Để đáp ứng nhu cầu điều trị và thuận tiện cho người bệnh khi sử dụng, việc nghiên cứu bào chế viên nén chứa đồng thời metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời là cần thiết. Mục tiêu của đề tài này là bào chế được viên nén có độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC VIÊN CHỨA METFORMIN HYDROCLORID 500 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI VÀ SITAGLIPTIN 50 MG PHĨNG THÍCH TỨC THỜI Nguyễn Ngọc Nhã Thảo*, Nguyễn Đức Tuấn**, Trịnh Thị Thu Loan** TÓMTẮT Mở đầu – Mục tiêu: Việc kết hợp chất ức chế men DPP-4 sitagliptin với metformin cho phép gia tăng hiệu điều trị bệnh đái tháo đường Sự kết hợp không tăng nguy hạ đường huyết, không gây tăng cân, không gây tác dụng không mong muốn nhiều kết hợp thuốc trị đái tháo đường khác Hiện nay, thị trường thuốc Việt Nam có biệt dược gốc chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời (Janumet XR 50/500) Để đáp ứng nhu cầu điều trị thuận tiện cho người bệnh sử dụng, việc nghiên cứu bào chế viên nén chứa đồng thời metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời cần thiết Mục tiêu đề tài bào chế viên nén có độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu: viên chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời; thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg công ty MSD Phương pháp nghiên cứu: Thiết kế mơ hình thực nghiệm phần mềm Design Expert v7.0, tối ưu hóa công thức lớp metformin hydroclorid phần mềm BC Pharsoft OPT với biến độc lập lượng polymer tạo khung, lượng polymer trộn lượng nước phối hợp giai đoạn xát hạt ướt; biến phụ thuộc độ hòa tan hoạt chất thời điểm 1, 2, 6, 10 (tham khảo theo USP 41) Cỡ lô nghiên cứu nâng cấp 400 5000 viên Dập viên hai lớp, lớp metformin hydroclorid lớp sitagliptin Viên bao phim đánh giá tương đương độ hòa tan in vitro với thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg Hai chế phẩm xem tương đương độ hòa tan in vitro với giá trị f2 đạt từ 50-100 môi trường pH 1,2; 4,5 6,8 Kết quả: Đã xác định công thức tối ưu lớp metformin hydroclorid với thành phần biến độc lập gồm lượng tá dược tạo khung 246 mg; lượng tá dược polymer trộn 81 mg tỷ lệ nước giai đoạn tạo hạt ướt 12% Độ hòa tan metformin đạt thời điểm 1, 2, 6, 10 31%; 47,53%; 80,86%; 97,77% Viên lớp bao phim chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời đạt tiêu chuẩn sở tương đương độ hòa tan in vitro với thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg môi trường pH 1,2 (f2=67,5 metformin hydroclorid; f2=63,3 sitagliptin); môi trường pH 4,5 (f2=71,95 metformin hydroclorid; f2=64,05 sitagliptin); môi trường pH 6,8 (f2=83,19 metformin hydroclorid; f2=60,26 sitagliptin) Kết luận: Đã bào chế viên metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời đạt tiêu chuẩn sở tương đương độ hòa tan in vitro với thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg Từ khóa: metformin hydroclorid, sitagliptin, viên lớp, phóng thích kéo dài, tương đương hòa tan * Khoa Dược, Trường Đại học Y Dược Cần Thơ Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS Nguyễn Ngọc Nhã Thảo ĐT: 0902903844 ** 150 Email: nnnthaoct@gmail.com Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học ABSTRACT STUDY ON FORMULATION OF BILAYER TABLET CONTAINING SUSTAINED RELEASE METFORMIN HYDROCHLORIDE 500 MG AND