Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế thuốc nang cứng hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin 10 mg

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THU HIỀN NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ THUỐC NANG CỨNG HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN 10 MG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2020 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THU HIỀN MÃ SINH VIÊN: 1501158 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ THUỐC NANG CỨNG HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN 10 MG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn : PGS TS Vũ Thị Thu Giang ThS Phan Thị Nghĩa Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2020 LỜI CẢM ƠN Với tất lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS TS Vũ Thị Thu Giang ThS Phan Thị Nghĩa - người thầy tận tình dạy, hướng dẫn động viên em suốt q trình em thực khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn tới ThS Nguyễn Thị Thúy Nga nhiệt tình hỗ trợ cho em lời khuyên quý giá lúc khó khăn Em xin bày tỏ lòng biết ơn, trân trọng yêu quý Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội Trong suốt năm thực khóa luận môn, thầy cô, anh chị kĩ thuật viên hết lòng tạo điều kiện tốt cho em bạn sinh viên khác hoàn thành đề tài Đặc biệt em xin cảm ơn TS Trần Thị Hải Yến bạn Trần Thùy Dƣơng, Nguyễn Thị Linh, Đặng Thị Hồng Ngọc sẵn sàng giúp đỡ, sẻ chia em chặng đường năm qua Đối với mái trường Đại học Dược Hà Nội – nơi em gắn bó, rèn luyện học tập suốt năm năm qua, em xin gửi lời cảm ơn lòng yêu mến Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình bạn bè bên, cho em nguồn động viên vơ to lớn, giúp em bước hồn thiện đề tài Em xin lần cảm ơn tất cả! Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Nguyễn Thu Hiền MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan rosuvastatin 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Cơ chế tác dụng dược lý 1.1.4 Đặc điểm dược động học rosuvastatin .4 1.1.5 Hướng cải thiện sinh khả dụng đường uống cho rosuvastatin .4 1.2 Vài nét hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Ưu, nhược điểm hệ nano tự nhũ hóa 1.2.3 Thành phần .6 1.2.4 Nghiên cứu hóa rắn hệ SNEDDS 1.3 Tổng quan thuốc nang cứng 10 1.3.1 Khái niệm 10 1.3.2 Ưu, nhược điểm viên nang cứng 10 1.3.3 Thành phần viên nang cứng 10 1.3.4 Quy trình đóng thuốc vào nang 13 1.3.5 Nghiên cứu nang cứng chứa hệ tự nhũ hóa giới 13 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 15 2.1.1 Nguyên vật liệu 15 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu .16 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Phương pháp bào chế 16 2.3.2 Phương pháp đánh giá 17 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26 3.1 Thẩm định số tiêu phƣơng pháp định lƣợng 26 3.1.1 Phương pháp đo quang phổ UV-VIS 26 3.1.2 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) định lượng rosuvastatin viên nang cứng mẫu đồng phân liều 27 3.1.3 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) định lượng rosuvastatin mẫu thử độ hòa tan 28 3.2 Khảo sát hóa rắn mẫu SNEDDS có nồng độ rosuvastatin khác 30 3.2.1 Bào chế đánh giá SNEDDS rosuvastatin 30 3.2.2 Nghiên cứu hóa rắn SNEDDS rosuvastatin 32 3.3 Xây dựng công thức bào chế viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg34 