Đề tài Nghiên cứu công thức và quy trình bào chế viên bao tan trong ruột rabeprazol natri 20mg với mục tiêu xây dựng công thức và quy trình bào chế viên bao tan trong ruột rabeprazol natri 20 mg (RBPZ). Mời các bạn cùng tham khảo bài viết.
Trang 1NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN BAO TAN
TRONG RUỘT RABEPRAZOL NATRI 20 MG
Lê Tuấn Tú*, Huỳnh Văn Hóa*
TÓM TẮT
Mục tiêu: Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên bao tan trong ruột rabeprazol natri 20 mg (RBPZ) Phương pháp: Điều chế viên nhân bằng phương pháp dập thẳng hoặc xát hạt ướt Lớp bao lót hypromelose
(HPMC) hoặc ethylcelulose (EC) và lớp bao tan trong ruột Eudragit L-100 55 được thăm dò để tìm ra hệ bao phù hợp nhất Nâng cấp lên cỡ lô 20000 viên Quy trình định lượng RBPZ trong chế phẩm và trong thử nghiệm độ hòa tan được tiến hành theo tiêu chuẩn cơ sở và được thẩm định theo quy định hiện hành Chế phẩm được theo dõi
độ ổn định trong điều kiện lão hóa cấp tốc và điều kiện dài hạn theo quy định của ASEAN
Kết quả: Công thức viên nhân gồm tá dược ổn định B, manitol, L-HPC với tỷ lệ thích hợp Phương pháp xát
hạt ướt với ethanol 96% được lựa chọn, sử dụng hệ HPMC làm lớp bao lót và hệ Eudragit L100-55 làm lớp bao tan trong ruột Quy trình định lượng RBPZ trong chế phẩm và trong thử nghiệm độ hòa tan được xây dựng và thẩm định đạt yêu cầu Chế phẩm đạt các tiêu chuẩn cơ sở đề ra
Kết luận: Đã nghiên cứu thành công công thức và quy trình bào chế viên bao tan trong ruột RBPZ 20 mg
đạt tiêu chuẩn cơ sở
Từ khóa: Rabeprazol natri, bao tan trong ruột, Eudragit L-100
ABSTRACT
FORMULATION AND MANUFACTURING PROCESS OF ENTERIC COATED TABLET OF
RABEPRAZOLE SODIUM 20 MG
Le Tuan Tu, Huynh Van Hoa
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 18 - Supplement of No 2 - 2014: 1 - 6
Objective: Formulation and manufacturing process of enteric coated tablet of rabeprazole sodium 20 mg
(RBPZ)
Method: Core tablet was prepared by direct compression or wet granulation process Seal coating layer:
hypromelose (HPMC) or ethylcelulose (EC); enteric coating layer Eudragit L-100 55 were studied to find out suitable coating system Batch size was scaled-up to 20000 tablets The quantitative procedures in finished product and in dissolution testing were carried out as proposed in-house specification and was validated according
to current guidelines Stability study in accelerated and long - term conditions were carried out according to ASEAN's guideline
Results: Basic formulation of core tablet comprised stabilisant B, mannitol, L-HPC with suitable proportion
Wet granulation process with ethanol 96% was chosen, HPMC was used as seal coating layer and Eudragit L100-55 was used as enteric coating layer The quantitative procedures in finished product and in dissolution testing were validated and met all requirements Products were complied with proposed in-house specification
Conclusion: Formulation and manufacturing process of enteric coated tablet of RBPZ 20 mg were
successfully established The finished products were complied with proposed in-house specifications