IMMEDIATE RELEASE SITAGLIPTIN 50 MG Nguyen Ngoc Nha Thao, Nguyen Duc Tuan, Trinh Thi Thu Loan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 150 - 160 Background – Objectives: The combination of sitagliptin, a DPP-4 inhibitor, with metformin produces a broad and complementary spectrum of antidiabetic actions This combination does not increases in the risk of hypoglycemia, weight gain, and adverse effects caused by various other oral antidiabetic combinations Many domestic manufactures are interesting in producing tablets consisting of sustained release metformin hydrochloride 500 mg and immediate release sitagliptin 50 mg There is only the brand name Janumet XR 50/500 in Vietnam market until now In order to satisfy the need of diabetes treatment by a product with qualification similar to the brand name Janumet XR, the aim of this study is to prepare the product that has shown the in vitro drug release profile equivalent to the one of the Janumet XR 50/500 mg marketed tablets Method: The object of this study is bilayer tablets consisting of sustained release metformin hydrochloride 500 mg and immediate release sitagliptin 50 mg, and the Janumet XR 50/500 mg reference drug Method: We designed the testing model using Design Expert v7.0 software, optimized the formulation of sustained release metformin hydrochloride layer by BC Pharsoft OPT software with independent variables of forming polymer, polymer for external mixing, and the amount of water combined in wet granulating process; dependent variable of the dissolution after 1, 2, 6, and 10 hours (referred to USP 41) The experimental and scaling batches are 400 and 5,000 tablets, respectively The optimum formula of metformin and a powder mixture containing sitagliptin were combined by bilayer tableting The bilayer tablet was film-coated and evaluated for in vitro equivalent dissolution with the Janumet XR 50/500 mg tablet The two products are regarded as in vitro equivalent dissolution with each other when the f value reaches 50-100 in mediums of pH 1.2, 4.5 and 6.8 Results: The optimized formulation of sustained release metformin hydrochloride layer was established with an independent variables comprising HPMC K100M of 246 mg, external mixing polymer amount of 81 mg and the water proportion of 12% The dissolution of metformin hydrochloride at 1, 2, 6, and 10 hours was 31%, 47.53%, 80.86%, and 97.77%, respectively The bilayer film-coated tablets containing sustained release metformin hydrochloride 500 mg and immediate release sitagliptin 50 mg met the in-house specification and equivalent dissolution levels in vitro with the Janumet XR 50/500 mg tablet at pH 1.2 (f2 = 67.5 for metformin hydrochloride; f2 = 63.3 for sitagliptin); at pH 4.5 (f = 71.95 for metformin hydrochloride; f = 64.05 for sitagliptin); and at pH 6.8 (f2 = 83.19 for metformin hydrochloride; f2 = 60.26 for sitagliptin) Conclusion: The bilayer tablet consisting of sustained release metformin hydrochloride 500 mg and immediate release sitagliptin 50 mg was successfully formulated and possessed in vitro dissolution equivalent to one of the Janumet XR 50/500 mg reference drug Key words: metformin hydrochloride, sitagliptin, bilayer tablet, sustained release, dissolution equivalent Chuyên Đề Dược 151 