3.3.1 Lựa chọn cỡ vỏ nang 34 3.3.2 Ảnh hưởng tá dược trơn đến đặc tính hệ S-SNEDDS rosuvastatin viên nang bào chế 36 3.3.3 Khảo sát khả hạn chế hút ẩm tá dược trơn 37 3.3.4 Ảnh hướng tá dược trơn đến khả giải phóng dược chất viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg 38 3.3.5 Khảo sát tỷ lệ phối hợp acid stearic talc 39 3.4 Bào chế đánh giá viên nang 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril AUC Area Under the Curve (Diện tích đường cong) BCS Biopharmaceutics classification system (Hệ thống phân loại sinh dược học) BHT Butylated hydroxy toluen CI Carr Index (Chỉ số Carr) Cmax Nồng độ thuốc tối đa DC Dược chất DĐVN Dược điển Việt Nam EP European Pharmacopoeia (Dược điển Châu Âu) HDL-C High Density Liporotein-Cholesterol (Cholesterol tỷ trọng cao) HLB Hydrophilic Lipophilic Balance (Chỉ số cân dầu nước) HMG-CoA reductase 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase HPLC High Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) HPMC Hydroxypropyl Methyl Cellulose IC50 Nồng độ ức chế tối đa nửa KTG Kích thước giọt LDL-C Low Density Lipoprotein-Cholesterol (Cholesterol tỷ trọng thấp) PDI Polydiversity Index (Chỉ số đa phân tán) PEG Polyethylene Glycol PVP Polyvinylpyrrolidone RCa Rosuvastatin calci RI Refractive Index (Chỉ số khúc xạ) SNEDDS Self - nanoemulsifying Drug Delivery Systems (Hệ nano tự nhũ hóa) S-SNEDDS Self – nanoemulsifying Drug Delivery Systems (Hệ nano tự nhũ hóa rắn) TCNSX ttmax Tiêu chuẩn nhà sản xuất Thời gian nồng độ thuốc đạt tối đa USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) V/V Thể tích/thể tích kl/kl Khối lượng/khối lượng DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Danh sách nguyên vật liệu, hóa chất sử dụng nghiên cứu 15 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu .16 Bảng 2.3 Đánh giá khả trơn chảy qua số CI (tham khảo USP 40) 23 Bảng 3.1 Khảo sát tính thích hợp hệ thống sắc kí 27 Bảng 3.2 Khảo sát tính thích hợp hệ thống sắc ký 29 Bảng 3.3 Các công thức SNEDDS rosuvastatin tối ưu hóa 31 Bảng 3.4 Đặc tính mẫu SNEDDS rosuvastatin (n=3, TB ± SD) 31 Bảng 3.5 Đặc tính mẫu S-SNEDDS rosuvastatin (n=3, TB ± SD) 33 Bảng 3.6 Công thức hạt S-SNEDDS rosuvastatin SS1 .34 Bảng 3.7 Cơng thức S-SNEDDS vừa đóng đầy nang .35 Bảng 3.8 Đặc tính hỗn hợp S-SNEDDS rosuvastatin .36 Bảng 3.9 Khả giải phóng dược chất thuốc nang SNEDDS rosuvastatin 38 Bảng 3.10 Đặc tính hỗn hợp đóng nang thuốc nang SNEDDS rosuvastatin 10 mg bào chế với tỷ lệ talc:acid stearic khác 40 Bảng 3.11 Công thức nang cứng S-SNEDDS rosuvastatin 10 mg 41 Bảng 3.12 Kết đánh giá tiêu dự kiến tiêu chuẩn chất lượng viên nang cứng S-SNEDDS rosuvastatin .42 DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo rosuvastatin Hình 1.2 Con đường sinh tổng hợp Cholesterol chế tác dụng statins [29] Hình 1.3 Hình dạng kích cỡ vỏ nang [14] 12 Hình 1.4 Quy trình đóng thuốc vào vỏ nang cứng .13 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ rosuvastatin calci hỗn hợp acetonitril nước 26 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn tương quan diện tích pic nồng độ RCa, phương pháp định lượng RCa viên nang mẫu đồng phân liều 28 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn tương quan diện tích pic nồng độ rosuvastatin calci phương pháp HPLC định lượng mẫu thử hòa tan 29 