Nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình điều chế hệ vi tự nhũ (smedds) chứa telmisartan

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM NGUYỄN TƯỜNG VÂN NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ (SMEDDS) CHỨA TELMISARTAN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM NGUYỄN TƯỜNG VÂN NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ (SMEDDS) CHỨA TELMISARTAN Chuyên ngành Mã số : Công nghệ dược phẩm bào chế : 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Giảng viên hướng dẫn: TS HUỲNH TRÚC THANH NGỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020 ii LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác iii Luận văn Thạc sĩ dược học – Năm học 2018 – 2020 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ (SMEDDS) CHỨA TELMISARTAN Phạm Nguyễn Tường Vân Người hướng dẫn: TS Huỳnh Trúc Thanh Ngọc TÓM TẮT Mở đầu: Telmisartan (TMS) thuốc gây ức chế thụ thể angiotensin II sử dụng rộng rãi để điều trị tăng huyết áp phịng ngừa đột quỵ, có độ tan nước kém, dẫn đến độ hòa tan giới hạn sinh khả dụng thấp Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Đánh giá độ tan TMS nhằm chọn tá dược, xây dựng giản đồ ba pha hóa muối phần để cải thiện độ tan TMS Các hệ SMEDDS đánh giá độ bền nhiệt động điều kiện môi trường khác Hệ sau tải TMS đánh giá độ bền nhiệt động, kích thước giọt, điện zeta độ hòa tan Kết quả: Đề tài xây dựng cơng thức quy trình điều chế hệ vi tự nhũ tải TMS 5% TMS hóa muối phần cách sử dụng dung dịch Kali hydroxid với nồng độ thích hợp Cơng thức cho 5g SMEDDS gồm 0,25g TMS, 1,38g Labrafac PG, 2,3g Kolliphor RH40, 0,92g Transcutol HP, 0,1g Kali hydroxid khan 0,05g Nước SMEDDS thu suốt, đồng nhất, có kích thước tiểu phân trung bình mơi trường nước 76,82nm, điện zeta -46,4mV bền vững mơi trường pH khác Tốc độ hịa tan TMS từ hệ SMEDDS- TMS thỏa yêu cầu USP 41 tương đương thuốc đối chiếu SMEDDS-TMS hóa rắn thành công với Florite R Viên nén thử nghiệm đạt u cầu tính chất lý có khả GPHC cao so với viên đối chiếu Kết luận: Đề tài bước đầu điều chế thành cơng hệ SMEDDS tải 5% TMS thỏa tính chất lý hóa Hóa rắn thành cơng với Florite R bào chế viên nén có độ hịa tan cao viên đối chiếu Quy trình điều chế có tính lặp lại, giải pháp tiềm giúp cải thiện độ tan, nâng cao sinh khả dụng Từ khóa: Hệ vi tự nhũ, SMEDDS, telmisartan iv Final thesis for the Master degree of Pharmacy – Academic year: 2018 – 2020 FORMULATION OF SELF MICROEMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEM (SMEDDS) CONTAINING TELMISARTAN Pham Nguyen Tuong Van Supervisor: Huynh Truc Thanh Ngoc, Ph.D ABSTRACT Background: Telmisartan (TMS), an angiotensin II receptor inhibitor and widely used for the treatment of hypertension and stroke prevention, has a very low aqueous solubility which relates to limited dissolution and low bioavailability Methods: Telmisartan solubility was evaluated in order to select appropriate excipients, partial salt to improve the solubility of TMS and to construct phase diagram SMEDDS was evaluated for thermodynamic properties SMEDDStelmisartan was tested for thermodynamic properties, droplet size, zeta potential and dissolution properties Results: The present work has developed the formulation and the manufacturing process of SMEDDS loading 5% TMS in which TMS is incompletely neutralized by potassium hydroxid solution with a appropriate concentration The formulation containing 5g SMEDDS consists of 0.25g TMS, 1.38g Labrafac PG, 2.3g Kolliphor RH40, 0.92g Transcutol