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 ĐẶT VẤN ĐỀ Việc kết hợp chất ức chế men DPP-4 sitagliptin với metformin cho phép gia tăng hiệu điều trị bệnh đái tháo đường Sự kết hợp không tăng nguy hạ đường huyết, không gây tăng cân, không gây tác dụng không mong muốn nhiều kết hợp thuốc trị đái tháo đường khác(2,7) Hiện nay, thị trường thuốc Việt Nam chưa có chế phẩm kết hợp metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài (PTKD) sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời (PTTT) Để đáp ứng nhu cầu điều trị thuận tiện cho người bệnh sử dụng, việc nghiên cứu bào chế viên nén chứa đồng thời metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời cần thiết Mục tiêu đề tài bào chế viên nén có độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg công ty MSD ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Đối tượng nghiên cứu Viên chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời; thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg (công ty MSD) Nguyên vật liệu Chất chuẩn Chuẩn đối chiếu metformin hydroclorid Độ tinh khiết 99,41% tính ngun trạng, số kiểm sốt QT.168060616, điều kiện bảo quản 2-8oC Viện Kiểm nghiệm thuốc TP Hồ Chí Minh cung cấp Chuẩn đối chiếu sitagliptin Độ tinh khiết 99,15% tính ngun trạng, số kiểm sốt Y0001812, lô 1.0, id:002be2, điều kiện bảo quản 2-8oC Công ty Sigma Aldrich cung cấp Trang thiết bị Hệ thống HPLC Hitachi L-2000, cột sắc ký HIQ sil C18HS (250 x 4,6 mm; µm), cân phân 152 tích Kern, bể siêu âm S70H Elmasonic, máy đo pH Metrohm, máy dập viên hai lớp N R Narongkarnchang, hệ thống bao phim nồi bao đường cải tiến Kg Hóa chất dung môi Acetonitril (ACN) đạt tiêu chuẩn dùng sắc ký lỏng (Merck) Triethylamin (TEA) acid formic đậm đặc đạt tiêu chuẩn phân tích (Merck) Phương pháp nghiên cứu Khảo sát thuốc đối chiếu Khảo sát độ hòa tan xác định hàm lượng dược chất thuốc đối chiếu Mẫu thuốc đối chiếu: Janumet XR 50/500 mg; Số lô: R008024; hạn dùng: 25/5/2019 Điều kiện thử độ hòa tan thực mơ tả phần so sánh độ hòa tan thuốc nghiên cứu thuốc đối chiếu Tuy nhiên, khảo sát môi trường pH 1,2 cho sitagliptin pH 6,8 cho metformin: 30 phút 500 mL dung dịch HCl pH 1,2 với thiết bị cánh khuấy 75 vòng/phút 1, 2, 6, 10 1.000 mL dung dịch đệm phosphat pH 6,8 với thiết bị cánh khuấy 100 vòng/phút; nhiệt độ môi trường: 37 ± 0,5oC; sử dụng dây xoắn kim loại (sinker) cho môi trường Trên sở độ hòa tan thuốc đối chiếu kết hợp với quy định tiêu chuẩn độ hòa tan thuốc chứa thành phần nghiên cứu theo USP 41, dự kiến tiêu độ hòa tan cho chế phẩm Thiết kế tối ưu hóa cơng thức lớp metformin hydrochlorid 500 mg phóng thích kéo dài Từ kết nghiên cứu thăm dò lựa chọn tá dược, thành phần công thức lớp metformin hydroclorid yếu tố ảnh hưởng đến tính chất sản phẩm xác định Từ đó, 14 cơng thức thiết kế phần mềm Design-Expert v7.0 theo mơ hình D-optimal với biến độc lập biến phụ thuộc 14 công thức bào chế phương pháp xát hạt ướt Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 đánh giá độ hòa tan thời điểm 1, 2, 10 Mỗi công thức bào chế 400 viên cho lớp metformin hydroclorid Kết bào chế kiểm nghiệm 14 cơng thức dùng để tối ưu hóa thành phần công thức phần mềm BCPharsoft OPT (Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh) Bảng 1: Ý nghĩa mức biến độc lập Biến độc lập Mức Mức Mức x1: Lượng tá