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn hàm lượng RCa tỷ lệ nano nhũ hóa mẫu SNEDDS rosuvastatin 32 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn KTG, PDI mẫu SNEDDS rosuvastatin 32 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn hiệu suất nano nhũ tương hóa, tỷ lệ nano nhũ hóa mẫu S-SNEDDS 33 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn kích thước giọt, phân bố kích thước giọt nano nhũ tương tạo thành mẫu S-SNEDDS .34 Hình 3.8 Đồ thị hàm ẩm hỗn hợp thuốc đóng nang trước sau phơi ngồi khơng khí .37 ĐẶT VẤN ĐỀ Rosuvastatin chất ức chế cạnh tranh chọn lọc thuận nghịch enzyme HMGCoA-reductase, sử dụng đường uống để điều trị tăng cholesterol máu, tăng triglycerid máu xơ vữa động mạch Tuy nhiên có độ tan kém, sinh khả dụng đường uống rosuvastatin hạn chế, 20% [32] Vì nhiều phương pháp nghiên cứu để tăng độ tan từ cải thiện sinh khả dụng rosuvastatin sử dụng hệ mang thuốc niosome, tạo phức với β-cyclodextrin…[7], [26] Trong phải kể đến hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) nghiên cứu phổ biến Khi đưa vào thể tiếp xúc với dịch tiêu hóa, SNEDDS nhanh chóng phân tán thành giọt có kích thước cỡ nano chứa dược chất dạng hòa tan, tăng vận chuyển thuốc qua hệ bạch huyết giảm chuyển hóa bước qua gan [9] Tuy nhiên SNEDDS thể lỏng tồn số hạn chế tương tác hệ với vỏ nang đóng thuốc vào nang mềm, kết tủa dược chất nhiệt độ thấp, chi phí cao Do xu hướng hóa rắn hệ SNEDDS để đưa vào dạng thuốc viên nén, viên nang cứng Trong phương pháp, hóa rắn kỹ thuật hấp phụ lên bề mặt chất mang rắn đơn giản Trên giới có số nghiên cứu tiến hành hóa rắn SNEDDS rosuvastatin theo phương pháp Mới vào năm 2019, DS Ngô Thị Hải Yến thực khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu hóa rắn SNEDDS rosuvastatin hấp phụ lên chất mang Aerosil 200 Prosolv SMCC 90 [4] Tiếp nối đề tài nghiên cứu trên, thực đề tài “Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg” với hai mục tiêu cụ thể là: Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg Đánh giá tiêu chất lượng viên nang cứng thu 3.3.4 Ảnh hướng tá dược trơn đến khả giải phóng dược chất viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg Tiến hành đóng hỗn hợp S-SNEDDS rosuvastatin sau trộn tá dược trơn vào nang cứng số với lượng tương ứng với 10 mg dược chất Tiến hành đánh giá khả giải phóng dược chất viên nang sau 15, 30 phút Kết thu sau: Bảng 3.9 Khả giải phóng dược chất thuốc nang SNEDDS rosuvastatin 10 mg bào chế với tá dược trơn khác (n=6, TB ± SD) Tỷ lệ dƣợc Mẫu viên nang sử dụng tá dƣợc trơn chất giải khác phóng Khơng có tá dƣợc Acid stearic Talc trơn 83,16 ± 0,90 82,20 ± 1,31 95,58 ± 3,54 97,56 ± 1,06 96,17 ± 2,24 95,88 ± 1,60 96,39 ± 3,37 97,34 ± 2,52 Magnesi stearat Sau 15 phút (%) Sau 30 phút (%) Nhận xét: Sau 30 phút, bốn mẫu viên nang bào chế cho hàm lượng dược chất giải phóng đạt 90% Tuy nhiên thấy rằng, viên nang sử dụng tá dược trơn magnesi stearat acid stearic giải phóng dược chất chậm so với viên nang sử dụng tá dược trơn talc viên nang khơng có tá dược trơn Ở thời điểm 15 phút, viên nang chứa magnesi stearat viên nang chứa acid stearic giải phóng 80-85% hàm lượng dược chất, hai mẫu viên nang lại cho kết 90% Tóm lại, kết nghiên cứu cho thấy: - Magnesi stearat làm giảm đáng kể tỷ lệ nano nhũ hóa, làm tăng kích thước giọt nano nhũ tương PDI, làm chậm trình