Keywords: Rabeprazole sodium, enteric coat, Eudragit L-100
* Khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
Trang 2ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc ức chế bơm proton (PPI) là nhóm
thuốc hiệu quả nhất trong việc điều trị các bệnh
loét dạ dày tá tràng, trào ngược dạ dày thực
quản Trong các PPI, rabeprazol natri (RBPZ) có
ưu điểm vượt trội do được hoạt hóa và khởi phát
tác động nhanh nhất RBPZ không ổn định trong
dịch vị ở dạ dày vì vậy phải điều chế dưới dạng
viên bao tan trong ruột Tuy nhiên điều khó
khăn gặp phải là RBPZ kém bền với ẩm và nhiệt
(4) Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu công thức
và quy trình bào chế viên bao tan trong ruột
RBPZ 20mg
NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
Nguyên liệu
RBPZ (Ấn Độ) đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất
(NSX), các tá dược đạt tiêu chuẩn Dược điển và
NSX Các hóa chất và dung môi đạt tiêu chuẩn
dành cho phân tích
Phương pháp
Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên
bao tan trong ruột RBPZ 20mg
Công thức viên nhân
Bảng 1 Công thức cơ bản viên nhân
Thành phần Khối lượng (mg) Tỉ lệ (%)
Phương pháp bào chế
Viên nhân được bào chế bằng phương pháp
dập thẳng hoặc phương pháp xát hạt ướt, viên
tròn, hai mặt trơn, đường kính 7 mm, khối lượng
190 mg, độ cứng từ 7 - 9 kP, cỡ lô labo 2.000 viên
Đánh giá viên
Tính ổn định
Các mẫu viên được cho vào lọ thủy tinh và
lưu ở tủ vi khí hậu nhiệt độ 40 0C ± 2 0C / độ ẩm
tương đối 75% ± 5% Tại thời điểm 2 và 4 tuần, các mẫu viên đạt yêu cầu về cảm quan sẽ được tiến hành đánh giá độ giảm hàm lượng(5)
Độ giảm hàm lượng = hàm lượng t 0 - hàm
lượng t 2 tuần hoặc 4 tuần
Độ hòa tan
Các viên đạt yêu cầu về tính ổn định sẽ được kiểm tra độ hòa tan
Nhằm đánh giá khách quan, viên nghiên cứu
sẽ được thử nghiệm song song với biệt dược Pariet® 20
Công thức bao (2)
Lớp bao bảo vệ: hệ HPMC hoặc hệ EC, tỉ lệ tăng khối lượng: 2% hoặc 3%
Lớp bao tan trong ruột: Eudragit L100-55, tỉ
lệ tăng khối lượng 10%
Thẩm định quy trình định lượng RBPZ trong chế phẩm và thử nghiệm độ hòa tan
RBPZ trong chế phẩm được định lượng bằng phương pháp HPLC ở bước sóng 280 nm và được thẩm định về độ đặc hiệu, tính tuyến tính,
độ chính xác và độ đúng
RBPZ trong thử nghiệm độ hòa tan được định lượng bằng phương pháp quang phổ UV-Vis ở bước sóng 269 nm trong môi trường acid HCl 0,1 N và ở bước sóng 282 nm trong đệm phosphat pH 6,8 Phương pháp quang phổ UV-Vis được thẩm định về tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ lặp lại, độ đúng, độ thô
Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở
Theo DĐVN IV, USP 34(1,Error! Reference source not
found.)
Nâng cấp cỡ lô lên 20.000 viên
Từ công thức phù hợp nhất, tiến hành nâng cấp cỡ lô 20.000 viên nhằm xây dựng quy trình sản xuất, xác định những biến số cần kiểm soát, thiết lập phạm vi vận hành trong quá trình và thẩm định các giai đoạn trọng yếu
Trang 3Thử nghiệm độ ổn định
Chế phẩm được ép trong vỉ nhôm/nhôm,
hộp 3 vỉ x 10 viên, lưu theo dõi độ ổn định trong
điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40 oC, RH