HP, 0.1g Dehydrated potassium hydroxid and 0.05g water The obtained SMEEDS, which is clear and homogeneous, has average particle size about 76.82nm in water, zeta potential value -46.4mV and shows good stability in various pH mediums The dissolution rate of TMS from SMEDDS-TMS formulation satisfied USP 41 and were comparable to the reference drug SMEDDS-TMS was successfully solidified with Florite R The tested tablet met the mechanical properties requirements and had a higher ability to release the active substance than the reference tablet Conclusions: The present work has achieved the formulation of SMEDDS loading 5% telmisartan, satisfied all physico-chemical properties Keywords: Self-microemulsifying drug delivery systems, SMEDDS, telmisartan v MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT iii DANH MỤC CÁC BẢNG v DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ viii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN VỀ TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan telmisartan 1.1.1 Cơng thức hóa học tính chất lý hóa 1.1.2 Phương pháp định lượng 1.1.3 Một số đặc điểm mặt dược lý, liều dùng dược động học 1.1.4 Một số chế phẩm chứa telmisartan giới 1.2 Một số phương pháp cải thiện độ tan hoạt chất 1.2.1 Hệ phân tán rắn (Solid dispersion) 1.2.2 Tạo phức chất dễ tan 1.2.3 Phương pháp tạo muối dễ tan 1.3 Hệ vi tự nhũ (SMEDDS) 1.3.1 Khái niệm hệ tự nhũ 1.3.2 Khái niệm vi nhũ tương hệ vi tự nhũ 1.3.3 Ưu điểm SMEDDS 1.3.4 Thành phần hệ SMEDDS 10 1.3.5 Giản đồ pha 13 1.3.6 Phương pháp bào chế hệ SMEDDS 14 1.3.7 Các tiêu đánh giá SMEDDS 14 1.3.8 Một số ứng dụng hệ SMEDDS bào chế dạng thuốc 16 1.3.9 Hệ vi tự nhũ dạng rắn 16 1.3.10 Các nghiên cứu SMEDDS giới 17 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 vi 2.1 Đối tượng, nguyên liệu, hóa chất, dung mơi dùng nghiên cứu 19 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 19 Đối tương nghiên cứu: Hệ vi tự nhũ chứa Telmisartan (SMEDDS – TMS) 19 2.1.2 Ngun liệu, hóa chất, dung mơi dùng nghiên cứu 19 2.1.3 Trang thiết bị 20 2.1.4 Thuốc đối chiếu 21 2.2 Phương pháp nghiên cứu 21 2.2.1 Sàng lọc số tá dược có khả điều chế SMEDDS chứa TMS 21 2.2.2 Xây dựng công thức phương pháp điều chế SMEDDS chứa TMS 22 2.2.3 Các tiêu đánh giá hệ SMEDDS-TMS 24 2.2.4 Sơ đánh giá độ ổn định hệ SMEDDS-TMS 30 2.2.5 Thăm dị điều kiện hóa rắn hệ SMEDDS-TMS 30 2.2.6 Đánh giá hệ s-SMEDDS-TMS 32 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36 3.1 Sàng lọc số tá dược có khả điều chế SMEDDS chứa TMS 36 3.1.1 Khảo sát độ tan TMS tá dược khác 36 3.1.2 Khảo sát khả nhũ hóa xây dựng giản đồ pha 37 3.2 Xây dựng công thức phương pháp điều chế SMEDDS chứa TMS 41 3.2.1 Khảo sát khả tải hoạt chất hệ tự nhũ lựa chọn 41 3.2.2 Lựa chọn tá dược hỗ trợ cải thiện độ tan cho hoạt chất hệ tự nhũ tiềm 42 3.2.3 Xây dựng công thức hệ SMEDDS-TMS 46 3.3 Sơ đánh giá độ ổn định hệ SMEDDS-TMS 65 3.3.1.Cảm quan: hệ SMEDDS-TMS lưu mẫu nhiệt độ phòng suốt không tủa suốt thời gian bảo quản 65 3.3.2 Định lượng SMEDDS-TMS định kỳ 65 3.4 Thăm dị điều kiện hóa rắn hệ SMEDDS-TMS 66 3.4.1 Khảo sát tính chất lý hóa viên đối chiếu 66 3.4.2 Khảo sát khả hấp phụ chất mang rắn silica non-slilica 66 vii 3.4.3 Thăm dị cơng thức quy trình bào chế viên nén chứa SMEDDS-TMS 67 3.5 Đánh giá hệ s-SMEDDS-TMS 76 3.5.1 Thử nghiệm hịa tan đo kích thước hạt dịch hòa tan từ viên nén chứa SMEDDS – TMS 76 3.5.2 Kiểm nghiệm cốm bán thành phẩm viên nén CT21 78 3.5.3 Kiểm nghiệm viên nén CT21 79 3.5.4 Định lượng thành phẩm qua