Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén metformin hydroclorid 750 mg phóng thích kéo dài với hệ tá dược tạo khung matrix thân dầu

xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén metformin hydroclorid 750 mg phóng thích kéo dài với hệ tá dược tạo khung matrix thân dầu

Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN METFORMIN HYDROCLORID 750 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI VỚI HỆ TÁ DƯỢC TẠO KHUNG MATRIX THÂN DẦU Nguyễn Hữu Vĩnh Trung*, Nguyễn Thiện Hải*, Phạm Đình Duy* TĨMTẮT Mở đầu: Do bệnh đái tháo đường tăng nhanh nên nhu cầu dùng metformin hydroclorid (MH) tăng lên Việc nghiên cứu dạng phóng thích kéo dài (PTKD) thực cần thiết Mục tiêu: Xây dựng cơng thức, quy trình bào chế viên nén MH 750 mg PTKD với hệ tá dược tạo khung xốp thân dầu (TDTKXTD) có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) tương đương với viên đối chiếu (VĐC) theo tiêu chuẩn USP 40 Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Đối tượng: VĐC glucophage XR 750 (Merck Sante), viên nghiên cứu PTKD (VNC) Phương pháp: VNC bào chế phương pháp đun chảy xát hạt ướt với thay đổi thành phần tỉ lệ TDTKXTD khác Sau đó, tiến hành so sánh tính chất lý hóa độ GPHC VNC VĐC dựa giá trị f2 chọn công thức tối ưu (CTTƯ) Các thơng số quy trình trọng yếu khảo sát, từ xây dựng quy trình bào chế cỡ lô 1000 viên cho CTTƯ Kết quả: CTTƯ chứa 30% Compritol 888 cho kết GPHC đạt USP 40 – Test Xát hạt ướt cho kết kết hợp hai phương pháp Độ hòa tan VNC đạt Test 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10 11 USP 40 Thông số quy trình bào chế cỡ lơ 1000 viên xác lập, quy trình có tính lặp lại Kết luận: VNC với TDTKXTD bào chế thành công quy mô 1000 viên VNC đạt yêu cầu đặt ra, tương đương với VĐC, nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn Từ khóa: metformin hydroclorid, phóng thích kéo dài, tá dược tạo khung xốp thân dầu ABSTRACT FORMULATION OF METFORMIN HYDROCLORIDE 750 MG EXTENDED RELEASE TABLETS PREPARED BY HYDROPHOBIC MATRIX RETARDANTS Nguyen Huu Vinh Trung, Nguyen Thien Hai, Pham Dinh Duy * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 599 – 606 Background - Objective: Since diabetes increase rapidly, the need for metformin hydrochloride also increase The study of extended release form is necessary Formulation of metformin hydrochloride (MH) 750 mg extended release tablets using hydrophobic retardants with the dissolution profile was equivalent to the reference product, Glucophage XR 750 according to specification of USP 40 Method: MH 750 mg extended release tablets were formulated by hot melt or wet or combination of hot melt and wet granulation method with different hydrophobic retardants Then, the physicochemical properties and the dissolution profile of the test tablets were compared with the reference product, and finally choosing the optimal formulation base on f2 factor In addition, the important parameters of the process were investigated and scaled up the optimal formulation to 1.000 tablets Results: The MH 750 mg extended release tablets containing Compritol 888 retardant