giải phóng dược chất nên khơng sử dụng làm tá dược trơn cho công thức viên nang cứng - Acid stearic có khả hạt chế cốm hút ẩm, làm thay đổi tỷ lệ nano nhũ hóa, KTG, PDI cản trở q trình giải phóng dược chất - Talc làm thay đổi tính chất nano nhũ tương giải phóng, ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất, cải thiện trơn chảy khả bảo vệ cốm khỏi hút ẩm hai tá dược cịn lại 38 Vì vậy, để đảm bảo khả giải phóng dược chất thuốc nang, vừa đảm bảo đặc tính hệ nano nhũ hóa, cần tiếp tục khảo sát việc kết hợp acid stearic talc làm tá dược trơn 3.3.5 Khảo sát tỷ lệ phối hợp acid stearic talc Tá dược trơn acid stearic talc kết hợp với theo tỷ lệ talc:acid stearic 1:1, 1:2, 1:3 sau phối hợp vào thành phần S-SNEDDS tỷ lệ tá dược trơn 3% Tiến hành đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ kết hợp talc:acid stearic tới đặc tính hỗn hợp đóng nang viên nang Kết thể qua bảng 3.10 39 Bảng 3.10 Đặc tính hỗn hợp đóng nang thuốc nang SNEDDS rosuvastatin 10 mg bào chế với tỷ lệ talc:acid stearic khác Đặc tính Tỷ lệ talc:acid stearic 1:1 1:2 1:3 4,44±0,03 4,45±0,00 4,42±0,01 99,11±0,12 98,89±0,01 98,55±0,01 96,77±2,56 97,95±1,79 99,90±1,50 81,09±0,08 82,44±1,20 82,83±1,12 KTG (d.nm) 28,14±2,38 28,50±4,72 29,30±0,18 PDI 0,285±0,002 0,262±0,022 0,251±0,009 16,67 16,13 16,13 0,47 0,47 0,47 0,66 0,66 0,66 Hỗn hợp đóng nang (n=3, TB ± SD) Hàm lượng RCa (%) Hàm lượng RCa so với lý thuyết (%) Hiệu suất nano nhũ tương hóa (%) Tỷ lệ nano nhũ hóa (%) CI (%) Tỷ trọng biểu kiến (g/ml) Vbk tương ứng 10mg rosuvastatin (ml) Hàm ẩm (%) Ban Sau 24 h Ban đầu Sau 24 h đầu 2,07 Ban Sau 24 h đầu 7,09 2,07 6,16 2,17 5,31 Thuốc nang cứng (n=6, TB±SD): Tỷ lệ dƣợc chất giải phóng (%) Sau 15 phút 93,46 ± 1,66 91,12±2,90 80,21±3,45 Sau 30 phút 98,20±1,02 97,14±3,64 97,44±2,78 40 Kết cho thấy: Các tiêu chất lượng hỗn hợp đóng nang tương đối đồng không thay đổi nhiểu so với công thức cốm S-SNEDDS ban đầu Như vậy, việc thay đổi tỷ lệ hai tá dược trơn sử dụng ảnh hưởng không đáng kể đến hệ S-SNEDDS Khi tăng tỷ lệ acid stearic công thức làm giảm khả hấp phụ ẩm cốm Khả hấp phụ ẩm giảm rõ rệt tỷ lệ talc:acid stearic = 1:3 (tương ứng tỷ lệ acid stearic chiếm 2,25% lượng cốm khô) Ở tất tỷ lệ phối hợp talc:acid stearic khảo sát, thuốc nang đạt tiêu độ hòa tan 90% sau 30 phút Tuy nhiên thời điểm 15 phút, cơng thức có tỷ lệ tá dược talc:acid stearic 1:3 đạt khoảng 80%, chậm hẳn so với hai cơng thức cịn lại Như thuốc đóng nang bào chế theo cơng thức sử dụng hỗn hợp tá dược trơn có tỷ lệ talc:acid stearic 1:2 có đặc tính S-SNEDDS đạt yêu cầu, khả trơn chảy tốt, có khả hạn chế hấp phụ ẩm khả giải phóng dược chất nhanh lựa chọn làm công thức bào chế viên nang cứng Công thức nang cứng S-SNEDDS rosuvastatin chọn để bào chế đánh giá tiêu chất lượng trình bày cụ thể bảng 3.11 Bảng 3.11 Công thức nang cứng S-SNEDDS rosuvastatin 10 mg Công thức chứa 10 mg rosuvastatin (tƣơng Thành phần ứng viên, mg) SNEDDS rosuvastatin 104,95 Prosolv SMCC 50 185,09 Syloid XDP3050 5,72 PVP K30 6,87 Nước tinh khiết Vừa đủ Acid stearic 6,06 Talc 3,03 3.4 Bào chế đánh giá viên nang Các viên nang bào chế theo công thức đóng nang thủ cơng theo phương pháp đóng nang dựa theo thể tích Các viên nang hồn chỉnh đánh 41 giá số tiêu chất lượng nang cứng mô tả mục 2.3.2.4 Kết thu sau: Bảng 3.12 Kết đánh giá tiêu dự kiến tiêu