sàng lọc 80 3.5.5 Độ đồng hàm lượng 85 CHƯƠNG BÀN LUẬN 87 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 91 TÀI LIỆU THAM KHẢO 92 PHỤ LỤC iii DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Từ viết tắt ACE Từ Tiếng Anh Nghĩa Tiếng Việt Angiotensin-converting enzyme Ức chế men chuyển angiotensin II AT1 Angiotensin II type COX Cyclooxygenase CYP450 Cytochrom P450 CYP2C19 Angiotensin II tuýp Cytochrom P2C19 Cơng thức CT Giản đồ pha GDP Giải phóng hoạt chất GPHC Giải phóng hoạt chất tích GPHCTL lũy SMEDDS Self micro emulsifying Drug Hệ vi tự nhũ Delivery System HPLC High performance liquid Sắc ký lỏng hiệu cao chromatography HLB Hydrophilic lipophilic balance Trị số tương quan thân nước – thân dầu Khối lượng/khối lượng kl/kl LCT Long chain triglyceride Triglyceride chuỗi dài MCT Medium chain triglyceride Triglyceride chuỗi trung bình Non-steroidal anti- Thuốc kháng viêm Non- inflammatory drug steroid RH Relative humidity Độ ẩm tương đối Rpm Revolutions per minute Vòng/phút NSAID iv Từ viết tắt RSD Từ Tiếng Anh Nghĩa Tiếng Việt Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối SKD Sinh khả dụng SEDDS Self emulsifying drug delivery Hệ tự nhũ tạo nhũ tương system SMEDDS-TMS Self micro emulsifying Drug Hệ vi tự nhũ chứa TMS Delivery System - Telmisartan SNEDDS S-SMEDDSTMS Self nano emulsifying drug Hệ tự nhũ tạo siêu vi nhũ delivery system tương Solid - Self micro emulsifying Hệ vi tự nhũ chứa TMS Drug Delivery System - hóa rắn Telmisartan TMS Telmisartan Telmisartan Tiêu chuẩn sở TCCS Tiêu chuẩn nhà sản xuất TCNSX Ultraviolet – Visible UV-Vis Quang phổ tử ngoại khả kiến VTN Vi tự nhũ VNT Vi nhũ tương WHO World health organization Tổ chức Y tế Thế giới Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 93 10 Beatriz Clares Naverosb, Ana Maria Siera Villar, Ana Cristina Calpena Campmany (2012), “Design and optimization of self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) for enhanced dissolution of gemfibrozil”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 431, pp 161175 11 Colin W Pouton (2000), “Lipid formulations for oral administration of drugs: non-emulsifying, self-emulsifying and ‘self-microemulsifying’ drug delivery systems”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 11(2), pp S93-S98 12 D Laharika Reddy, Hyma.P, Abbulu.K (2014), “Formulation and characterization of novel self micro emulsifying drug system of glimepiride”, International Journal of science and technology 24, pp 1640-1648 13 Ehab R Bendas, Enas A Mahmoud, Magdy I Mohamed (2009), “Preparation and Evaluation of Self-nanoemulsifying Tablets of Carvedilol”, AAPS PharmSciTech, 10, pp 183-192 14 Jennifer B Dressman, Larry L Augsburge, Jeffrey A Hughes (2007), “Oral Lipid-Based Formulations Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Solube Drugs”, Drugs and the pharmaceutical sciences 170, pp 1-32 15 Jin Soo Lee, Bok Ki Kang, Se Kang Chon, Sang Young Jeong, Soon Hong Yuk, Gilson Khang, Hai Bang Le, Sun Hang Cho (2004), “Development of selfmicroemulsifyng drug delivery systems (SMEDDS) for oral biovailability enhancenment of simvastatin in beagle dogs”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 274, pp 65-73 16 John D’Souza, Durgacharan Arun Bhagwat (2012), “Formulation and evaluation of solid self micro emulsifying drug delivery system using aerosil 200 as solid carrier”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 1, pp 414-419 17 Kazi Mohsin, Ahmad Abdul-Wahhab Shahba, Fars Kaed Alanazi (2012), “Novel