dược polymer tạo 180 220 260 khung (mg) x2: Lượng tá dược polymer trộn 50 70 90 (mg) x3: Lượng nước phối hợp giai đoạn 14 tạo hạt ướt (mg) Bào chế hỗn hợp lớp metformin hydroclorid: rây metformin hydroclorid, tá dược polymer tạo khung, polymer trộn ngồi, magnesi stearat, aerosil qua rây 0,3 mm Trộn khơ: trộn metformin hydroclorid với tá dược polymer tạo khung phóng thích kéo dài Chuẩn bị tá dược dính: hòa tan PVP K30 ethanol 96% lượng nước phù hợp Trộn ướt: cho từ từ tá dược dính vào hỗn hợp bột trộn Xát hạt qua rây mm Sấy cốm nhiệt độ 50 - 60oC đến độ ẩm đạt khoảng - 5% Sửa hạt qua rây 0,6 mm Trộn hoàn tất: trộn cốm với polymer trộn ngoài, magnesi stearat Aerosil Bào chế viên lớp chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời Thành phần lớp sitagliptin tương ứng viên 400 viên sau: Thành phần Khối lượng viên (mg) Khối lượng 400 viên (g) 64,25 25,70 50,00 15,00 30,00 2,50 0,50 137,75 20,00 6,00 12,00 1,00 0,20 55,10 Sitagliptin phosphat* Ludipress Natri starch glycolat PVP K90 Magnesi stearat Aerosil A-tab *64,25 mg sitagliptin phosphat tương đương 50 mg sitagliptin Nghiên cứu Y học Bào chế hỗn hợp lớp sitagliptin Rây sitagliptin, natri starch glycolat qua rây 0,3 mm Trộn bột kép: trộn sitagliptin với ludipress, natri starch glycolat, PVP K90, Atab Trộn hoàn tất: trộn hỗn hợp bột kép với magnesi stearat aerosil Dập viên lớp máy N R Narongkarnchang, cối chày hình caplet (dài 19 mm, ngang 11 mm) Cho hỗn hợp cốm chứa metformin hydroclorid vào phễu 1, hỗn hợp bột chứa sitagliptin vào phễu Lớp metformin hydroclorid nén sơ với lực nén khoảng ± kP sau dập hồn tất với lớp sitagliptin, lực nén khoảng 18 ± kP Bảo quản kín, nơi mát tránh ánh sáng trước bao phim Bao phim viên lớp Lượng dịch bao tương ứng với kg viên nhân chuẩn bị sau: cho 92,3 g Opadry II Pink vào 461 mL ethanol 96% 985 mL nước, khuấy kỹ Lọc qua rây 0,1 mm Khuấy suốt trình bao Cho viên nhân vào nồi bao Thổi gió nóng 60-70oC phút Tiến hành phun dịch với tốc độ 1-2 mL/ phút, áp suất khí nén 1,5 Pa Sấy viên sau bao 30 phút Đánh giá tiêu kiểm nghiệm viên nghiên cứu Tính chất Ghi nhận hình dạng, màu sắc, đặc điểm riêng biệt viên Định tính Phương pháp HPLC, phần định lượng: so sánh thời gian lưu với chuẩn metformin hydroclorid sitagliptin Định lượng Metformin hydroclorid sitagliptin định lượng phương pháp HPLC-DAD với điều kiện sắc ký sau: cột Phenomenex Luna RP – C8 (250 mm x 4,6 mm, µm), pha Chuyên Đề Dược 153 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 động: hỗn hợp ACN - dung dịch natri dodecyl sulfat mM triethylamin 0,1% điều chỉnh acid formic đến pH 4,0 (40:60, tt/tt), tốc độ dòng: mL/phút, thể tích tiêm mẫu: 20 µL, bước sóng phát hiện: 265 nm bổ sung lại thể tích dịch hòa tan lấy Mẫu pha loãng phù hợp, lọc qua màng milipore 0,45 µm định lượng phương pháp HPLC Độ hòa tan thuốc thử thuốc đối chiếu so sánh thông qua hệ số tương đồng f2 môi trường Độ đồng hàm lượng Tiến hành theo phụ lục 11.2, Phép thử độ đồng hàm lượng, phương pháp dược điển Việt Nam V Tiến hành định lượng dược chất viên phương pháp HPLC theo điều kiện phần định lượng Độ hòa tan (độ phóng thích hoạt chất) Thiết bị cánh khuấy có sử dụng dây xoắn kim loại, tốc độ 100 vòng/phút cho metformin hydroclorid 75 vòng/phút cho sitagliptin Mơi trường hòa tan: 1.000 mL dung dịch đệm phosphat pH 6,8 