: Đồ thị giải phóng venlafaxin mẻ viên tối ưu Nhận xét: Ba mẻ viên bào chế theo công thức tối ưu có số f2 > 50 so với viên đối chiếu Như đồ thị giải phóng venlafaxin ba mẻ tối ưu viên đối chiếu giống Thêm vào số f2 mẻ viên so với kết dự đoán theo phần mềm >50, đồ thị giải phóng mẻ viên tối ưu tương tự đồ thị giải phóng mà mơ hình dự đốn Như dùng mơ hình mặt hợp tử tâm để dự đoán ảnh hưởng biến đầu vào đến khả giải phóng dược chất viên 46 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT  Kết luận: Qua nghiên cứu đạt số kết sau:  Khảo sát ảnh hưởng số tá dược đến khả giải phóng venlafaxin Từ tìm hệ cốt phù hợp với viên nén venlafaxin GPKD gồm kết hợp polyme: HPMC K100M, NaCMC, DCP Hệ cốt vừa đảm bảo khả kiểm sốt giải phóng hoạt chất viên vừa thuận lợi cho việc bào chế viên theo phương pháp dập thẳng Đồng thời qua trình khảo sát xác định biến đầu vào có ảnh hưởng tới giải phóng dược chất khoảng biến thiên biến làm sở cho trình tối ưu hóa cơng thức viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 24  Thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức Lựa chọn cơng thức bào chế viên nén venlafaxin GPKD: Venlafaxin hydroclorid: 86,1 mg Hydroxy propyl methyl cellulose K100M: 91 mg Natri carboxy methyl cellulose – M: 66 mg Dicalci phosphat: 86,76 mg Talc: mg Magnesi stearat: mg Avicel PH 101: 58,14 mg  Đề xuất:  Nâng quy mô nghiên cứu để tiếp tục đánh giá công thức tối ưu  Nghiên cứu độ ổn định viên 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, NXB Y học, tr 132 - 157 Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (2006), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, tập 2, NXB Y học Bộ Y Tế (2007), Hóa Dược, tập 1, NXB Y học, tr 52-56 Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, phụ lục 1.20 Bộ Y Tế (2009), Hóa Dược, tập 2, NXB Giáo Dục Việt Nam, tr 217-231 Bộ Y Tế (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, tập 3, NXB Y học, tr 104-127 Đặng Văn Giáp (2002), Thiết kế tối ưu hóa cơng thức quy trình, NXB Y học, tr 40-105 Nguyễn Trần Linh (2005), Một số phương pháp thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa ứng dụng bào chế, Đại học Dược Hà Nội, tr - Phạm Song, Nguyễn Hữu Quỳnh (2008), Bách khoa thư bệnh học, NXB Giáo dục, tr 145 - 150 10 Tierney LM, McPhee SJ, Papadakis MA (2008), Chẩn đoán điều trị y học đại, NXB Y học, tr 507-509 Tài liệu Tiếng Anh 11 Bettini R, Catellani PL, Santi P, Massimo G, Peppas NA, Paolo C (2001), "Translocation of drug particles in HPMC matrix gel layer: effect of drug solubility and influence on release rate", Journal of controlled release, 70(3), pp 383-391 12 Bhattacharya S, Kshirsagar R, Joshi M, Sandeep P (2010), “Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride”, US Patents, US7807195 B2 13.Bodea A, Leucuta SE (1997), "Optimization of hydrophilic matrix tablets using a D-optimal design", International journal of pharmaceutics, 153(2), pp 247255 48 14 British Pharmacopoeia 2010, vol 2, pp 2193-2194 15 Carrasco JL, Díaz-Marsá M, López-Ibor JJ (2004), "Effects of venlafaxine extended release formulation on the clinical management of patients", Actas espanolas de psiquiatria, 33(3), pp 147-153 16 Dierick M (1997), "A review of the efficacy and tolerability of venlafaxine", European psychiatry, 12, pp 307s-313s 17.Einarson TR, Arikian SR, Casciano J, Doyle JJ (1999), "Comparison of extended-release venlafaxine, selective serotonin reuptake inhibitors, and tricyclic antidepressants in the treatment of