Self - Nanoemulsifyng Drug Delivery Systems (SNEDDS) for Oral Delivery of Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 94 Cinnarizine: Design, Optimization, and In-vitro Assessment”, AAPS PharmSciTech 13, pp 967-977 18 Mads Kreilgaard (2002), “Influence of microemulsions on cutaneous drug delivery”, Bulletin Technique Gattefosse, pp 79-100 19 Magda A El, ,Massik Yosra S.R Elnaggar, Ossama Y Abdallah (2019), “Selfnanoemulsifying drug delivery systems of tamoxifen optimization”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 380, pp 133– 141 20 Ming Kang Zhong, Hai Rong Shen (2006), “Preparation and evaluation of selfmicroemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) containing atorvastatin”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 58, pp 11831191 21 Moreshwar P., Patil Durgesh, Rameshlal Parakh, Ganesh P Shinde (2015), “Self micro-emulsifying drug delivery system: approach to improve solubility and permeability”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, pp 27-29, 32-33 22 M Nirosha, A.V Badarinath, M Hyndavi, K Prasad, N Naveen, P Anil Kumar, B Ravi Shankar (2011), “Recent advances in self-emulsifying drug delivery system”, International Journal of Review in Life Sciences 1, pp 206-214 23 Natalie L., Trevaskis Hywel, D Williams, Susan A Charman, Ravi M Shanker, William N Charman, Colin W Pouton, and Christopher J H Porter (2013), “Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development”, Pharmacological reviews 65, pp.319-474 24 Neelam Singla, Nitin Parmar, Saima Amin, Kanchan Kohli (2011), “Study of cosurfactant effect on nanoemulsifying area and development of lercanidipine loaded (SNEDDS) self nanoemulsifying drug delivery system”, Colloids Surf B Biointerfaces 86 (2), pp 327-338 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 95 25 Neha Desai, Abhijit A Date, Rahul Dixit, Mangal Nagarsenker (2010), “Self nanoemulsifying drug delivery systems: formulation insights, applications and advances”, Nanomedicin 5, pp 1595-1616 26 Nishanth Kumar, M Preethi Sudheer, Satish Puttachari, Uma Shankar MS, Thakur RS (2012), “Approaches to development of solid- self micron emulsifying drug delivery system: formulation techniques and dosage forms – a review”, Asian Journal of Pharmacy and Life Science 2, pp 215 – 219 27 Patrick Makary (2014), “Principles of salt formation”, UK Journal of Pharmaceutical and Biosciences, (4), pp 1-4 28 Prasad Joshi, Pradeep Patil, Anant Paradkar (2004), “Effect of Formulation Variables on Preparation and Evaluation of Gelled Self-emulsifying Drug Delivery System (SEDDS) of Ketoprofen”, AAPS PharmSciTech 5, pp 1-8 29 Rajeshwar K.K, Arya Sheo, Datta Maurya, G Rajpal, Ram C Dhakar (2017), “Self-micro emulsifying drug delivery systems (smedds): a review “, Journal of Drug Delivery & Therapeutics, pp 59-60 30 Ritika Arora, Urvashi Goyal, Geeta Aggarwal (2012), “Formulation design and evaluation of a self-microemulsifying drug delivery system of lovastatin”, Acta Pharm 62, pp 357-370 31 Sandip Chavhan, Shweta Gupta, Krutika K Sawant (2011), “Selfnanoemulsifying drug delivery system for adefovir dipivoxil: Design, characterization, in vitro and ex vivo evaluation”, Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects 329, pp 145-155 32 Sanjay S., Patel, Maulik J Patel, Natvarlal M Patel, Madhabhai M Patel (2010), “A self micron emulsifying drug delivery system (SMEDDS)”, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research 4, pp 29 33 Swapnil