cho metformin hydroclorid 500 mL dung dịch HCL pH 1,2 cho sitagliptin Nhiệt độ môi trường: 37 0,5oC Sau khoảng thời gian định, hút mẫu, lọc qua giấy lọc, pha loãng phù hợp pha động, lọc qua màng lọc 0,45 µm tiến hành sắc ký theo điều kiện phần định lượng So sánh độ hòa tan thuốc nghiên cứu với độ hòa tan thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg môi trường pH khác Độ hòa tan thuốc nghiên cứu thuốc đối chiếu thử theo chuyên luận USP 41(6), Test (Test có dây soắn kim loại để giữ viên thuốc, không viên thuốc đối chiếu dính chặt đáy cốc thử) cho viên nén chứa metformin hydroclorid phóng thích kéo dài Điều kiện thử nghiệm tương tự cho: kiểu cánh khuấy 100 vòng/phút có sử dụng dây xoắn kim loại, thể tích mơi trường 1.000 mL, nhiệt độ môi trường 37 0,5C Thử môi trường pH 1,2; 4,5; 6,8 Các thời điểm lấy mẫu: phút, 15 phút, 30 phút (xác định độ hòa tan sitagliptin), giờ, giờ, giờ, 10 (xác định độ hòa tan metformin hydroclorid) Mỗi thời điểm lấy 10 mL, không 154 Trong đó: n số điểm lấy mẫu; Rt trung bình phần trăm hoạt chất hòa tan từ thuốc đối chiếu thời điểm t; Tt trung bình phần trăm hoạt chất hòa tan từ viên nghiên cứu thời điểm t KẾTQUẢ Kết khảo sát thuốc đối chiếu Hàm lượng metformin hydroclorid sitagliptin thuốc đối chiếu 97,3 ± 1,1% 101 ± 1,6% so với hàm lượng nhãn Kết đánh giá độ hòa tan thuốc đối chiếu trình bày bảng Các kết độ hòa tan thời điểm 1, 2, 10 đưa vào làm mức tiêu tối ưu hóa cho cơng thức lớp metformin hydroclorid Bảng 2: Độ hòa tan thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg Môi trường Thời gian HCl pH 1,2 30 phút Đệm pH 6,8 10 Độ hòa tan % (n=6) Sitagliptin Metformin hydroclorid 95,8 28,2 46,6 81,6 98,9 RSD% 2,6 2,0 1,4 2,1 2,7 Kết thiết kế tối ưu hóa cơng thức lớp metformin hydrochlorid 500 mg phóng thích kéo dài Kết đánh giá độ hòa tan dược chất metformin hydroclorid thời điểm 1, 2, 6, 10 14 cơng thức thực nghiệm trình bày bảng Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Bảng 3: Dữ liệu thực nghiệm bào chế kiểm nghiệm 14 công thức Công thức 10 11 12 13 14 Nghiên cứu Y học Viên nghiên cứu từ công thức tối ưu bào chế lô, lô 5.000 viên với x1 x2 x3 y1 y2 y3 y4 điều kiện quy trình Thành phẩm 220 180 180 220 260 220 260 260 180 180 260 220 220 180 75 75 50 90 50 90 90 75 90 75 50 75 50 50 14 14 14 7 14 14 14 14 7 31,83 30,19 32,23 29,38 35,00 30,49 27,46 31,10 29,55 32,57 31,61 29,82 35,25 35,45 49,01 48,28 52,65 45,43 53,51 49,08 45,28 47,72 45,65 49,73 50,35 48,18 54,85 54,93 83,41 86,74 87,08 84,63 82,31 82,58 80,99 82,01 84,04 87,08 83,23 83,38 87,12 90,39 101,72 102,54 103,66 100,14 100,55 101,67 96,89 100,05 102,01 103,81 99,81 101,14 102,15 104,85 kiểm nghiệm tương tự giai đoạn thiết Dữ liệu Bảng dùng làm đầu vào cho phần mềm BCPharSoft OPT để khảo sát mối liên quan nhân tối ưu hóa cơng thức lớp metformin hydroclorid phóng thích kéo dài Kết tương quan hồi quy phương pháp tối ưu hóa cho thấy R2 luyện R2 thử có giá trị khoảng 0,93-1,00 nên mơ hình dự đốn phù hợp, có tính tương quan cao Thành phần công thức tối ưu thể Bảng tan sản phẩm có tính lặp lại, kết Bảng 4: Giá trị R thử R luyện mơ hình chọn lọc cơng thức thời sau bao phim được trình bày 2 Giá trị R Luyện Thử y1 0,99 0,99 y2 0,99 0,99 y3 1,00 0,93 y4 0,99 0,98 Bảng 5: Công thức tối ưu lớp metformin hydroclorid Thành phần Metformin hydroclorid Tá dược tạo khung Tá dược trộn PVP K30 Magnesi stearat Aerosil Avicel pH101 Nước* o Cồn 96 * Khối lượng Khối lượng viên (mg) 5000 viên (g) 500,00 2500 246,00 1230 81,00 405 60,00 300 10,00 50 5,00 25 68,00 340 12% so với lượng bột làm cốm ướt lớp metformin Gấp 10 lần lượng PVP K30 *Dung mơi bay hồi q trình bào chế không tồn sản phẩm Chuyên Đề Dược kế so sánh với kết dự đoán phần mềm BC Pharsoft OPT (Bảng 6) Bảng 6: Kết thực nghiệm dự đoán phần mềm BC Pharsoft OPT Độ hòa tan (%) (%) (%) 10 (%) Lô 30,09 47,01 80,56 97,56 Thực nghiệm Lô Trung bình 31,12 31,00 48,05 47,53 81,17 80,86 97,98 97,77 Dự đoán 29,3 46,2 81,5 99,1 Kết thực nghiệm cho thấy: độ hòa thực nghiệm (trung bình) kết dự đoán tương tự Bào chế bao phim viên lớp chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời Kết khảo sát độ hòa tan viên chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức bảng Bảng 7: Độ hòa tan viên bao phim chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời (n = 6) Lô Sitagliptin 30 phút 96.58 97,63 98,23 Trung bình 97,48 RSD% 0,68 Độ hòa tan (%) Metformin hydroclorid giờ 10 31,01 48,26 80,12 97,63 31,89 48,17 80,56 99,23 32,01 47,89 80,78 98,73 31,64 48,11 80,49 98,53 0,45 0,16 0,27 0,67 Nhận xét: viên sau bao có độ giải phóng hoạt chất metformin hydroclorid sitagliptin thời điểm tương đương với thuốc đối chiếu 155 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Đánh giá tiêu kiểm nghiệm viên nghiên cứu Kết đánh giá tiêu kiểm nghiệm viên nghiên cứu lơ trình bày bảng Bảng 8: Kết đánh giá tiêu kiểm nghiệm viên nghiên cứu Chỉ tiêu Mức chất lượng Viên hình caplet màu hồng cam nhạt, bề mặt nhẵn bóng, khơng nứt mẻ, khơng tách lớp Thời gian lưu metformin hydroclorid sitagliptin mẫu thử tương đương với chuẩn Kết Đạt Định lượng 95-105% so với hàm lượng ghi nhãn Độ đồng hàm lượng Khơng q 85-115% hàm lượng trung bình Đạt (Metformin HCl 103 ± 0,9%) (Sitagliptin 99 ± 0,8%) Đạt (Metformin HCl HLTB ± 3,35%) (Sitagliptin HLTB ± 6,19%) Đạt - Lớp sitagliptin: TB = 98,27% (RSD = 3,39%; n=6) - Lớp metformin hydroclorid: + giờ: 31,64% (RSD = 3,75%) + giờ: 46,45% (RSD = 4,41%) + giờ: 80,64% (RSD = 4,52%) + 10 giờ: 97,05% (RSD = 3,27%) Tính chất Định tính Độ hòa tan (phóng thích hoạt chất) - Lớp sitagliptin: ≥ 90% sau 30 phút (pH 1,2) - Lớp metformin hydroclorid (pH 6,8): + giờ: 20-40% + giờ: 30-50% + giờ: 65-85% + 10 giờ: ≥ 85% Đúng So sánh độ hòa tan thuốc nghiên cứu với độ hòa tan thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg môi trường pH khác Bảng 9: Độ hòa tan mơi trường acid pH 1,2 (n=12) Dược chất Sitagliptin Metformin hydroclorid Thời điểm phút 15 phút 30 phút So sánh giờ 10 So sánh Thuốc nghiên cứu Thuốc đối chiếu % trung bình phóng thích RSD (%) % trung bình phóng thích RSD (%) 15,06 7,32 14,26 5,46 59,39 4,09 68,58 2,58 98,86 6,21 99,36 3,21 f2 = 63,3 32,19 6,37 30,53 9,11 48,12 2,23 50,34 6,26 78,84 3,49 86,38 5,25 97,14 2,83 100,27 4,37 f2 = 67,5 Bảng 10: Độ hòa tan môi trường đệm pH 4,5 (n=12) Dược chất Sitagliptin Metformin hydroclorid 156 Thời điểm phút 15 phút 30 phút So sánh giờ 10 So sánh Thuốc nghiên cứu Thuốc đối chiếu % trung bình phóng thích RSD (%) % trung bình phóng thích RSD (%) 16,22 4,13 14,00 3,41 58,84 3,54 67,43 3,86 99,74 0,85 99,02 2,11 f2= 64,05 32,26 3,28 28,02 5,11 47,53 