depression: a meta-analysis of randomized controlled trials", Clinical therapeutics, 21(2), pp 296-308 18 Escoi JC, Luengo MG, Oosterbaan M, Frantisek P (2003), “Compositions of venlafaxine base”, US Patents , US20030190352 A1.19 Escoi JC, Luengo MG, Lana IM (2005), “Modified release venlafaxine hydrochloride tablets”, US Patent, US20050048118 A1 19 Harvey AT, Rudolph RL, Preskorn SH (2000), "Evidence of the dual mechanisms of action of venlafaxine", Archives of General Psychiatry, 57(5), pp 503-509 20 Makhija SN, Vavia PR (2002), "Once daily sustained release tablets of venlafaxine, a novel antidepressant", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 54(1), pp 9-15 21 Platteeuw JJ, Lana IM, Ortega AS (2003), “Extended release venlafaxine formulations”, US Patent , US20030190351 A1 22.Omprakash B, Ajay S, Santosh G, Amin P (2012), "Formulation Development of Venlafaxine Hydrochloride Extended Release Tablet and invitro Characterizations", International Journal of PharmTech Research, 4(4), pp 1777-1784 23.Prakash Katakam, Maninder B.V (2014), “ Formulation and evaluation of sustained release venlafaxine tablets using hydrophilic – hydrophobic polymer 49 combinations by melt granulation”, Journal of scientific & innovative research, pp.49 – 59 24.Rowley M, Potts A, Sims E (2005), “Extended release tablet formulations of venlafaxine”, US Patent , US20050136109 A1 25 Sherman DM, Clark JC, Lamer JU, White SA (2001), “Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride”, US Patent , US6274171 B1 26 Shital Bhavin Butani (2013), “Development and Otimization of Venlafaxine hydrochloride sustained release triple layer Tablets adopting quality by design approach”, Pharmacology & Pharmacy, 29(3), pp.1- 16 27 Sing B, Ahuja N (2002), "Development of controlled-release buccoadhesive hydrophilic matrices of diltiazem hydrochloride: optimization of bioadhesion, dissolution, and diffusion parameters", Drug development and industrial pharmacy, 28(4), pp 431-442 28.Stahl SM, Grady MM, Moret C, Briley M (2005), "SNRIs: the pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants", CNS spectrums, 10(09), pp 732-747 29.The United States Pharmacopeia 37 (2014), pp 5129-5132 30.Waschgler R, Moll W, König P, Conca A (2004), "Quantification of venlafaxine and O-desmethylvenlafaxine in human serum using HPLC analysis", International journal of clinical pharmacology and therapeutics, 42(12), pp 724-728 31.Yadav K, Yadav D, Srivastava AK (2013), "Evaluation of hydrophilic, hydrophobic and waxy matrix excipients for sustained release tablets of Venlafaxine hydrochloride", Drug development and industrial pharmacy, 39(8), pp 1197-1206 32.Y Liu, Y sun, J Sun (2012), “Preparation and in vitro/in vivo evaluation of sustained-release venlafaxine hydrochloride pellets”, International Journal of Pharmaceutics, pp 21 – 28 ... cơng trình nghiên cứu kỹ thuật bào chế dạng thuốc GPKD chứa venlafaxin công bố Vì lý chúng tơi thực đề tài ? ?Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên venlafaxin dạng cốt giải phóng kéo dài? ?? với... phóng kéo dài 1.2.4 Một số yêu cầu dược chất bào chế dạng giải phóng kéo dài 1.2.5 Hệ giải phóng kéo dài theo chế trương nở / ăn mòn 1.2.6 Đánh giá chất lượng thuốc giải phóng kéo dài. .. THỦY NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN VENLAFAXIN DẠNG CỐT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: TS Vũ Thị Thu Giang Ds Lê Văn Lâm Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế