Đề tài Nghiên cứu công thức và quy trình bào chế viên bao tan trong ruột rabeprazol natri 20mg với mục tiêu xây dựng công thức và quy trình bào chế viên bao tan trong ruột rabeprazol natri 20 mg (RBPZ). Mời các bạn cùng tham khảo bài viết.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Nghiên cứu Y học NGHIÊN CỨU CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN BAO TAN TRONG RUỘT RABEPRAZOL NATRI 20 MG Lê Tuấn Tú*, Huỳnh Văn Hóa* TĨM TẮT Mục tiêu: Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên bao tan ruột rabeprazol natri 20 mg (RBPZ) Phương pháp: Điều chế viên nhân phương pháp dập thẳng xát hạt ướt Lớp bao lót hypromelose (HPMC) ethylcelulose (EC) lớp bao tan ruột Eudragit L-100 55 thăm dò để tìm hệ bao phù hợp Nâng cấp lên cỡ lơ 20000 viên Quy trình định lượng RBPZ chế phẩm thử nghiệm độ hòa tan tiến hành theo tiêu chuẩn sở thẩm định theo quy định hành Chế phẩm theo dõi độ ổn định điều kiện lão hóa cấp tốc điều kiện dài hạn theo quy định ASEAN Kết quả: Công thức viên nhân gồm tá dược ổn định B, manitol, L-HPC với tỷ lệ thích hợp Phương pháp xát hạt ướt với ethanol 96% lựa chọn, sử dụng hệ HPMC làm lớp bao lót hệ Eudragit L100-55 làm lớp bao tan ruột Quy trình định lượng RBPZ chế phẩm thử nghiệm độ hòa tan xây dựng thẩm định đạt yêu cầu Chế phẩm đạt tiêu chuẩn sở đề Kết luận: Đã nghiên cứu thành cơng cơng thức quy trình bào chế viên bao tan ruột RBPZ 20 mg đạt tiêu chuẩn sở Từ khóa: Rabeprazol natri, bao tan ruột, Eudragit L-100 ABSTRACT FORMULATION AND MANUFACTURING PROCESS OF ENTERIC COATED TABLET OF RABEPRAZOLE SODIUM 20 MG Le Tuan Tu, Huynh Van Hoa * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 18 - Supplement of No - 2014: - Objective: Formulation and manufacturing process of enteric coated tablet of rabeprazole sodium 20 mg (RBPZ) Method: Core tablet was prepared by direct compression or wet granulation process Seal coating layer: hypromelose (HPMC) or ethylcelulose (EC); enteric coating layer Eudragit L-100 55 were studied to find out suitable coating system Batch size was scaled-up to 20000 tablets The quantitative procedures in finished product and in dissolution testing were carried out as proposed in-house specification and was validated according to current guidelines Stability study in accelerated and long - term conditions were carried out according to ASEAN's guideline Results: Basic formulation of core tablet comprised stabilisant B, mannitol, L-HPC with suitable proportion Wet granulation process with ethanol 96% was chosen, HPMC was used as seal coating layer and Eudragit L100-55 was used as enteric coating layer The quantitative procedures in finished product and in dissolution testing were validated and met all requirements Products were complied with proposed in-house specification Conclusion: Formulation and manufacturing process of enteric coated tablet of RBPZ 20 mg were successfully established The finished products were complied with proposed in-house specifications Keywords: Rabeprazole sodium, enteric coat, Eudragit L-100 * Khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS TS Huỳnh Văn Hóa - ĐT: 38295641 – 109 - Email: huynhvanhoa_bc@yahoo.com Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Nghiên cứu Y học ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc ức chế bơm proton (PPI) nhóm thuốc hiệu việc điều trị bệnh loét dày tá tràng, trào ngược dày thực quản Trong PPI, rabeprazol natri (RBPZ) có ưu điểm vượt trội hoạt hóa khởi phát tác động nhanh RBPZ không ổn định dịch vị dày phải điều chế dạng viên bao tan ruột Tuy nhiên điều khó khăn gặp phải RBPZ bền với ẩm nhiệt (4) Mục tiêu đề tài nghiên cứu công thức quy trình bào chế viên bao tan ruột RBPZ 20mg NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP Nguyên liệu RBPZ (Ấn Độ) đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất (NSX), tá dược đạt tiêu chuẩn Dược điển NSX Các hóa chất dung môi đạt tiêu chuẩn dành cho phân tích Phương pháp Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên bao tan ruột RBPZ 20mg Công thức viên nhân tương đối 75% ± 5% Tại thời điểm tuần, mẫu viên đạt yêu cầu cảm quan tiến hành đánh giá độ giảm hàm lượng(5) Độ giảm hàm lượng = hàm lượng t0 - hàm lượng t2 tuần tuần Độ hòa tan Các viên đạt u cầu tính ổn định kiểm tra độ hòa tan Nhằm đánh giá khách quan, viên nghiên cứu thử nghiệm song song với biệt dược Pariet® 20 Cơng thức bao(2) Lớp bao bảo vệ: hệ HPMC hệ EC, tỉ lệ tăng khối lượng: 2% 3% Lớp bao tan ruột: Eudragit L100-55, tỉ lệ tăng khối lượng 10% Thẩm định quy trình định lượng RBPZ chế phẩm thử nghiệm độ hòa tan RBPZ chế phẩm định lượng phương pháp HPLC bước sóng 280 nm thẩm định độ đặc hiệu, tính tuyến tính, độ xác độ RBPZ 20 10,5% Tá dược ổn định 20 – 80 10,5 - 42% Tá dược độn vừa đủ vừa đủ Tá dược dính – 10 2,1-5,2% Tá dược rã 7,6 4% RBPZ thử nghiệm độ hòa tan định lượng phương pháp quang phổ UVVis bước sóng 269 nm mơi trường acid HCl 0,1 N bước sóng 282 nm đệm phosphat pH 6,8 Phương pháp quang phổ UVVis thẩm định tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ lặp lại, độ đúng, độ thơ Tá dược trơn, bóng 1,9 1% Xây dựng tiêu chuẩn sở Tổng cộng 190 mg 100% Bảng Công thức viên nhân Thành phần Khối lượng (mg) Tỉ lệ (%) Theo DĐVN IV, USP 34(1,Error! Phương pháp bào chế found.) Viên nhân bào chế phương pháp dập thẳng phương pháp xát hạt ướt, viên tròn, hai mặt trơn, đường kính mm, khối lượng 190 mg, độ cứng từ - kP, cỡ lô labo 2.000 viên Nâng cấp cỡ lơ lên 20.000 viên Đánh giá viên Tính ổn định Các mẫu viên cho vào lọ thủy tinh lưu tủ vi khí hậu nhiệt độ 40 0C ± 0C / độ ẩm Reference source not Từ công thức phù hợp nhất, tiến hành nâng cấp cỡ lơ 20.000 viên nhằm xây dựng quy trình sản xuất, xác định biến số cần kiểm soát, thiết lập phạm vi vận hành trình thẩm định giai đoạn trọng yếu Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Thử nghiệm độ ổn định Chế phẩm ép vỉ nhôm/nhôm, hộp vỉ x 10 viên, lưu theo dõi độ ổn định điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40 oC, RH 75%) điều kiện dài hạn theo quy định ASEAN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Xây dựng công thức viên Nghiên cứu Y học Công thức C D cơng thức có độ giảm hàm lượng thấp Độ giảm hàm lượng công thức C cơng thức D khác khơng có ý nghĩa (p> 0,05) Lượng tá dược ổn định sử dụng nhiều độ chảy cốm kém, tính chịu nén thấp Vì vậy, cơng thức C ưu tiên lựa chọn để tiến hành thử độ hòa tan trước chuyển qua giai đoạn xây dựng công thức bao Công thức viên nhân Sau thăm dò, phương pháp dập thẳng khơng phù hợp khó phối hợp tá dược ổn định với RBPZ, chọn công thức phù hợp từ phương pháp xát hạt ướt (Bảng 2) Kết thử độ hòa tan viên công thức C đệm pH 6,8: độ hòa tan đạt 100,7% sau 45 phút Bảng Cơng thức A, B, C, D, E Công thức bao Các cơng thức bao trình bày Bảng Bảng Khối lượng (mg) A B C D E Rabeprazol 20 20 20 20 20 Tá dược ổn định B 50 55 60 65 70 Manitol 96 91 86 81 76 L-HPC 20 20 20 20 20 Magnesi stearat 4 4 Ethanol 96% vđ 190 mg vđ 190 mg vđ 190 mg vđ 190 mg vđ Tổng cộng 190 mg Kết đánh giá công thức trình bày Bảng Bảng Bảng Thông số cốm, viên nhân công thức A, B, C, D, E Công thức Độ ẩm cốm (%) A 1,79 B 1,82 C 1,72 D 1,88 E 1,77 Không 191,3 ± 191,5 ± 191,7 ± 191,9 ± đạt KLTB (mg) 1,69 1,93 1,79 1,98 ĐĐKL 407 424 435 543 Độ rã (giây) N/A 475 461 487 663 Độ cứng (kP) 7-9 7-9 7-9 5-7 N/A Độ mài mòn (%) 0,06 0,07 0,04 0,12 N/A Bảng Kết cảm quan, độ giảm hàm lượng viên nhân sau tuần (n=3) Công thức Cảm quan viên A Trắng B Trắng C Trắng D Trắng E Không lưu mẫu Chuyên Đề Dược Học Độ giảm hàm lượng (%) 3,17 ± 0,38 3,13 ± 0,46 2,85 ± 0,41 2,79 ± 0,31 N/A Kết luận: công thức C công thức viên nhân phù hợp để tiến hành nghiên cứu Bảng Công thức hệ bao bảo vệ EC hệ bao bảo vệ HPMC Công thức viên (mg) Thành phần EC Tăng khối lượng Tăng khối lượng 2% 3% 1,90 2,85 Tá dược B 1,90 2,85 Ethanol 96% 34,20 51,30 Tổng cộng 38,00 57,00 HPMC 2,0 3,0 Tá dược B 0,6 0,9 PEG 400 0,6 0,9 Talc 0,6 0,9 Ethanol 96% 20,0 30,0 Nước RO 20,0 30,0 Tổng cộng 43,8 65,7 Bảng Công thức hệ bao tan ruột Eudragit L100-55 Thành phần Tỷ lệ% Khối lượng (mg) Eudragit L100-55 16,632 15,80 Triethyl citrat 1,663 1,58 Natri hydroxyd Glycerol monostearat Polysorbat 80 0,232 0,22 0,832 0,79 0,336 0,32 Oxyd sắt vàng 0,305 0,29 Nước RO 80,000 76,00 Tổng cộng 100% 95,00 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Kết khảo sát giai đoạn bao trình bày Bảng Lớp bao bảo vệ đạt hiệu cách ly viên nhân khỏi lớp bao tan ruột Độ giảm hàm lượng mẫu viên bao nghiên cứu viên Pariet® 20 sau tuần thử nghiệm khác khơng có ý nghĩa (p > 0,05), cho thấy viên nghiên cứu có tính ổn định đạt u cầu Bảng Kết độ giảm hàm lượng viên bao RBPZ (n=3) Công thức Tuần Độ giảm hàm lượng (%) Pariet® 20 0,51 ± 0,14 C1 0,63 ± 0,06 C2 0,72 ± 0,12 C3 0,73 ± 0,11 C4 0,62 ± 0,16 Độ hòa tan viên bao C3 acid HCl 0,1 N 0,49% đệm pH 6,8 98,15% Chọn công thức bao phù hợp: Lớp bao bảo vệ: hệ bao HPMC dung môi ethanol:nước (1:1) với tỷ lệ tăng khối lượng 2% Lớp bao tan ruột: hệ bao Eudragit L100-55 dung môi nước tỷ lệ tăng khối lượng 10% Thẩm định quy trình định lượng rabeprazol chế phẩm thử độ hòa tan Quy trình định lượng phương pháp HPLC thẩm định đạt yêu cầu độ đặc hiệu, tính tuyến tính (cho thấy có tương quan tuyến tính nồng độ (x) độ hấp thu (y) rabeprazol, biểu diễn phương trình hồi quy tuyến tính: ŷ = 38.975.379 x với R2 = 0,99998), độ xác (RSD% 0,15%) độ (tỷ lệ hồi phục 99,67%) Phương pháp quang phổ UV-Vis thử độ hòa tan chế phẩm thẩm định đạt yêu cầu tính đặc hiệu, độ lặp lại, độ đúng, độ thơ tính tuyến tính hai môi trường acid HCl 0,1 N đệm phosphat pH 6,8 Xây dựng tiêu chuẩn sở Kết kiểm nghiệm viên thành phẩm theo tiêu chuẩn sở nêu Bảng Bảng Kết kiểm nghiệm viên thành phẩm theo tiêu chuẩn sở Chỉ tiêu Tính chất Định tính Độ đồng khối lượng Độ hồ tan Định lượng u cầu viên tròn, hai mặt trơn, màu vàng nhạt rabeprazol natri ±7,5% KLTB viên Kết Đạt acid HCl 0,1 N: không 10%, sau 120 phút đệm pH 6,8: khơng 70%, sau 45 phút 90,0% - 110% rabeprazol natri, so với hàm lượng ghi nhãn Đạt (0,49%) Đúng Đạt Đạt (96,91%) Đạt (100,2%) Nâng cấp cỡ lô lên quy mô 20.000 viên Đã tiến hành xây dựng quy trình sản xuất sản xuất lô với cỡ lô 20.000 viên Kết thẩm định quy trình sản xuất đạt yêu cầu, chứng minh quy trình có tính ổn định lặp lại, có khả nâng cấp lên cỡ lơ công nghiệp Kết so sánh lô viên nghiên cứu viên đối chiếu trình bày Bảng Bảng 10 Bảng 9: Độ giảm hàm lượng viên bao RBPZ lô viên đối chiếu (n=3) Pariet® 20 % giảm hàm lượng Rabeprazol 0,51 ± 0,14 P010412 0,59 ± 0,15 P020512 0,56 ± 0,25 P030512 0,60 ± 0,17 Tuần Bảng 10: Độ hòa tan viên bao mơi trường đệm pH 6,8 lô viên đối chiếu (n=12) Pariet® 20 Độ hòa tan (%) thời điểm 15 phút 20 phút 25 phút 30 phút 45 phút 9,01 22,83 59,16 92,42 102,34 P010412 4,42 20,72 59,90 90,84 96,59 P020512 6,37 21,66 56,58 87,33 98,05 P030512 4,34 16,09 62,04 93,77 98,49 Kết cho thấy tiêu chất lượng quan trọng ổn định lô khơng khác biệt có ý nghĩa so với biệt dược Pariet® 20 (p > 0.05) Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Rabeprazol natri, Tá dược B, Manitol, LHPC, Magnesi stearat, Ethanol 96%, HPMC, PEG 400, Talc, Nước RO CÂN NGUYÊN LIỆU Nghiên cứu Y học Eudragit L100-55, Triethyl citrat, Natri hydroxyd, Glycerol monostearat, Polysorbat 80, oxyd sắt vàng, Nước RO Lưới 1,0 mm Rabeprazol natri, Tá dược B, Manitol RÂY NGUYÊN LIỆU TRỘN KHÔ Máy trộn cao tốc Ethanol 96%, L-HPC TRỘN ƯỚT Cốm sau sửa hạt, L- HPC Magnesi stearat Lưới 0,25 mm SẤY CỐM Máy sấy SỬA HẠT Máy sửa hạt TRỘN SƠ BỘ Máy trộn TRỘN HOÀN TẤT Máy trộn DẬP VIÊN Máy dập viên BAO BẢO VỆ Máy bao phim BAO TAN TRONG RUỘT Máy bao phim HPMC, Tá dược B, PEG 400, Talc, Ethanol 96%, nước RO Eudragit L100-55, Triethyl citrat, Natri hydroxyd, Glycerol monostearat, Polysorbat 80, oxyd sắt vàng, Nước RO VIÊN BAO Hình Lưu đồ quy trình sản xuất viên bao RBPZ 20mg Chuyên Đề Dược Học Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 đồng khối lượng, độ hòa tan, định lượng lô (cỡ lô 20.000 viên) đạt yêu cầu TÀI LIỆU THAM KHẢO Hình 2: Độ hòa tan mơi trường đệm pH 6,8 lô viên đối chiếu KẾT LUẬN Bộ Y Tế (2010), Dược Điển Việt Nam IV, Hà Nội The United States Pharmacopeial Convention (2010), USP 34, Maryland Missaghi S, Young C, Fegely K, Rajabi-Siahboomi A (2010) Delayed release film coating applications on oral solid dosage forms of proton pump inhibitors: case studies Drug Development and Industrial Pharmacy, 36 (2), 180-189 Ren S, Tran DTT, Tran PLH, Rhee YS, Lee BJ (2010) Investigation of Degradation Mechanism of Rabeprazole with Solid State Pharmaceutical Excipients J Pharm Invest., 40 (6): 367-372 Rhee YS, Park CW, Shin YS, Kam SH, Lee KH, Park ES (2008) Application of instrumental evaluation of color for the preformulation and formulation of rabeprazole", International Journal of Pharmaceutics, 350: 122-129 Viên bao tan ruột RBPZ 20 mg bào chế thành công, đạt tiêu chuẩn sở đề Ngày nhận báo: 14.12.2012 Thử nghiệm độ ổn định Ngày phản biện nhận xét báo: 21.12.2012 Sau tháng theo dõi điều kiện lão hóa cấp tốc dài hạn, tiêu tính chất, độ Ngày báo đăng: 10.03.2014 Chuyên Đề Dược Học ... điều chế dạng viên bao tan ruột Tuy nhiên điều khó khăn gặp phải RBPZ bền với ẩm nhiệt (4) Mục tiêu đề tài nghiên cứu cơng thức quy trình bào chế viên bao tan ruột RBPZ 2 0mg NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG... cho phân tích Phương pháp Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên bao tan ruột RBPZ 2 0mg Công thức viên nhân tương đối 75% ± 5% Tại thời điểm tuần, mẫu viên đạt yêu cầu cảm quan tiến hành đánh... theo quy định ASEAN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Xây dựng công thức viên Nghiên cứu Y học Công thức C D công thức có độ giảm hàm lượng thấp Độ giảm hàm lượng công thức C công thức D khác khơng có ý nghĩa