1,85 47,71 5,2 80,77 4,85 85,02 4,46 99,42 3,87 102,99 2,41 f2= 71,95 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Bảng 11: Độ hòa tan mơi trường pH 6,8 (n=12) Hoạt chất Sitagliptin Metformin hydroclorid Thời điểm phút 15 phút 30 phút So sánh giờ 10 So sánh Thuốc nghiên cứu Thuốc đối chiếu % TB phóng thích RSD (%) % TB phóng thích RSD (%) 17,09 4,44 12,82 6,13 54,56 4,09 63,57 5,59 98,11 2,84 94,32 3,44 f2= 60,26 31,43 6,48 28,51 7,48 47,93 7,55 46,59 5,91 80,75 5,32 81,63 6,61 97,27 1,72 99,20 2,95 f2= 83,19 Kết so sánh độ hòa tan thuốc Janumet XR 50/500 mg môi trường pH nghiên cứu với độ hòa tan thuốc đối chiếu 1,2; 4,5; 6,8 trình bày bảng 9, 10, 11 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 Hình 1: Đồ thị so sánh phóng thích hoạt chất metformin hydroclorid hai chế phẩm môi trường pH 4,5; pH 1,2; 6,8 Chuyên Đề Dược 157 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nhận xét: sitagliptin hệ số f2 63,3; 64,05; 60,26; Đối với metformin hydroclorid, hệ số f2 74.34; 64,91 68,46 môi trường thử độ hòa tan pH 1,2; 4,5 6,8 Kết cho thấy thuốc nghiên cứu tương đương độ hòa tan với thuốc đối chiếu đạt độ hòa tan theo USP 41 (a) BÀNLUẬN Tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nén chứa metformin hydrochlorid 500 mg phóng thích kéo dài Ảnh hưởng tá dược lượng nước độ hòa tan metformin hydroclorid thời điểm (b) Khi x2 (lượng polymer trộn ngoài) tăng x3 (lượng nước xát hạt ướt) tăng y1 (độ hòa tan thời điểm giờ) giảm (hình 1a) Khi polymer trộn tăng kèm theo lượng nước xát hạt ướt tăng dẫn đến tránh trương nở nhanh tạo khung ngăn cản khuếch tán metformin hydroclorid (tác động polymer trộn ngoài) nước sử dụng xát hạt ướt tăng dẫn đến phần metformin hydroclorid bị cản trở phần polymer tạo khung (HPMC) bị (c) trương nở trước tạo màng ngăn cản phóng thích metformin hydroclorid, làm y1 (độ hòa tan thời điểm giờ) giảm giúp tránh phóng thích ạt metformin hydroclorid thời điểm Khi x1 (lượng polymer HPMC tạo khung) tăng mà x2 (lượng polymer trộn ngoài), x3 (lượng nước xát hạt ướt) tăng y1 (độ hòa tan thời điểm giờ) giảm không đáng kể, x2 (lượng polymer trộn ngoài), x3 (lượng nước xát hạt ướt) tăng nhiều lượng x1 (lượng polymer HPMC tạo khung) tăng y1 (độ hòa tan thời điểm giờ) giảm đáng kể 158 Hình 2: Ảnh hưởng (a) x2 x3 y1; (b) x1 x3 y1; (c) x1 x2 y1 Ảnh hưởng tá dược lượng nước độ hòa tan metformin hydroclorid thời điểm Khi x2 (lượng polymer trộn ngồi) tăng y2 (độ hòa tan thời điểm giờ) giảm Khi x1 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 (lượng polymer HPMC tạo khung) tăng y2 (độ hòa tan thời điểm giờ) không bị ảnh hưởng đáng kể Lượng polymer tạo khung giai đoạn trương nở phần polymer trộn ngồi nhiều giúp cản trở phóng thích thời điểm Nghiên cứu Y học hydroclorid, lượng x2 (lượng polymer trộn ngồi) tăng y3 (độ hòa tan thời điểm giờ) giảm nhẹ hậu thời điểm (a) (a) (b) (b) (c) Hình 3: Ảnh hưởng (a) x2 x3 y2; (b) x1 x2 y1 Ảnh hưởng tá dược lượng nước độ hòa tan metformin hydroclorid thời điểm Hình 4b cho thấy x1 (lượng polymer HPMC tạo khung) tăng y3 (độ hòa tan thời điểm giờ) giảm lúc khung polymer bắt đầu phát huy tác dụng, khung đủ thời gian trương nở để thực vai trò ngăn cản khuếch tán hoạt chất metformin Chuyên Đề Dược Hình 4: Ảnh hưởng (a) x2 x3 y3; (b) x1 x3 y3; (c) x1 x2 y3 159 