75%) và trong điều kiện dài hạn theo quy định
của ASEAN
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Xây dựng công thức viên
Công thức viên nhân
Sau khi thăm dò, phương pháp dập thẳng
không phù hợp do khó phối hợp tá dược ổn
định với RBPZ, đã chọn được 5 công thức phù
hợp nhất từ phương pháp xát hạt ướt (Bảng 2)
Bảng 2 Công thức A, B, C, D, E
Khối lượng (mg)
mg
190
mg
190
mg
190
Kết quả đánh giá 5 công thức được trình bày
ở Bảng 3 và Bảng 4
Bảng 3 Thông số cốm, viên nhân của 5 công thức A,
B, C, D, E
KLTB (mg) 191,3 ± 1,69 191,5 ± 1,93 191,7 ± 1,79 191,9 ± 1,98
Không đạt ĐĐKL
475
424 -
461
435 -
487
543 -
Bảng 4 Kết quả cảm quan, độ giảm hàm lượng của
viên nhân sau 4 tuần (n=3)
Công thức Cảm quan viên Độ giảm hàm lượng (%)
Công thức C và D là 2 công thức có độ giảm hàm lượng thấp nhất Độ giảm hàm lượng của công thức C và công thức D khác nhau không có
ý nghĩa (p> 0,05) Lượng tá dược ổn định sử dụng càng nhiều thì độ chảy của cốm càng kém, tính chịu nén càng thấp Vì vậy, công thức C được ưu tiên lựa chọn để tiến hành thử độ hòa tan trước khi chuyển qua giai đoạn xây dựng công thức bao
Kết quả thử độ hòa tan viên công thức C trong đệm pH 6,8: độ hòa tan đạt 100,7% sau 45 phút
Kết luận: công thức C là công thức viên nhân
phù hợp nhất để tiến hành nghiên cứu tiếp theo
Công thức bao
Các công thức bao được trình bày trong
Bảng 5 và Bảng 6
Bảng 5 Công thức hệ bao bảo vệ EC và hệ bao bảo vệ
HPMC
Công thức 1 viên (mg) Thành phần Tăng khối lượng
2%
Tăng khối lượng 3%
Bảng 6 Công thức hệ bao tan trong ruột Eudragit
L100-55
Thành phần Tỷ lệ% Khối lượng (mg)
Glycerol monostearat
Trang 4Kết quả khảo sát giai đoạn bao được trình
bày trong Bảng 7
Lớp bao bảo vệ đạt hiệu quả cách ly viên
nhân khỏi lớp bao tan trong ruột Độ giảm hàm
lượng của 4 mẫu viên bao nghiên cứu và viên
Pariet® 20 sau 4 tuần thử nghiệm khác nhau
không có ý nghĩa (p > 0,05), cho thấy viên nghiên
cứu có tính ổn định đạt yêu cầu
Bảng 7 Kết quả độ giảm hàm lượng của viên bao
RBPZ (n=3)
Công thức Tuần Độ giảm hàm lượng (%)
Độ hòa tan của viên bao C3 trong acid HCl
0,1 N là 0,49% và trong đệm pH 6,8 là 98,15%
Chọn được công thức bao phù hợp:
Lớp bao bảo vệ: hệ bao HPMC dung môi
ethanol:nước (1:1) với tỷ lệ tăng khối lượng 2%
Lớp bao tan trong ruột: hệ bao Eudragit
L100-55 dung môi nước tỷ lệ tăng khối lượng
10%
Thẩm định quy trình định lượng
rabeprazol trong chế phẩm và trong thử độ
hòa tan
Quy trình định lượng bằng phương pháp
HPLC được thẩm định và đạt các yêu cầu về độ
đặc hiệu, tính tuyến tính (cho thấy có sự tương
quan tuyến tính giữa nồng độ (x) và độ hấp thu
(y) của rabeprazol, biểu diễn bằng phương trình
hồi quy tuyến tính: ŷ = 38.975.379 x với R2 =
0,99998), độ chính xác (RSD% là 0,15%) và độ
đúng (tỷ lệ hồi phục là 99,67%)
Phương pháp quang phổ UV-Vis trong thử
độ hòa tan của chế phẩm được thẩm định và đạt
yêu cầu về tính đặc hiệu, độ lặp lại, độ đúng, độ
thô và tính tuyến tính trong cả hai môi trường
acid HCl 0,1 N và đệm phosphat pH 6,8
Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở
Kết quả kiểm nghiệm viên thành phẩm theo tiêu chuẩn cơ sở được nêu ở Bảng 8
