Để đáp ứng nhu cầu điều trị và thuận tiện cho người bệnh khi sử dụng, việc nghiên cứu bào chế viên nén chứa đồng thời metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời là cần thiết. Mục tiêu của đề tài này là bào chế được viên nén có độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg.
Trang 1NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC VIÊN CHỨA METFORMIN HYDROCLORID 500 MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI
VÀ SITAGLIPTIN 50 MG PHÓNG THÍCH TỨC THỜI
Nguyễn Ngọc Nhã Thảo * , Nguyễn Đức Tuấn ** , Trịnh Thị Thu Loan **
TÓM TẮT
Mở đầu – Mục tiêu: Việc kết hợp chất ức chế men DPP-4 sitagliptin với metformin cho phép gia
tăng hiệu quả điều trị bệnh đái tháo đường Sự kết hợp này không tăng nguy cơ hạ đường huyết, không gây tăng cân, và không gây các tác dụng không mong muốn như nhiều sự kết hợp các thuốc trị đái tháo đường khác Hiện nay, trên thị trường thuốc Việt Nam chỉ có biệt dược gốc chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời (Janumet XR 50/500) Để đáp ứng nhu cầu điều trị và thuận tiện cho người bệnh khi sử dụng, việc nghiên cứu bào chế viên nén chứa đồng thời metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời là cần thiết Mục tiêu của đề tài này là bào chế được viên nén có độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg
Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu: viên chứa metformin hydroclorid 500
mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời; thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg của công ty MSD Phương pháp nghiên cứu: Thiết kế mô hình thực nghiệm bằng phần mềm Design Expert v7.0, tối ưu hóa công thức lớp metformin hydroclorid bằng phần mềm BC Pharsoft OPT với các biến độc lập
là lượng polymer tạo khung, lượng polymer trộn ngoài và lượng nước phối hợp trong giai đoạn xát hạt ướt; biến phụ thuộc là độ hòa tan hoạt chất ở các thời điểm 1, 2, 6, 10 giờ (tham khảo theo USP 41) Cỡ lô nghiên cứu và nâng cấp lần lượt là 400 và 5000 viên Dập viên hai lớp, lớp metformin hydroclorid và lớp sitagliptin Viên được bao phim và đánh giá tương đương độ hòa tan in vitro với thuốc đối chiếu Janumet
XR 50/500 mg Hai chế phẩm được xem như tương đương độ hòa tan in vitro với nhau khi giá trị f 2 đạt từ 50-100 ở các môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8
Kết quả: Đã xác định được công thức tối ưu của lớp metformin hydroclorid với thành phần biến độc
lập gồm lượng tá dược tạo khung là 246 mg; lượng tá dược polymer trộn ngoài là 81 mg và tỷ lệ nước ở giai đoạn tạo hạt ướt là 12% Độ hòa tan metformin đạt được ở các thời điểm 1, 2, 6, 10 giờ lần lượt là 31%; 47,53%; 80,86%; 97,77% Viên 2 lớp bao phim chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời đạt tiêu chuẩn cơ sở và tương đương độ hòa tan in vitro với thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg ở môi trường pH 1,2 (f 2 =67,5 đối với metformin hydroclorid; f 2 =63,3 đối với sitagliptin); ở môi trường pH 4,5 (f 2 =71,95 đối với metformin hydroclorid; f 2 =64,05 đối với sitagliptin);
ở môi trường pH 6,8 (f 2 =83,19 đối với metformin hydroclorid; f 2 =60,26 đối với sitagliptin)
Kết luận: Đã bào chế được viên metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50