in optimal ratio 30% * Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS Phạm Đình Duy ĐT: 0908832827 Chuyên Đề Dược Email: duyphamdinh1981@gmail.com 599 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học using combination of hot melt and wet granulation method showed the dissolution profile met the specification of USP 40 – Test This combination method was better than wet granulation method and the optimal formula is also met some of the specifications of USP 40 Test 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10 and 11 The parameters of preparation of the MH 750 mg extended release tablets were determined and showed a repeat Conclusion: MH 750 mg extended release tablets using hydrophobic matrix retardant were prepared successfully with scale of 1000 tablets Their dissolution profile met the defined requirements and equaled with the reference product Theresults showed that it can be used in the future Key words: metformin hydrocloride, extended release and hydrophobic matrix retardant khuấy chưa nghiên cứu nhiều tất ĐẶTVẤNĐỀ hàm lượng(1-6) Xuất phát từ lý trên, Metformin thuốc dùng phổ biến để nghiên cứu thực nhằm mục tiêu điều trị bệnh đái tháo đường với ưu điểm không xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên làm hạ đường huyết lúc đói, khơng làm tăng nén MH PTKD 750 mg với hệ TDTKXTD có độ cân Để kiểm soát đường huyết, đa phần bệnh GPHC tương đương với VĐC Glucophage XR nhân phải sử dụng thuốc nhiều lần ngày 750, hãng Merck Sante (Pháp) sản xuất theo tiêu suốt đời, nên việc nghiên cứu dạng PTKD chuẩn USP 40 cần thiết(7) Do metformin dùng dạng NGUYÊNLIỆU–PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU MH dễ tan nước, liều dùng lớn nên việc nghiên cứu dạng PTKD gặp nhiều khó khăn, Nguyên liệu nghiên cứu trước tập trung vào liều 500 MH (Na Uy – USP 37) Compritol 888 (Pháp mg liều cao trọng – USP 38), Sterotex K (Mỹ – USP 38), PVP K30 tập trung nghiên cứu theo chế: khuếch tán, (Trung Quốc - USP 32) Magie stearat (Singapore hòa tan thẩm thấu, chế khuếch - DĐVN IV), cồn tuyệt đối nước cất (Việt tán qua khung xốp thân nước trọng Nam - DĐVN IV) Một số hệ tá dược tạo khung thân nước Phương pháp cho kết phóng thích hoạt chất tốt thử Bào chế viên nén MH 750 mg PTKD với hệ tá nghiệm với giỏ quay không giữ cấu dược tạo khung matrix thân dầu trúc thử nghiệm với cánh khuấy dẫn tới khơng kiểm sốt phóng thích hoạt chất mong muốn Hệ tá dược tạo khung xốp thân dầu có ưu điểm đảm bảo giữ vững cấu trúc không bị ảnh hưởng thiết bị Các công thức khảo sát với thay đổi tá dược tạo khung tỉ lệ phương pháp bào chế tương ứng trình bày Bảng Bảng 1: Thành phần công thức viên nghiên cứu TT Thành phần MH Sterotex K Compritol 888 PVP K30 Magie stearat Cồn - nước Tổng Phương pháp CT1 63,5 30 1,5 100 (*) (x) (%) khối lượng công thức sử dụng hệ tá dược tạo khung thân dầu CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CT8 CT9 63,5 63,5 63,5 43,5 53,5 58,5 61 66 30 30 30 50 40 35 32,5 27,5 5 5 5 5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 vđ 100 100 100 100 100 100 100 100 (*) (d) (x) (d) (*) x: xát