chuẩn chất lượng viên nang cứng S-SNEDDS rosuvastatin Chỉ tiêu chất lƣợng Kết Dự kiến tiêu chuẩn chất lƣợng Thời gian lưu pic mẫu Thời gian lưu pic mẫu Định tính thử tương ứng với thời gian thử tương ứng với thời gian lưu pic mẫu chuẩn lưu pic mẫu chuẩn Định lƣợng: Hàm lượng dược chất so với 10 mg 98,38 ± 0,78 90 – 110 (%) (n=3, TB±SD) Đồng đơn vị liều Giá trị chấp nhận Đạt yêu cầu mô tả phụ 2,34 lục 11.9 DĐVN V AV Độ hòa tan: Tỷ lệ dược chất giải phóng sau 30 phút 95,26 ± 3,21 ≥ 85 (%) (n=6, TB±SD)  Kết luận: công thức viên nang cứng S-SNEDDS rosuvastatin mơ tả bảng 3.11 có tiềm để tiếp tục nghiên cứu quy mô lớn 42 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận: Sau thực đề tài “Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế thuốc nang cứng SNEDSS rosuvastatin 10 mg”, kết thu sau:  Xây dựng công thức thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg - Lựa chọn năm công thức SNEDDS thiết lập từ vùng công thức tối ưu phần mềm JMP 15 (SAS Institute Inc.) InForm 3.1 để từ xây dựng cơng thức viên nang cứng - Lựa chọn cỡ nang phù hợp để đóng nang nang số - Lựa chọn hỗn hợp tá dược trơn acid stearic talc tỷ lệ phối hợp hai tá dược  Bào chế thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin đánh giá tiêu viên nang cứng đồng thời dự kiến tiêu chuẩn chất lượng Đề xuất: - Nghiên cứu nâng cấp quy mô bào chế thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg - Xây dựng thẩm định tiêu chuẩn chất lượng nghiên cứu độ ổn định viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg bào chế để có sở tiếp tục nghiên cứu sâu theo hướng ứng dụng vào thực tiễn 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Nguyễn Thị Huyền (2019), Nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin, Luận án Thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Từ Minh Koóng (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Nhà xuất y học, Tập 3, pp Võ Xuân Minh Nguyễn Văn Long (2014), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất Y học, Tập 2, pp Ngô Thị Hải Yến (2019), Nghiên cứu hóa rắn hệ nano tự nhũ hóa Rosuvastatin, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh Abo Enin H A., Abdel-Bar H M (2016), "Solid super saturated selfnanoemulsifying drug delivery system (sat-SNEDDS) as a promising alternative to conventional SNEDDS for improvement rosuvastatin calcium oral bioavailability", Expert Opin Drug Deliv, 13(11), pp 1513-1521 AboulFotouh Khaled, Allam Ayat A, et al (2019), "Self-Emulsifying Drug Delivery Systems: Easy to Prepare Multifunctional Vectors for Efficient Oral Delivery", Current and Future Aspects of Nanomedicine, IntechOpen, pp Akbari BV, Valaki BP, et al (2011), "Enhancement of solubility and dissolution rate of rosuvastatin calcium by complexation with β cyclodextrin", Int J Pharm Biol Arch, 2(1), pp 511-20 Alshora Doaa H, Ibrahim Mohamed A, et al (2018), "Rosuvastatin calcium nanoparticles: improving bioavailability by formulation and stabilization codesign", PloS one, 13(7), pp Amrutkar Chetan, Salunkhe KS, et al (2014), "Review on Self Nanoemulsifiying Drug Delivery System", AJPTR, 4, pp 2249-3387 10 Chapman M John, McTaggart Fergus (2002), "Optimizing the pharmacology of statins: characteristics of rosuvastatin", Atherosclerosis Supplements, 2(4), pp 33-37 11 Chaudhary Sadaf, Aqil Mohd, et al (2019), "Self-nanoemulsifying drug delivery system of nabumetone improved its oral bioavailability and anti- inflammatory effects in rat model", Journal of Drug Delivery Science and Technology, 51, pp 736-745 12 Date Abhijit A, Desai Neha, et al (2010), "Self-nanoemulsifying drug delivery systems: formulation insights, applications and advances", Nanomedicine, 5(10), pp 1595-1616 13 Dokania S., Joshi A K (2015), "Self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) challenges and road ahead", Drug Deliv, 22(6), pp 675-90 14 Hoag S W (2017), "Capsules Dosage Form", pp 723-747 15 Khan Abdul Wadood, Kotta Sabna, et al (2012), "Potentials and challenges in self-nanoemulsifying drug delivery systems", Expert opinion on drug delivery, 9(10), pp 1305-1317 16 Kumar Mantri Shiva, Pashikanti Shailaja, et al (2012), "Development and characterization of self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) of atorvastatin calcium", Current drug delivery, 9(2), pp 182-196 17 M Aulton E (1998), Pharmaceutics: The Science of Dosage form Design Churchill Livingstone, pp 18 Mahmoud Hanaa, Al-Suwayeh Saleh, et al (2013), "Design and optimization of self-nanoemulsifying drug delivery systems of simvastatin aiming dissolution enhancement", Afr J Pharm Pharmacol, 7(22), pp 1482-1500 19 Majee Sutapa Biswas, Avlani Dhruti, et al (2017), "Hpmc as Capsule Shell Material: Physicochemical, Pharmaceutical and Biopharmaceutical Properties", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 9(10), pp 20 McTaggart Fergus (2003), "Comparative pharmacology of rosuvastatin", Atherosclerosis Supplements, 4(1), pp 9-14 21 Olsson Anders G, McTaggart Fergus, et al (2002), "Rosuvastatin: a highly effective new HMG‐CoA reductase inhibitor", Cardiovascular drug reviews, 20(4), pp 303-328 22 Palani KARTHICK, Christoper Gv P, et al (2015), "Enhancement of rosuvastatin calcium bioavailability applying nanocrystal technology and invitro, in-vivo evaluations", Asian J Pharm Clin Res, 8(2), pp 88-92 23 Pattewar Seema, Kasture Sanjay, et al (2016), "Self microemulsifying drug delivery system: A lipid based drug delivery system", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 7(2), pp 443 24 Priya Keerthi, Bhikshapathi DVRN (2018), "Development and in vivo evaluation of lovastatin by self-nanoemulsifying drug delivery system", Int J Pharm Sci Drug Res, 10(3), pp 165-72 25 Rehman F U., Shah K U., et al (2017), "From nanoemulsions to selfnanoemulsions, with recent advances in self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS)", Expert Opin Drug Deliv, 14(11), pp 1325-1340 26 Salih Omar S, Samein Laith H, et al (2013), "Formulation and in vitro evaluation of rosuvastatin calcium niosomes", Int J Pharm Pharm Sci, 5(4), pp 525-535 27 Schachter M (2005), "Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update", Fundam Clin Pharmacol, 19(1), pp 117-25 28 Sharma Parth, Singh Sachin Kumar, et al (2018), "Impact of solid carriers and spray drying on pre/post-compression properties, dissolution rate and bioavailability of solid self-nanoemulsifying drug delivery system loaded with simvastatin", Powder Technology, 338, pp 836-846 29 Sirtori C R (2014), "The pharmacology of statins", Pharmacol Res, 88, pp 311 30 Soran Handrean, Durrington Paul (2008), "Rosuvastatin: efficacy, safety