mg phóng thích tức thời đạt tiêu chuẩn cơ sở và tương đương độ hòa tan in vitro với thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg
Từ khóa: metformin hydroclorid, sitagliptin, viên 2 lớp, phóng thích kéo dài, tương đương hòa tan
* Khoa Dược, Trường Đại học Y Dược Cần Thơ
** Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: ThS Nguyễn Ngọc Nhã Thảo ĐT: 0902903844 Email: nnnthaoct@gmail.com
Trang 2ABSTRACT
STUDY ON FORMULATION OF BILAYER TABLET CONTAINING SUSTAINED RELEASE METFORMIN HYDROCHLORIDE 500 MG AND
IMMEDIATE RELEASE SITAGLIPTIN 50 MG
Nguyen Ngoc Nha Thao, Nguyen Duc Tuan, Trinh Thi Thu Loan
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 150 - 160
Background – Objectives: The combination of sitagliptin, a DPP-4 inhibitor, with metformin
produces a broad and complementary spectrum of antidiabetic actions This combination does not increases in the risk of hypoglycemia, weight gain, and adverse effects caused by various other oral antidiabetic combinations Many domestic manufactures are interesting in producing tablets consisting
of sustained release metformin hydrochloride 500 mg and immediate release sitagliptin 50 mg There is only the brand name Janumet XR 50/500 in Vietnam market until now In order to satisfy the need of diabetes treatment by a product with qualification similar to the brand name Janumet XR, the aim of this study is to prepare the product that has shown the in vitro drug release profile equivalent to the one of the Janumet XR 50/500 mg marketed tablets
Method: The object of this study is bilayer tablets consisting of sustained release metformin
hydrochloride 500 mg and immediate release sitagliptin 50 mg, and the Janumet XR 50/500 mg
reference drug Method: We designed the testing model using Design Expert v7.0 software,
optimized the formulation of sustained release metformin hydrochloride layer by BC Pharsoft OPT software with independent variables of forming polymer, polymer for external mixing, and the amount of water combined in wet granulating process; dependent variable of the dissolution after 1,
2, 6, and 10 hours (referred to USP 41) The experimental and scaling batches are 400 and 5,000 tablets, respectively The optimum formula of metformin and a powder mixture containing sitagliptin were combined by bilayer tableting The bilayer tablet was film-coated and evaluated for
in vitro equivalent dissolution with the Janumet XR 50/500 mg tablet The two products are regarded as in vitro equivalent dissolution with each other when the f 2 value reaches 50-100 in mediums of pH 1.2, 4.5 and 6.8
Results: The optimized formulation of sustained release metformin hydrochloride layer was
established with an independent variables comprising HPMC K100M of 246 mg, external mixing polymer amount of 81 mg and the water proportion of 12% The dissolution of metformin hydrochloride at 1, 2, 6, and 10 hours was 31%, 47.53%, 80.86%, and 97.77%, respectively The bilayer film-coated tablets containing sustained release metformin hydrochloride 500 mg and immediate release sitagliptin 50 mg met the in-house specification and equivalent dissolution levels in vitro with the Janumet XR 50/500 mg tablet at pH 1.2 (f 2 = 67.5 for metformin hydrochloride; f 2 = 63.3 for sitagliptin); at pH 4.5 (f 2 = 71.95 for metformin hydrochloride; f 2 = 64.05 for sitagliptin); and at