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Ảnh hưởng tá dược lượng nước độ hòa tan metformin hydroclorid thời điểm 10 Khi x1 (lượng polymer HPMC tạo khung) tăng y4 (độ hòa tan thời điểm 10 giờ) giảm Polymer tạo khung tiếp tục phát huy vai trò giữ độ cho khung nên lượng tham gia nhiều khung phóng thích hoạt chất giảm (a) viên chứa metformin hydroclorid PTKD sitagliptin PTTT so sánh với thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg Các nghiên cứu công bố chủ yếu đánh giá so sánh với Glucophage XR 500 mg riêng lẽ Prakash S Pujari cộng sự(3), Hemath Kumar G cộng sự(1), Sai Supraza B cộng sự(5), Prathima Srinivas M Chaitanya N(4) KẾTLUẬN Thành phần cơng thức tối ưu quy trình bào chế viên chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời xác định Thành phẩm đạt tiêu chuẩn sở đề xuất có độ hòa tan tương đương với độ hòa tan thuốc đối chiếu môi trường pH 1,2; 4,5 6,8 TÀILIỆUTHAMKHẢO (b) Hình 5: Ảnh hưởng (a) x1 x3 y4; (b) x1 x2 y4 So sánh độ hòa tan thuốc nghiên cứu với độ hòa tan thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg môi trường pH khác Các kết nghiên cứu đề tài hoàn toàn Chưa thấy có nghiên cứu khác cơng bố nghiên cứu bào chế đánh giá 160 Hemanth KG, Jaganathan K, et al (2012) Formulation and in vitro evaluation of bilayer floating tablets of metformin hydrochloride and sitagliptin phosphat International journal of advanced pharmaceutics, 2: pp.64-81 Jennifer H, Rosie A, et al (2016) Sitagliptin/metformin fixed-dose combination in type diabetes mellitus: an evidence-based review of its place in therapy Drug Design, Development and Therapy, 10: pp.2263–2270 Prakash SP, Pravin SU, Pravin DC, Pradnya SB (2016) Formulation Development and Evaluation of Bilayer Floating Tablet of Antidiabetic Drugs Der Pharmacia Lettre, 8(21): pp.34-54 Prathima SM, Chaitanya N (2013) Formulation and evaluation of sitagliptin phosphate and metformin hydrochloride trilayered tablets International Journal of Drug Delivery, 5: pp.15-27 Saisupraja B, Ajay KB, Umamaheshwarao V (2013) Formulation and evaluation of bilayer tablets of sitagliptin phosphate and metformin hydrochlorid An International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences, 4(6): pp.1258-1277 USP 41 – NF 36 (2018) Monographs sitagliptin, sitagliptin tablets, metformin hydrochloride extendedrelease tablets, pp 3770, 3772, 2616 Williams-Herman D, Johnson J, Teng R, Golm G, Kaufman KD, Goldstein BJ, Amatruda JM (2010) Efficacy and safety of sitagliptin and metformin as initial combination therapy and as monotherapy over years in patients with type diabetes Diabetes, Obesity and Metabolism, 12: pp.442–451 Ngày nhận báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét báo: 01/11/2018 Ngày báo đăng: 15/03/2019 Chuyên Đề Dược ... phim viên lớp chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời Kết khảo sát độ hòa tan viên chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin. .. chiếu Janumet XR 50 /500 mg công ty MSD ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Đối tượng nghiên cứu Viên chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời; thuốc đối... dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức bảng Bảng 7: Độ hòa tan viên bao phim chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời (n = 6) Lô Sitagliptin 30