hạt ướt; (d): Phối hợp đun chảy – xát hạt ướt: Trộn với TD tạo khung, đun chảy, xát hạt ướt 600 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Quy trình bào chế 100 viên nén sau: Xát hạt ướt (x): Cân đong nguyên liệu theo công thức Rây hoạt chất tá dược tạo khung matrix qua rây 0,2 mm sau trộn hỗn hợp bột (1) Pha tá dược dính, cho tá dược dính vào hỗn hợp bột (1), trộn đều, xát hạt qua rây mm; Sấy tủ sấy đối lưu nhiệt độ 40 oC đến độ ẩm < 3%; Sửa hạt qua rây mm; Thêm tá dược trơn bóng, trộn hồn tất Dập viên máy dập viên tâm sai sử dụng chày caplet kích thước 2,10 cm x 1,00 cm, độ cứng viên khoảng 140 – 200 N Phương pháp đun chảy – xát hạt ướt (d): Trộn hoạt chất với tá dược tạo khung thân dầu khảo sát, thu hỗn hợp (1) sau đun chảy hỗn hợp (1) 68 oC, để nguội xát hạt lần qua rây 1,5 mm; Pha tá dược dính; Cho tá dược dính vào hỗn hợp sau xát hạt lần 1, xát hạt lần qua rây mm; Sấy tủ sấy t0 40 oC có gió đến độ ẩm < 3%; Thêm tá dược trơn bóng, trộn hoàn tất Dập viên máy dập viên tâm sai sử dụng chày caplet kích thước 2,10 cm x 1,00 cm, độ cứng viên khoảng 140 – 200 N Phương pháp đánh giá tính chất lí hóa bột hạt trước dập viên - Góc nghỉ: Đổ khoảng 50 g hỗn hợp cốm chảy liên tục qua phễu có đường kính chi cm tạo thành khối chóp có chiều cao h Góc nghỉ α xác định công thức: tan α = h/r (r bán kính đáy khối bột) - Xác định độ ẩm hạt: khối lượng làm khô khoảng g cốm sử dụng cân đo độ ẩm hồng ngoại MB 45 - OHAUS Phương pháp đánh giá tính chất lí hóa viên nén - Độ cứng: xác định lực gây vỡ viên máy đo độ cứng Erweka, lấy giá trị trung bình 10 viên - Độ mài mòn: thổi bụi cân 10 viên cho vào máy thử mài mòn Erweka với tốc độ 25 vòng/ phút phút, thổi bụi cân lại khối lượng 10 viên, tính phần trăm hao hụt khối lượng mài mòn Chuyên Đề Dược Nghiên cứu Y học - Độ đồng khối lượng: cân so sánh khối lượng viên 20 viên với giá trị trung bình Chênh lệch khối lượng không 5% so với khối lượng trung bình mTB - Định lượng: Cân 10 viên, nghiền thành bột mịn Phân tán lượng bột mc tương ứng với 1/10 viên 70 ml đệm phosphat 6,8, siêu âm 10 phút Bổ sung dung dịch đệm vừa đủ 100 ml sau để ngăn mát tủ lạnh 24 h lọc, loại bỏ 20 ml dịch lọc đầu Lấy xác ml dịch lọc nhiệt độ phòng, bổ sung dung dịch đệm vừa đủ 100 ml (dung dịch thử) Độ hấp thu At dung dịch đo bước sóng 232 nm Tiến hành song song pha 75 mg MH chuẩn; Độ hấp thu Ac dung dịch đo bước sóng 232 nm Tính tốn hàm lượng chế phẩm theo cơng thức: - Thử độ hòa tan theo USP 40 - Test 1: sử dụng 1000 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8; giỏ quay 100 vòng/phút, rút 10 ml mẫu thời điểm 1, 3, 10 giờ, pha loãng dung dịch đệm Tđịnh lượng phương pháp UV bước sóng 232 nm với tiêu chuẩn tương ứng 22-42%, 49-69%, ≥85% - Đánh giá tương đương hòa tan VNC VĐC dựa hệ số tương đồng f2, thời điểm lấy mẫu 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 giờ, định lượng tính (%) tích lũy GPHC Khi giá trịT f2 ≥ 50, hai thuốc tương tự độ hòa tan hay tương đương in vitro Với n số điểm lấy mẫu Rt Tt TB (%) hoạt chất hòa tan từ thuốc đối chiếu thuốc nghiên cứu thời điểm t Xây dựng quy trình bào chế lô 