pH 6.8 (f 2 = 83.19 for metformin hydrochloride; f 2 = 60.26 for sitagliptin)
Conclusion: The bilayer tablet consisting of sustained release metformin hydrochloride 500 mg
and immediate release sitagliptin 50 mg was successfully formulated and possessed in vitro dissolution equivalent to one of the Janumet XR 50/500 mg reference drug
Key words: metformin hydrochloride, sitagliptin, bilayer tablet, sustained release, dissolution
equivalent
Trang 3ĐẶT VẤN ĐỀ
Việc kết hợp chất ức chế men DPP-4
sitagliptin với metformin cho phép gia tăng
hiệu quả điều trị bệnh đái tháo đường Sự kết
hợp này không tăng nguy cơ hạ đường huyết,
không gây tăng cân, và không gây các tác
dụng không mong muốn như nhiều sự kết
hợp các thuốc trị đái tháo đường khác(2,7) Hiện
nay, trên thị trường thuốc Việt Nam chưa có
chế phẩm kết hợp metformin hydroclorid 500
mg phóng thích kéo dài (PTKD) và sitagliptin
50 mg phóng thích tức thời (PTTT) Để đáp
ứng nhu cầu điều trị và thuận tiện cho người
bệnh khi sử dụng, việc nghiên cứu bào chế
viên nén chứa đồng thời metformin
hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và
sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời là cần
thiết Mục tiêu của đề tài này là bào chế được
viên nén có độ hòa tan tương đương thuốc đối
chiếu Janumet XR 50/500 mg của công ty MSD
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Viên chứa metformin hydroclorid 500 mg
phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg
phóng thích tức thời; thuốc đối chiếu Janumet
XR 50/500 mg (công ty MSD)
Nguyên vật liệu
Chất chuẩn
Chuẩn đối chiếu metformin hydroclorid
Độ tinh khiết 99,41% tính trên nguyên
trạng, số kiểm soát QT.168060616, điều kiện
bảo quản 2-8oC do Viện Kiểm nghiệm thuốc
TP Hồ Chí Minh cung cấp
Chuẩn đối chiếu sitagliptin
Độ tinh khiết 99,15% tính trên nguyên
trạng, số kiểm soát Y0001812, lô 1.0, id:002be2,
điều kiện bảo quản 2-8oC do Công ty Sigma
Aldrich cung cấp
Trang thiết bị
Hệ thống HPLC Hitachi L-2000, cột sắc ký
HIQ sil C18HS (250 x 4,6 mm; 5 µm), cân phân
tích Kern, bể siêu âm S70H Elmasonic, máy đo
pH Metrohm, máy dập viên hai lớp N R Narongkarnchang, hệ thống bao phim trên nồi bao đường cải tiến 2 Kg
Hóa chất và dung môi
Acetonitril (ACN) đạt tiêu chuẩn dùng trong sắc ký lỏng (Merck) Triethylamin (TEA)
và acid formic đậm đặc đạt tiêu chuẩn phân tích (Merck)
Phương pháp nghiên cứu
Khảo sát thuốc đối chiếu
Khảo sát độ hòa tan và xác định hàm lượng dược chất của thuốc đối chiếu Mẫu thuốc đối chiếu: Janumet XR 50/500 mg; Số lô: R008024; hạn dùng: 25/5/2019 Điều kiện thử độ hòa tan được thực hiện như mô tả tại phần so sánh độ hòa tan của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu Tuy nhiên, chỉ khảo sát ở môi trường pH 1,2 cho sitagliptin và
pH 6,8 cho metformin: 30 phút trong 500 mL dung dịch HCl pH 1,2 với thiết bị cánh khuấy 75 vòng/phút và 1, 2, 6, 10 giờ trong 1.000 mL dung dịch đệm phosphat pH 6,8 với thiết bị cánh khuấy 100 vòng/phút; nhiệt
độ môi trường: 37 ± 0,5oC; sử dụng dây xoắn kim loại (sinker) cho cả 2 môi trường Trên
cơ sở độ hòa tan của thuốc đối chiếu kết hợp với quy định về tiêu chuẩn độ hòa tan của thuốc chứa từng thành phần nghiên cứu theo USP 41, dự kiến chỉ tiêu độ hòa tan cho
chế phẩm