Bảng 8 Kết quả kiểm nghiệm viên thành phẩm theo
tiêu chuẩn cơ sở
Tính chất viên tròn, hai mặt trơn, màu
vàng nhạt
Đạt
Độ đồng đều khối lượng
10%, sau 120 phút
Đạt (0,49%) đệm pH 6,8: không ít hơn
70%, sau 45 phút
Đạt (96,91%)
natri, so với hàm lượng ghi trên nhãn
Đạt (100,2%)
Nâng cấp cỡ lô lên quy mô 20.000 viên
Đã tiến hành xây dựng quy trình sản xuất và sản xuất 3 lô với cỡ lô 20.000 viên
Kết quả thẩm định quy trình sản xuất đạt yêu cầu, chứng minh quy trình có tính ổn định
và lặp lại, có khả năng nâng cấp lên cỡ lô công nghiệp
Kết quả so sánh 3 lô viên nghiên cứu và viên
đối chiếu được trình bày trong Bảng 9 và Bảng
10
Bảng 9: Độ giảm hàm lượng của viên bao RBPZ của
3 lô và viên đối chiếu (n=3)
Tuần % giảm hàm lượng
Rabeprazol
Bảng 10: Độ hòa tan của viên bao trong môi trường
đệm pH 6,8 của 3 lô và viên đối chiếu (n=12)
Độ hòa tan (%) ở thời điểm
15 phút 20 phút 25 phút 30 phút 45 phút
Kết quả cho thấy các chỉ tiêu chất lượng quan trọng ổn định giữa 3 lô và không khác biệt
Trang 5Hình 1 Lưu đồ quy trình sản xuất viên bao RBPZ 20mg
BAO TAN TRONG RUỘT
Máy sửa hạt
VIÊN BAO
Eudragit L100-55, Triethyl citrat, Natri
hydroxyd, Glycerol monostearat,
Polysorbat 80, oxyd sắt vàng,
Nước RO
TRỘN ƯỚT
SẤY CỐM
SỬA HẠT
Lưới 1,0 mm
CÂN NGUYÊN LIỆU
Rabeprazol natri, Tá dược B, Manitol,
L-HPC, Magnesi stearat, Ethanol 96%,
HPMC, PEG 400, Talc, Nước RO
RÂY NGUYÊN LIỆU
DẬP VIÊN
Rabeprazol natri,
Tá dược B, Manitol
Máy trộn cao tốc TRỘN KHÔ
Máy dập viên HPMC, Tá dược B, PEG 400, Talc,
Ethanol 96%, nước RO
Máy bao phim
Eudragit L100-55, Triethyl citrat, Natri hydroxyd, Glycerol monostearat, Polysorbat 80, oxyd sắt vàng, Nước RO
Cốm sau sửa hạt, L- HPC
Lưới 0,25 mm
Magnesi stearat
Ethanol 96%, L-HPC
Máy sấy
Trang 6Hình 2: Độ hòa tan trong môi trường đệm pH 6,8
của 3 lô và viên đối chiếu
KẾT LUẬN
Viên bao tan trong ruột RBPZ 20 mg đã
được bào chế thành công, đạt các tiêu chuẩn
cơ sở đề ra
Thử nghiệm độ ổn định
Sau 3 tháng theo dõi ở điều kiện lão hóa
cấp tốc và dài hạn, các chỉ tiêu tính chất, độ
đồng đều khối lượng, độ hòa tan, định lượng của 3 lô (cỡ lô 20.000 viên) đều đạt yêu cầu
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Bộ Y Tế (2010), Dược Điển Việt Nam IV, Hà Nội
2 The United States Pharmacopeial Convention (2010), USP 34, Maryland
3 Missaghi S, Young C, Fegely K, Rajabi-Siahboomi A (2010) Delayed release film coating applications on oral solid dosage forms of proton pump inhibitors: case studies Drug Development and Industrial Pharmacy, 36 (2), 180-189
4 Ren S, Tran DTT, Tran PLH, Rhee YS, Lee BJ (2010) Investigation of Degradation Mechanism of Rabeprazole with Solid State Pharmaceutical Excipients J Pharm Invest., 40 (6): 367-372
5 Rhee YS, Park CW, Shin YS, Kam SH, Lee KH, Park ES (2008) Application of instrumental evaluation of color for the pre-formulation and pre-formulation of rabeprazole", International Journal of Pharmaceutics, 350: 122-129
Ngày nhận bài báo: 14.12.2012 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 21.12.2012 Ngày bài báo được đăng: 10.03.2014