1.000 viên Từ kết nghiên cứu sàng lọc công thức đạt yêu cầu đề ra, việc bào chế VNC cỡ lô 1.000 viên khảo sát thơng số ảnh hưởng đến quy trình kiểm tra tiêu trình bào chế 601 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Giai đoạn trộn khô: Trộn MH tá dược tạo khung máy trộn siêu tốc với tốc độ 1.400 vòng/ phút Lấy 1–2 g mẫu vị trí đại diện định lượng % MH: vị trí lớp trên, vị trí lớp giữa, vị trí lớp đáy khối bột, thời điểm khác Yêu cầu: Hàm lượng MH khối bột 95 - 105 %; đánh giá độ phân tán hàm lượng CV%, chọn thời gian trộn phù hợp thời điểm khác Yêu cầu: Hàm lượng % MH khối bột 95-105 %; đánh giá độ phân tán hàm lượng CV%, chọn thời gian trộn phù hợp Giai đoạn trộn hoàn tất: Cho cốm vào máy trộn lập phương, rây magie stearat qua rây 0,2 mm vào khối cốm, tốc độ 30 vòng/ phút Lấy 1-2 g mẫu vị trí đại diện định lượng MH: vị trí lớp trên, vị trí lớp giữa, vị trí lớp đáy khối bột Bào chế viên nén MH 750 mg PTKD với hệ tá dược tạo khung matrix thân dầu Khảo sát tính lặp lại thơng số trọng yếu phản ánh tính chất hạt, viên lơ liên tiếp, dùng phép phân tích phương sai đánh giá KẾTQUẢ Kết khảo sát tính chất lí hóa khả GPHC CT điều chế viên MH 750 mg PTKD trình bày Bảng Hình Bảng 2: Kết sàng lọc CT viên MH 750 mg PTKD với hệ tá dược tạo khung thân dầu Tiêu chuẩn Tính chất cốm/ viên KLTB (mg) (n = 20) Độ cứng (N) (n=10) Mài mòn (%) (n = 3) Độ ẩm (%) (n = 3) HLTB (%) (n = 3) f2 CT1 Tốt 1217,35 163,4 0,09 1,59 101,29 68,99 CT2 Tốt 1222,09 160,2 0,07 1,25 101,22 73,98 CT3 Tốt 1205,9 181 0,62 1,58 101,1 55,40 CT4 Tốt 1203,8 161 0,42 1,23 100,23 61,82 CT5 Khá tốt 1739,56 142 0,001 0,89 100,20 19,16 CT6 Khá tốt 1415,13 146,3 0,003 0,93 100,86 32,67 CT7 Khá tốt 1293,99 151,3 0,005 0,96 100,16 54,25 CT8 Khá tốt 1230,99 158,1 0,007 1,03 100,16 66,42 CT9 Tốt 1151,11 169,5 0,007 1,28 100,35 57,89 Hình 1: Đồ thị GPHC CT1 – CT9 với điều kiện pH 6,8 – GQ (A), so sánh GPHC CT2 với điều kiện pH 6,8 – GQ/CK, lô lặp lại (B) theo thời gian 602 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 CT2 tiến hành khảo sát độ lặp lại với lơ ứng CT2-1 CT2-2 Kết trình bày hình B cho thấy có lặp lại cơng thức quy trình Nghiên cứu Y học Kết xây dựng quy trình bào chế lơ trung gian (TG - 1.000 viên) Kết xây dựng quy trình bào chế lơ TG (1000 viên) với thơng số khảo sát trình bày bảng hình Bảng 3: Cơng thức bào chế lơ 1.000 viên kết thông số khảo sát Khối lượng cho Thành phần viên (mg) 1.000 viên (g) Tính chất Cốm/ viên HL trộn khơ (%) Lơ TG 01 TG 02 TG 03 (n = 6) 67,92 67,92 67,93 Metformin hydroclorid 750 750 Compritol 888 354,33 354,33 HL trộn hoàn tất (%)(n = 6) 63,53 63,51 63,52 PVP K30 59,06 59,06 Độ ẩm (%) (n = 3) 1,00 1,09 1,12 (n = 3) 25,41 25,47 25,83 Magnesium stearat Dung môi Cồn tuyệt đối Nước cất Khối lượng 17,61 vừa đủ 1181 17,61 Góc nghỉ ( ) 5,9 KLTB viên (mg) (n= 20) 1194,3 1195,3 1197,2 166 Độ cứng (N) (n = 10) 163,4 162,3 164,6 (n = 3) 101,06 100,85 100,98 1181 Sự ảnh hưởng thời gian trộn lên độ phân tán hàm lượng giai đoạn trộn (với tốc độ cánh khuấy chọn 1.400 vòng/ phút) giai đoạn trộn hồn tất (với tốc độ quay chọn 30 vòng/ phút) thể hình