L Patil, Pallavim Nigade, Shradha S Tiwari (2012), “Self emulsifying drug delivery system (SEDDS): A Review”, International Journal of Pharmacy and Biological Sciences 2, pp 42 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 96 34 Swati Mittal, Kshitija Khedekar (2013), “Self emulsifying drug delivery system: A review”, International Journal of Pharmaceutical Sciences Research, 4(12), pp 4494-4507 35 Surabhi Sharma, Ajay Kumar, Ravindra Kamble (2010), “Self emusifying drug delivery system (SNEDDS): Future aspects”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2(4), pp 7-13 36 Upendra Reddy, Yogesh Choudhari ,Fred Monsuur ,Thomas Pauly ,Hans Hoefer, William McCarthy (2014), “Comparative evaluation of porous silica based carriers for lipid and liquid drug formulations”, De Gruyter open 1, pp 61-74 37 Vitthal V Chopade, Hamed A Chaus, Pravin D Chaudhri (2013), “Self micron emulsifying drug delivery system: A review”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2, pp 34-44 38 World Health Organization, "A global brief on Hypertension",(2013) 39 Yong-Chul Pyo, Phuong Tran, Dong-Hyun Kim, Sang-Eun Lee, Jin-Ki Kim, Jeong-Sook Park (2019), “Overview of the Manufacturing Methods of Solid Dispersion Technology for Improving the Solubility of Poorly Water-Soluble Drugs and Application to Anticancer Drugs”, Pharmaceutics 11, pp 2-3 40 Yosra SR Elnaggar, Manal A Elsheikh, Eman Y Gohar, Ossama Y Abdallah (2012), “Nanoemulsion liquid preconcentrates for raloxifen hydrochloride: optimization and in vivo appraisal”, International Journal of nanomedicine, pp 3787-3802 TRANG WEB 41 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm?event=browseByLetter.p age&Letter=P Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.1 PHỤ LỤC Phiếu kiểm nghiệm nguyên liệu TELMISARTAN theo TCCS Công ty Dược phẩm Trà Vinh Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.2 PHỤ LỤC Chứng phân tích chất đối chiếu TMS Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.3 PHỤ LỤC Giấy chứng nhận phân tích nguyên liệu FLORITE R Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.4 PHỤ LỤC Giấy chứng nhận phân tích nguyên liệu ATAB Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.5 PHỤ LỤC Kết đo kích thước giọt mẫu I5 mơi trường nước cất Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.6 PHỤ LỤC Kết đo kích thước giọt mẫu I9 môi trường nước cất Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.7 PHỤ LỤC Kết đo kích thước giọt mẫu I10 mơi trường nước cất Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.8 PHỤ LỤC Kết đo zeta mẫu I5 môi trường nước cất Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.9 PHỤ LỤC Kết đo zeta mẫu I9 môi trường nước cất Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.10 PHỤ LỤC 10 Kết đo zeta mẫu I10 môi trường nước cất Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.11 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... tâm nghiên cứu Chính thế, đề tài ? ?Nghiên cứu xây dựng cơng thức điều chế hệ vi tự nhũ (SMEDDS) chứa telmisartan? ?? thực với mục tiêu: Mục tiêu chung: Xây dựng công thức điều chế hệ vi tự nhũ (SMEDDS). .. VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM NGUYỄN TƯỜNG VÂN NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ (SMEDDS) CHỨA TELMISARTAN Chuyên ngành Mã số : Công. .. thực chưa cơng bố cơng trình khác iii Luận văn Thạc sĩ dược học – Năm học 2018 – 2020 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ (SMEDDS) CHỨA TELMISARTAN Phạm Nguyễn