and clinical effectiveness", Expert opinion on pharmacotherapy, 9(12), pp 21452160 31 Tillotson J (2016), "Methodologies for Developing s-SEDDS", ONdrugDelivery Magazine, (69), pp 29-31 32 White C Michael (2002), "A review of the pharmacologic and pharmacokinetic aspects of rosuvastatin", The Journal of Clinical Pharmacology, 42(9), pp 963970 33 Vipul Rokad, Nagda Chirag, et al (2014), "Design and evaluation of solid selfemulsifying drug delivery system of rosuvastatin calcium", Journal of Young Pharmacists, pp PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: Hình ảnh sắc ký đồ rosuvastatin calci phƣơng pháp HPLC 1 Phương pháp HPLC định lượng rosuvastatin mẫu định lượng nang đồng phân liều (mô tả mục 2.3.2.1.b) Datafile Nam e:Mau trang.lcd Sample Name:Mau trang mAU 242nm,4nm 60 50 40 30 20 10 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 Hình PL 1.1 Sắc ký đồ mẫu trắng (hỗn hợp ACN : H2O tỷ lệ 25 : 75 V/V) Datafile Nam e:Placebo1.lcd Sample Name:Placebo1 mAU 242nm,4nm 35 30 25 20 15 10 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 Hình PL 1.2 Sắc ký đồ mẫu placebo 15.0 17.5 Datafile Nam e:CHUAN5.lcd Sample Name:CHUAN5 17.876 mAU 242nm,4nm 225 200 175 150 125 100 75 50 25 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 15.0 17.5 Hình PL 1.3 Sắc ký đồ mẫu chuẩn Datafile Nam e:THU.lcd Sample Name:THU 17.952 mAU 242nm,4nm 125 100 75 50 25 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 Hình PL 1.4 Sắc ký đồ mẫu thử Phương pháp HPLC định lượng rosuvastatin mẫu thử độ hịa tan (mơ tả mục 2.3.2.1.c) Datafile Name:mautrang.lcd Sample Name:mautrang mAU 40 242nm,4nm 35 30 25 20 15 10 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 Hình PL 1.5 Sắc ký đồ mẫu trắng (dung dịch đệm citrat 0,05M pH 6,6) Datafile Name:Placebo.lcd Sample Name:Placebo mAU 242nm,4nm 35 30 25 20 15 10 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 Hình PL 1.6 Sắc ký đồ mẫu placebo 8.0 9.0 Datafile Name:Chuan3.lcd Sample Name:Chuan3 mAU 242nm,4nm 35 30 25 20 15 10 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 8.0 9.0 Hình PL 1.7 Sắc ký đồ mẫu chuẩn Datafile Name:Thu.lcd Sample Name:Thu mAU 40 242nm,4nm 35 30 25 20 15 10 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 Hình PL 1.8 Sắc ký đồ mẫu thử PHỤ LỤC 2: Hình ảnh đo KTG, PDI nano nhũ tƣơng sau nhũ hóa từ mẫu SNEDDS, S-SNEDDS Hình PL 2.1 Hình ảnh đo KTG, PDI nano nhũ tương sau nhũ hóa từ SNEDDS rosuvastatin S1 Hình PL 2.2 Hình ảnh đo KTG, PDI nano nhũ tương sau nhũ hóa từ S-SNEDDS rosuvastatin SS1 Hình PL 2.3 Hình ảnh đo KTG, PDI nano nhũ tương sau nhũ hóa từ S-SNEDDS rosuvastatin sử dụng tá dược trơn talc:acid stearic tỷ lệ 1:2 ... sau tự nhũ hóa đồng (PDI thấp nhất) Vì vậy, mẫu SS1 chọn để nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg Công thức SS1 sau: Bảng 3.6 Công thức hạt S-SNEDDS rosuvastatin. .. DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THU HIỀN MÃ SINH VIÊN: 1501158 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ THUỐC NANG CỨNG HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN 10 MG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn : PGS... nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg? ?? với hai mục tiêu cụ thể là: Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg Đánh giá tiêu chất lượng viên nang cứng thu CHƢƠNG