cho thấy chọn thời gian trộn khơ phút trộn hồn tất 15 phút đạt yêu cầu HLTB viên (%) 0,005 < F0,05 = 3,68, phân tích phương sai hai yếu tố có lặp: Fα = 0,7416 < F0,05 = 3,89 suy độ phân tán hoạt chất trộn khô, trộn hồn tất, độ ẩm góc nghỉ lô TG 01, TG 02, TG 03 khác ý nghĩa thống kê Vậy thơng số chọn phù hợp, quy trình lặp lại Kết phân tích phương sai hai yếu tố không lặp cho thấy: Fα = 2,49 < F0,05 = 6,94 suy tính chất khối lượng, độ cứng hàm lượng lô TG 01, TG 02, TG 03 khác ý nghĩa thống kê Kết độ GPHC lô TG 01, TG 02, TG 03 môi trường pH 6,8 dùng thiết bị giỏ quay, cánh khuấy cho giá trị f2 78,28; 83,65; 76,10; 82,65; 78,01; 84,25 đạt yêu cầu Kết thể đồ thị so sánh trình bày hình Hình 2: Đồ thị độ phân tán hàm lượng hoạt chất theo thời gian trộn CV% thấp cho thấy lô hoạt chất trộn Kết phân tích phương sai yếu tố lần lượt: Fα = 0,0013 < F0,05 = 3,68, Fα = Chuyên Đề Dược Kết phân tích phương sai hai yếu tố khơng lặp cho thấy: với phép thử dùng giỏ quay môi trường pH 6,8: Fα = 2,92 < F0,05 = 3,74 phép thử dùng cánh khuấy môi trường pH 6,8: Fα = 3,68 < F0,05 = 3,74 nên suy GPHC lô TG 01, TG 02, TG 03 khác khơng có ý nghĩa thống kê Độ hòa tan VNC thử theo số Test USP 40 trình bày bảng 603 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Hình 3: Đồ thị GPHC lô TG môi trường pH 6,8 – GQ (A), CK (B) Bảng 4: Độ hòa tan viên nghiên cứu thử theo số Test USP 40 Test Môi trường Thiết bị 1000 ml dd đệm phosphat pH 6,8 Giỏ quay 100 v/ph 1000 ml dd đệm phosphat 0,05 M pH 6,8 10 11 1000 ml dd đệm phosphat pH 6,8 604 Cánh khuấy 100 v/ph Thời điểm % GPHC viên nghiên cứu % GPHC viên Glucophage XR Tiêu chuẩn 750 (n = 6, ± RSD) (h) USP (%) (n = 6, ± RSD) 10 10 10 10 24 10 10 10 10 10 33,16 ± 0,64 57,09 ± 0,78 90,74 ± 0,88 33,16 ± 0,64 57,09 ± 0,78 90,74 ± 0,88 33,44 ± 0,52 47,00 ± 0,60 76,42 ± 0,69 90,99 ± 1,75 33,62 ± 0,61 64,78 ± 0,48 90,69 ± 0,52 100,96 ± 0,18 31,09 ± 0,20 55,46 ± 0,48 89,44 ± 0,78 31,31 ± 0,40 55,11 ± 1,04 89,77 ± 0,49 30,24 ± 0,44 45,14 ± 0,83 77,85 ± 0,51 93,05 ± 1,23 28,69 ± 0,45 52,65 ± 0,82 73,84 ± 0,97 90,50 ± 0,93 30,18 ± 0,52 57,17 ± 0,65 95,07 ± 0,68 28,73 ± 0,58 55,37 ± 0,81 94,74 ± 1,81 28,73 ± 0,58 55,37 ± 0,81 94,74 ± 1,81 28,15 ± 0,36 43,27 ± 0,63 79,70 ± 1,46 93,57 ± 1,83 29,82 ± 0,53 64,62 ± 0,66 93,70 ± 1,43 100.07 ± 0.94 29,82 ± 0,60 55,33 ± 1,10 92,77 ± 0,93 27,61 ± 0,24 52,07 ± 0,78 90,82 ± 0,92 29,64 ± 0,31 44,85 ± 0,54 81,69 ± 0,55 94,42 ± 1,48 28,81 ± 0,43 56,91 ± 0,95 79,98 ± 1,67 94,09 ± 1,36 28,82 ± 0,44 56,92 ± 0,94 94,08 ± 1,35 22 – 42 49 – 69 ≥ 85 20 – 40 40 – 60 ≥ 80 20 – 40 35 – 55 75 – 95 ≥ 85 20 – 45 45 – 70 70 – 95 ≥ 85 25 – 45 50 – 70 ≥ 85 25 – 45 50 – 70 ≥ 80 20 – 40 35 – 55 65 – 85 ≥ 85 20 – 40 45 – 65 65 – 85 ≥ 85 20 – 40 45 – 65 ≥ 85 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 BÀNLUẬN Bào chế viên nén MH 750 mg PTKD với hệ tá dược tạo khung matrix thân dầu Kết cho thấy CT1 – CT4 cho khả xát hạt dễ dàng, cốm đẹp, có tính chịu nén tốt, tính trơn chảy tốt, độ ẩm thấp, sấy nhanh, dập viên bóng đẹp đều, độ mài mòn thấp Cả CT đạt tiêu chuẩn thử độ GPHC theo USP 40 – Test Với Compritol 888 (CT1 CT2) khả kiểm soát GPHC tốt Sterotex K (CT3 CT4) CT2 (f2 = 73,98) kiểm soát khả GPHC tốt CT1 (f2 = 68,99) CT2 sử dụng phương pháp đun chảy Compritol quy trình bào chế viên Khi bị đun chảy, compritol chuyển sang dạng lỏng bao phủ lấy hoạt chất tốt hơn, gắn kết tốt làm hạn chế phần phóng thích nhanh lượng hoạt chất giải phóng tích lũy 12 không giảm Đây công thức tiềm năng, tiếp tục thử độ GPHC thiết bị cánh khuấy, kết cho thấy hệ số f2 = 83,46 Việc thử độ hòa tan sử dụng thiết bị khác ảnh hưởng đến khả GPHC Thông thường nghiên cứu cho thấy với cánh khuấy, khả GPHC cao so với giỏ quay Tuy nhiên lại có khác biệt Khi sử dụng cánh khuấy, lúc đầu viên chìm, nằm đáy cốc thử, di chuyển khơng đáng kể, yếu tố làm giảm lượng hoạt chất giải phóng giai đoạn đầu so với phương pháp dùng giỏ quay – từ đầu viên thuốc nằm khối chất lỏng mơi trường thử, tốc độ di chuyển gần với tốc độ khuấy, lượng môi trường tiếp xúc bề mặt viên đơn vị thời gian lớn Lượng hoạt chất tích lũy 12 cao so với thử với giỏ quay va đập cánh khuấy làm gia tăng tốc độ di chuyển viên, thay đổi cấu trúc bề mặt xảy q trình bào mòn bề mặt va đập,… từ yếu tố làm độ GPHC gần giống với VĐC nên giá cao trị f2 cao Tuy hình dạng đồ thị có khác biệt, giai đoạn đầu hoạt chất phóng thích nhiều Chun Đề Dược Nghiên cứu Y học giai đoạn sau lại thấp Sự khác biệt nằm khác biệt chất thành phần hệ tá dược nên thay đổi Để có giá trị tham khảo tìm kiếm tương tự công thức với hi vọng có hệ tá dược có tính chất giống với hệ tá dược VĐC nên tiếp tục khảo sát hệ tá dược tương tự tiềm cho công thức sử dụng dầu thực vật hydrogen hóa tạo khung kiểm sốt phóng thích CT3 CT4 giá trị f2 thu chưa cao đồng thời kết cho thấy việc đun chảy giúp kiểm soát GPHC tốt cho giá trị f2 cao CT5 – CT9 khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ compritol 888 ATO lên khả GPHC viên nén MH 750mg PTKD Kết cho thấy lượng compritol tỷ lệ nghịch với khả GPHC viên nghiên cứu CT5, CT6 CT7 sử dụng tỷ lệ compritol 50, 40 35% cao so với CT2 (30%) cho độ GPHC không đạt tiêu chuẩn USP 40 – test CT8 CT9 sử dụng tỷ lệ compritol 32,5 27,5% cho độ GPHC dao động quanh giá trị GPHC CT2 Do CT2 lựa chọn làm CT tiềm MH có độ tan cao, liều sử dụng lớn cần hệ tá dược kiểm sốt phóng thích tốt Mặc dù số hệ tá dược thân nước kiểm soát tốt điều kiện thử với thiết bị khuấy giỏ quay nhiên bị vỡ cấu trúc dùng cánh khuấy Bên cạnh độ GPHC thuốc đối chiếu gần không phụ thuộc vào môi trường thiết bị khuấy Do vậy, nhiều hệ tá dược không vượt qua sử dụng môi trường khắc nghiệt, điều kiện khó khăn thay đổi phương pháp thử độ hòa tan Từ cho thấy khảo sát cơng thức cần đánh giá hòa tan với điều kiện khác công thức có vài điều kiện xem khắc nghiệt riêng biệt, chất thành phần công thức Việc thử vài điều kiện bỏ sót giá trị thực nghiệm dẫn đến sai lầm đánh giá tương đương hòa tan chọn nhầm công thức Với ưu sẵn có hệ tá 605 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 dược thân dầu đảm bảo giữ vững cấu trúc không bị ảnh hưởng thiết bị khuấy nhiều viên đối chiếu Trong nghiên cứu này, Sterotex K Compritol 888 TDTKXTD sử dụng để