Thiết kế và tối ưu hóa công thức lớp metformin hydrochlorid 500 mg phóng thích kéo dài
Từ kết quả nghiên cứu thăm dò lựa chọn
tá dược, thành phần công thức cơ bản của lớp metformin hydroclorid và những yếu tố ảnh hưởng đến tính chất sản phẩm đã được xác định Từ đó, 14 công thức được thiết kế bằng phần mềm Design-Expert v7.0 theo mô hình D-optimal với 3 biến độc lập và 4 biến phụ thuộc 14 công thức này được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt và được
Trang 4đánh giá độ hòa tan tại 4 thời điểm 1, 2, 6 và
10 giờ Mỗi công thức được bào chế 400 viên
cho lớp metformin hydroclorid Kết quả về
bào chế và kiểm nghiệm của 14 công thức
được dùng để tối ưu hóa thành phần công
thức bằng phần mềm BCPharsoft OPT (Đại
học Y Dược TP Hồ Chí Minh)
Bảng 1: Ý nghĩa và các mức của các biến độc lập
x 1 : Lượng tá dược polymer tạo
khung (mg)
180 220 260
x 2 : Lượng tá dược polymer trộn
ngoài (mg)
x 3 : Lượng nước phối hợp giai đoạn
tạo hạt ướt (mg)
Bào chế hỗn hợp lớp metformin hydroclorid:
rây metformin hydroclorid, tá dược polymer
tạo khung, polymer trộn ngoài, magnesi
stearat, aerosil qua rây 0,3 mm Trộn khô:
trộn metformin hydroclorid với tá dược
polymer tạo khung phóng thích kéo dài
Chuẩn bị tá dược dính: hòa tan PVP K30 trong
ethanol 96% và lượng nước phù hợp Trộn
ướt: cho từ từ tá dược dính vào hỗn hợp bột
và trộn đều Xát hạt qua rây 1 mm Sấy cốm
ở nhiệt độ 50 - 60oC đến khi độ ẩm đạt
khoảng 2 - 5% Sửa hạt qua rây 0,6 mm Trộn
hoàn tất: trộn cốm với polymer trộn ngoài,
magnesi stearat và Aerosil
Bào chế viên 2 lớp chứa metformin
hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và
sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời
Thành phần lớp sitagliptin tương ứng 1
viên và 400 viên như sau:
viên (mg)
Khối lượng 400 viên (g)
Sitagliptin
*64,25 mg sitagliptin phosphat tương đương 50 mg
sitagliptin
Bào chế hỗn hợp lớp sitagliptin
Rây sitagliptin, natri starch glycolat qua
rây 0,3 mm Trộn bột kép: trộn sitagliptin với
ludipress, natri starch glycolat, PVP K90,
A-tab Trộn hoàn tất: trộn hỗn hợp bột kép với
magnesi stearat và aerosil
Dập viên 2 lớp trên máy N R Narongkarnchang, cối chày hình caplet (dài 19
mm, ngang 11 mm) Cho hỗn hợp cốm chứa metformin hydroclorid vào phễu 1, hỗn hợp bột chứa sitagliptin vào phễu 2 Lớp metformin hydroclorid được nén sơ bộ với lực nén khoảng 7 ± 2 kP sau đó dập hoàn tất với lớp sitagliptin, lực nén khoảng 18 ± 3 kP Bảo quản kín, nơi mát tránh ánh sáng trước khi bao phim
Bao phim viên 2 lớp
Lượng dịch bao tương ứng với 1 kg viên nhân được chuẩn bị như sau: cho 92,3 g Opadry II Pink vào 461 mL ethanol 96% và 985
mL nước, khuấy kỹ Lọc qua rây 0,1 mm Khuấy đều suốt quá trình bao
Cho viên nhân vào nồi bao Thổi gió nóng 60-70oC trong 5 phút Tiến hành phun dịch với tốc độ 1-2 mL/ phút, áp suất khí nén 1,5 Pa Sấy viên sau khi bao 30 phút
Đánh giá các chỉ tiêu kiểm nghiệm viên nghiên cứu
Tính chất
Ghi nhận hình dạng, màu sắc, đặc điểm riêng biệt của viên
Định tính
Phương pháp HPLC, trong phần định lượng: so sánh thời gian lưu với chuẩn metformin hydroclorid và sitagliptin
Định lượng
Metformin hydroclorid và sitagliptin được định lượng bằng phương pháp HPLC-DAD với điều kiện sắc ký như sau: cột Phenomenex Luna RP – C8 (250 mm x 4,6 mm, 5 µm), pha
Trang 5động: hỗn hợp ACN - dung dịch natri dodecyl
sulfat 2 mM và triethylamin 0,1% được điều
chỉnh bằng acid formic đến pH 4,0 (40:60,
tt/tt), tốc độ dòng: 1 mL/phút, thể tích tiêm
mẫu: 20 µL, bước sóng phát hiện: 265 nm
Độ đồng đều hàm lượng
Tiến hành theo phụ lục 11.2, Phép thử độ
đồng đều hàm lượng, phương pháp 2 của
dược điển Việt Nam V Tiến hành định lượng
dược chất trong từng viên bằng phương pháp
HPLC theo điều kiện trong phần định lượng
Độ hòa tan (độ phóng thích hoạt chất)
Thiết bị cánh khuấy có sử dụng dây xoắn
kim loại, tốc độ 100 vòng/phút cho
metformin hydroclorid và 75 vòng/phút cho
sitagliptin Môi trường hòa tan: 1.000 mL
dung dịch đệm phosphat pH 6,8 cho
metformin hydroclorid và 500 mL dung dịch
HCL pH 1,2 cho sitagliptin Nhiệt độ môi
trường: 37 0,5oC Sau các khoảng thời gian
nhất định, hút mẫu, lọc qua giấy lọc, pha
loãng phù hợp bằng pha động, lọc qua màng
lọc 0,45 µm và tiến hành sắc ký theo điều
kiện trong phần định lượng
So sánh độ hòa tan của thuốc nghiên cứu với
độ hòa tan của thuốc đối chiếu Janumet XR
50/500 mg trong 3 môi trường pH khác nhau
Độ hòa tan của thuốc nghiên cứu và thuốc
đối chiếu được thử theo chuyên luận USP 41(6),
Test 8 (Test này có dây soắn kim loại để giữ
viên thuốc, nếu không viên thuốc đối chiếu sẽ
dính chặt đáy cốc thử) cho viên nén chứa
metformin hydroclorid phóng thích kéo dài
Điều kiện thử nghiệm tương tự như trên cho:
kiểu cánh khuấy 100 vòng/phút có sử dụng
dây xoắn kim loại, thể tích môi trường 1.000
mL, nhiệt độ môi trường 37 0,5C Thử trên
cả 3 môi trường pH 1,2; 4,5; 6,8 Các thời điểm
lấy mẫu: 5 phút, 15 phút, 30 phút (xác định độ
hòa tan của sitagliptin), 1 giờ, 2 giờ, 6 giờ, 10
giờ (xác định độ hòa tan của metformin
hydroclorid) Mỗi thời điểm lấy 10 mL, không
bổ sung lại thể tích dịch hòa tan đã lấy Mẫu được pha loãng phù hợp, lọc qua màng milipore 0,45 µm và được định lượng bằng phương pháp HPLC Độ hòa tan của thuốc thử
và thuốc đối chiếu được so sánh thông qua hệ
số tương đồng f2 trong mỗi môi trường
Trong đó: n là số điểm lấy mẫu; R t là trung bình phần trăm hoạt chất hòa tan từ thuốc đối chiếu tại thời điểm t;
T t là trung bình phần trăm hoạt chất hòa tan từ viên nghiên cứu tại thời điểm t
KẾT QUẢ Kết quả khảo sát thuốc đối chiếu
Hàm lượng metformin hydroclorid và sitagliptin trong thuốc đối chiếu lần lượt là 97,3 ± 1,1% và 101 ± 1,6% so với hàm lượng trên nhãn Kết quả đánh giá độ hòa tan của thuốc đối chiếu được trình bày trong bảng 2 Các kết quả độ hòa tan ở từng thời điểm 1, 2, 6
và 10 giờ được đưa vào làm mức chỉ tiêu tối
ưu hóa cho công thức lớp metformin hydroclorid
Bảng 2: Độ hòa tan của thuốc đối chiếu Janumet
XR 50/500 mg
Môi trường
Thời gian
Sitagliptin Metformin
hydroclorid
Đệm pH 6,8
Kết quả thiết kế và tối ưu hóa công thức lớp metformin hydrochlorid 500 mg phóng thích kéo dài
Kết quả đánh giá độ hòa tan của dược chất metformin hydroclorid ở thời điểm 1, 2, 6, 10 giờ của 14 công thức thực nghiệm được trình bày trong bảng 3
Trang 6Bảng 3: Dữ liệu thực nghiệm về bào chế và kiểm
nghiệm 14 công thức
Công
1 220 75 7 31,83 49,01 83,41 101,72
2 180 75 14 30,19 48,28 86,74 102,54
3 180 50 14 32,23 52,65 87,08 103,66
4 220 90 14 29,38 45,43 84,63 100,14
5 260 50 7 35,00 53,51 82,31 100,55
6 220 90 7 30,49 49,08 82,58 101,67
7 260 90 14 27,46 45,28 80,99 96,89
8 260 75 7 31,10 47,72 82,01 100,05
9 180 90 14 29,55 45,65 84,04 102,01
10 180 75 7 32,57 49,73 87,08 103,81
11 260 50 14 31,61 50,35 83,23 99,81
12 220 75 14 29,82 48,18 83,38 101,14
13 220 50 7 35,25 54,85 87,12 102,15
14 180 50 7 35,45 54,93 90,39 104,85
Dữ liệu trong Bảng 3 được dùng làm đầu
vào cho phần mềm BCPharSoft OPT để khảo
sát mối liên quan nhân quả và tối ưu hóa công
thức lớp metformin hydroclorid phóng thích
kéo dài Kết quả tương quan hồi quy của
phương pháp tối ưu hóa cho thấy các R2 luyện
và R2 thử có giá trị trong khoảng 0,93-1,00 nên
mô hình dự đoán phù hợp, có tính tương quan
cao Thành phần công thức tối ưu được thể
hiện trong Bảng 5
Bảng 4: Giá trị R 2 thử và R 2 luyện của mô hình
chọn lọc của công thức
Bảng 5: Công thức tối ưu lớp metformin hydroclorid
viên (mg)
Khối lượng
5000 viên (g)
ướt lớp metformin Cồn 96o* Gấp 10 lần lượng PVP K30
*Dung môi sẽ bay hồi trong quá trình bào chế và hầu
như không tồn tại trong sản phẩm
Viên nghiên cứu từ công thức tối ưu được bào chế 2 lô, mỗi lô 5.000 viên với cùng điều kiện và quy trình Thành phẩm được kiểm nghiệm tương tự giai đoạn thiết
kế và được so sánh với kết quả dự đoán bởi phần mềm BC Pharsoft OPT (Bảng 6)
Bảng 6: Kết quả thực nghiệm và dự đoán bởi phần
mềm BC Pharsoft OPT
Lô 1 Lô 2 Trung bình
Kết quả thực nghiệm cho thấy: độ hòa tan của sản phẩm có tính lặp lại, kết quả thực nghiệm (trung bình) và kết quả dự đoán tương tự nhau
Bào chế và bao phim viên 2 lớp chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời
Kết quả khảo sát độ hòa tan viên chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời sau khi bao phim được trình bày trong bảng 7
Bảng 7: Độ hòa tan viên bao phim chứa
metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời (n = 6)
Lô
Độ hòa tan (%)
Sitagliptin Metformin hydroclorid
30 phút 1 giờ 2 giờ 6 giờ 10 giờ
Trung bình 97,48 31,64 48,11 80,49 98,53
Nhận xét: viên sau khi bao có độ giải
phóng hoạt chất metformin hydroclorid và sitagliptin tại các thời điểm tương đương với thuốc đối chiếu
Trang 7Đánh giá các chỉ tiêu kiểm nghiệm viên
nghiên cứu
Kết quả đánh giá các chỉ tiêu kiểm nghiệm viên nghiên cứu trong 1 lô được trình bày trong bảng 8
Bảng 8: Kết quả đánh giá các chỉ tiêu kiểm nghiệm viên nghiên cứu
Tính chất Viên hình caplet màu hồng cam nhạt, bề mặt nhẵn
bóng, không nứt mẻ, không tách lớp
Đạt Định tính Thời gian lưu của metformin hydroclorid và
sitagliptin trong mẫu thử tương đương với chuẩn
Đúng
(Metformin HCl 103 ± 0,9%) (Sitagliptin 99 ± 0,8%)
Độ đồng đều
hàm lượng
(Metformin HCl HLTB ± 3,35%) (Sitagliptin HLTB ± 6,19%)
Độ hòa tan
(phóng thích
hoạt chất) - Lớp sitagliptin: ≥ 90% sau 30 phút (pH 1,2) - Lớp metformin hydroclorid (pH 6,8):
+ 1 giờ: 20-40%
+ 2 giờ: 30-50%
+ 6 giờ: 65-85%
+ 10 giờ: ≥ 85%
Đạt
- Lớp sitagliptin: TB = 98,27% (RSD = 3,39%; n=6)
- Lớp metformin hydroclorid:
+ 1 giờ: 31,64% (RSD = 3,75%) + 2 giờ: 46,45% (RSD = 4,41%) + 6 giờ: 80,64% (RSD = 4,52%) + 10 giờ: 97,05% (RSD = 3,27%)
So sánh độ hòa tan của thuốc nghiên cứu với độ hòa tan của thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500
mg trong 3 môi trường pH khác nhau
Bảng 9: Độ hòa tan trong môi trường acid pH 1,2 (n=12)
% trung bình phóng thích RSD (%) % trung bình phóng thích RSD (%)
Sitagliptin
Metformin hydroclorid
Bảng 10: Độ hòa tan trong môi trường đệm pH 4,5 (n=12)