khảo sát điều kiện khác nhau, kết cho thấy tỉ lệ sử dụng 30% Compritol cho giá trị f2 cao Bên cạnh đó, có khác biệt phương pháp bào chế, trình đun chảy làm gắn kết hoạt chất tá dược tốt hơn, làm hẹp lỗ xốp, láng bề mặt, bao phủ tốt hoạt chất nên cho kiểm soát tốt GPHC phương pháp chọn Xây dựng quy trình bào chế lô TG (1.000 viên) Từ số liệu thu thập từ công KẾTLUẬN Đã khảo sát tìm số viên nén MH 750 mg PTKD với hệ TDTKXTD có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40, tương đương với VĐC Glucophage XR Đã tối ưu hóa cơng thức, hệ tá dược sử dụng 30% Compritol tạo khung cho giá trị f2 cao nhất, sử dụng phương pháp đun chảy Quy trình bào chế cỡ lơ 1.000 viên xây dựng có tính lặp lại lô cho VNC đạt tất Test USP 40 khảo sát TÀILIỆUTHAMKHẢO đoạn, xử lí, phân tích thống kê đồ thị cho thấy thông số phù hợp quy trình có tính lặp lại Quy trình thông số chọn chứng minh phù hợp cho sản phẩm có tính lặp lại Các giai đoạn quan trọng trộn khô, đun chảy, sấy, trộn hoàn tất dập viên khảo sát kĩ lưỡng kiểm soát chặt Độ hòa tan VNC thử theo số Test USP 40 trình bày bảng cho thấy VNC đạt tất Test dự Cao Thị Thanh Ngọc (2007) Nghiên cứu kĩ thuật quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin 500 mg Luận văn cao học, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Chandan Garg and Vikrant Saluja (2013) Once-daily sustained-release matrix tablets of metformin hydrochloride based on an enteric polymer and chitosan J Pharm Educ Res vol 4: pp.92-97 Lila K, Nath N, Pani R (2014) Development of controlled release tablet by optimizing HPMC: Consideration of theoretical release and RSM Elsevier, 104: pp.238-245 Nguyễn Xuân Đình (2012) Nghiên cứu bào chế viên metformin hydroclorid giải phóng kéo dài Dược Học, 52(8): pp.10-13 Palmer F et al (2005) Investigation of a directly compressible metformin HCl 500mg extended release formulation based on hypromellose Poster reprint, Controlled release society annual meeting: pp.1-3 Saptarshi D, et al (2010) Formulation and evaluation of metformin hydrochloride sustained release matrix tablets Journal of Pharmacy Research 3(4): pp.781-784 Serge J and Barry Z (2011) Advantages of extended release metformin in patients with type diabetes mellitus Postgraduate medicine, 123(1): pp.15-23 đoán mong muốn tìm hệ tá dược cho: điều kiện thử nghiệm khác Ngày nhận báo: 18/10/2018 VNC đạt cho thấy độ GPHC Ngày phản biện nhận xét báo: 01/11/2018 VNC bị ảnh hưởng điều kiện thử Ngày báo đăng: 15/03/2019 606 Chuyên Đề Dược ... Bào chế viên nén MH 750 mg PTKD với hệ tá nghiệm với giỏ quay không giữ cấu dược tạo khung matrix thân dầu trúc thử nghiệm với cánh khuấy dẫn tới khơng kiểm sốt phóng thích hoạt chất mong muốn Hệ. .. cơng thức với hi vọng có hệ tá dược có tính chất giống với hệ tá dược VĐC nên tiếp tục khảo sát hệ tá dược tương tự tiềm cho công thức sử dụng dầu thực vật hydrogen hóa tạo khung kiểm sốt phóng thích. .. khả GPHC CT điều chế viên MH 750 mg PTKD trình bày Bảng Hình Bảng 2: Kết sàng lọc CT viên MH 750 mg PTKD với hệ tá dược tạo khung thân dầu Tiêu chuẩn Tính chất cốm/ viên KLTB (mg) (n = 20) Độ