% trung bình phóng thích RSD (%) % trung bình phóng thích RSD (%)
Sitagliptin
Metformin hydroclorid
Trang 8Bảng 11: Độ hòa tan trong môi trường pH 6,8 (n=12)
Sitagliptin
Metformin hydroclorid
Kết quả so sánh độ hòa tan của thuốc
nghiên cứu với độ hòa tan của thuốc đối chiếu
Janumet XR 50/500 mg trong 3 môi trường pH
1,2; 4,5; 6,8 được trình bày trong bảng 9, 10, 11
Hình 1: Đồ thị so sánh sự phóng thích hoạt chất metformin hydroclorid của hai chế phẩm trong môi trường
pH 4,5; pH 1,2; 6,8
pH 1,2
pH 4,5
pH 6,8
Trang 9Nhận xét: đối với sitagliptin hệ số f2 lần
lượt là 63,3; 64,05; 60,26; Đối với metformin
hydroclorid, hệ số f2 lần lượt là 74.34; 64,91 và
68,46 trong 3 môi trường thử độ hòa tan pH
1,2; 4,5 và 6,8 Kết quả trên cho thấy thuốc
nghiên cứu tương đương độ hòa tan với thuốc
đối chiếu và đạt độ hòa tan theo USP 41
BÀN LUẬN
Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén chứa
metformin hydrochlorid 500 mg phóng thích
kéo dài
Ảnh hưởng của tá dược và lượng nước trên
độ hòa tan metformin hydroclorid ở thời
điểm 1 giờ
Khi x2 (lượng polymer trộn ngoài) tăng
và x3 (lượng nước xát hạt ướt) tăng thì y1 (độ
hòa tan thời điểm 1 giờ) giảm (hình 1a) Khi
polymer trộn ngoài tăng kèm theo lượng
nước xát hạt ướt tăng dẫn đến tránh sự
trương nở nhanh tạo khung ngăn cản sự
khuếch tán của metformin hydroclorid (tác
động của polymer trộn ngoài) và khi nước
sử dụng xát hạt ướt tăng dẫn đến 1 phần
metformin hydroclorid đã bị cản trở bởi 1
phần polymer tạo khung (HPMC) đã bị
trương nở trước tạo màng ngăn cản sự
phóng thích metformin hydroclorid, do đó
làm y1 (độ hòa tan thời điểm 1 giờ) giảm
giúp tránh được sự phóng thích ồ ạt của
metformin hydroclorid thời điểm 1 giờ
Khi x1 (lượng polymer HPMC tạo khung)
tăng mà x2 (lượng polymer trộn ngoài), x3
(lượng nước xát hạt ướt) tăng ít thì y1 (độ
hòa tan thời điểm 1 giờ) cũng giảm không
đáng kể, khi x2 (lượng polymer trộn ngoài),
x3 (lượng nước xát hạt ướt) tăng nhiều thì
lượng x1 (lượng polymer HPMC tạo khung)
càng tăng y1 (độ hòa tan thời điểm 1 giờ)
càng giảm đáng kể
Hình 2: Ảnh hưởng của (a) x 2 và x 3 trên y 1 ; (b) x 1
và x 3 trên y 1 ; (c) x 1 và x 2 trên y 1
Ảnh hưởng của tá dược và lượng nước trên
độ hòa tan metformin hydroclorid ở thời điểm 2 giờ
Khi x2 (lượng polymer trộn ngoài) tăng thì
y2 (độ hòa tan thời điểm 2 giờ) giảm Khi x1
(a)
(b)
(c)
Trang 10(lượng polymer HPMC tạo khung) tăng thì y2
(độ hòa tan thời điểm 2 giờ) không bị ảnh
hưởng đáng kể Lượng polymer tạo khung ở
giai đoạn này trương nở đều nhau và phần
polymer trộn ngoài càng nhiều thì càng giúp
cản trở sự phóng thích ở thời điểm 2 giờ hơn
Hình 3: Ảnh hưởng của (a) x 2 và x 3 trên y 2 ; (b) x 1
và x 2 trên y 1
Ảnh hưởng của tá dược và lượng nước trên
độ hòa tan metformin hydroclorid ở thời
điểm 6 giờ
Hình 4b cho thấy khi x1 (lượng polymer
HPMC tạo khung) tăng thì y3 (độ hòa tan thời
điểm 6 giờ) giảm do lúc này khung polymer
bắt đầu phát huy tác dụng, khung đã đủ thời
gian trương nở để thực hiện vai trò ngăn cản
sự khuếch tán của hoạt chất metformin
hydroclorid, lượng x2 (lượng polymer trộn ngoài) tăng thì y3 (độ hòa tan thời điểm 6 giờ) cũng giảm nhẹ do hậu quả của thời điểm 2 giờ
Hình 4: Ảnh hưởng của (a) x 2 và x 3 trên y 3 ; (b) x 1
và x 3 trên y 3 ; (c) x 1 và x 2 trên y 3
(a)
(b)
(a)
(b)
(c)