Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu với mục tiêu nhằm thăm dò công thức và qui trình định lượng viên chứa clarithromycin 500 mg nổi trong dạ dày có khả năng phóng thích hoạt chất tại các thời điểm và tiềm thời nổi đạt theo tiêu chuẩn cơ sở.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Nghiên cứu Y học NGHIÊN CỨU THĂM DỊ CƠNG THỨC VIÊN NỔI TRONG DẠ DÀY CHỨA CLARITHROMYCIN 500 MG Nguyễn Thị Phương*, Cao Thị Thanh Thảo* TĨM TẮT Mục tiêu:Thăm dò cơng thức qui trình định lượng viên chứa Clarithromycin 500 mg dày có khả phóng thích hoạt chất thời điểm tiềm thời đạt theo tiêu chuẩn sở Phương pháp nghiên cứu :Quy trình định lượng Clarithromycin chế phẩm thử nghiệm độ hòa tan tiến hành phương pháp Folin ciocalteu thẩm định tiêu theo quy định hành Mơ hình cơng thức thăm dò thiết kế phần mềm Design – Expert, với thành phần thay đổi tá dược HPMC 15cp, tá dược tạo khung matrix tá dược Điều chế viên nén phương pháp xát hạt ướt Thành phẩm đánh giá thông số tốc độ chảy, hình thức bề ngồi, độ đồng khối lượng, hàm lượng, độ cứng độ hòa tan, khả để tìm qui luật ảnh hưởng tá dược tỉ lệ thích hợp làm tiền đề cho tối ưu hóa cơng thức Kết quả: Quy trình định lượng Clarithromycin (CL)trong chế phẩm thử nghiệm độ hòa tan xây dựng thẩm định đạt yêu cầu Công thức viên nén Clarothromycin 500 mg điều chế phương pháp xát hạt ướt gồm tá dược HPMC 15 cp, tá dược A (tạo khung matrix), tá dược B (tá dược nổi) với tỷ lệ thích hợp có khả giải phóng hoạt chất thời điểm 1, 4, 8,12 theo tiêu chuẩn sở, tiềm thời nhỏ phút thời gian 12 Kết luận: Đã nghiên cứu thăm dò thành phần cơng thức quy trình định lượng viên đạt tiêu chuẩn sở Từ khóa: Clarithromycin, viên dày, phóng thích ABSTRACT FORMULATION OF GASTRORETENTIVE FLOATING TABLET CONTAINING CLARITHROMYCIN 500 MG Nguyen Thi Phuong, Cao Thi Thanh Thao * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 18 - Supplement of No - 2014: 27 - 31 Objective: The aim of this research is to formulate a gastroretentive floating tablet containing Clarithromycin 500 mg with appropriate floating time and release profile The quantitative procedure of clarithromycin in finised product is also developped and validated Method: The quantitative procedure of Clarithromycin in finished product and in dissolution testing was developped based on Folin ciocalteu method The process was then validated according to current guidelines Design – Expert software was used to constructed the formulation study by changing Hydroxypropyl methyl cellulose(HPMC) 15 cps, matrix excipient and floating excipients ratio Floating tablets were prepared by wetting granulation The apparent characteristics, uniformity of dosage, the hardness, the dissolution profile and the floating time were used to evaluate the tablets The optimal formulation was then chosen Results: The quantitative procedure of Clarithromycin in finished product and in dissolution testing was * Khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS Cao Thị Thanh Thảo ĐT: 0903773647 Chuyên Đề Dược Học Email: thao.caothanh@hotmail.com 27 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 validated The floating tablets containing Clarithromycin 500 mg prepared with a suitable ratio of HPMC 15 cps, A excipient (matrix excipient) and B excipient (floating excipient) showed appropriate characteristics: Clarithromycin was sustained released with a suitable profile, the pre-floating time is less than minutes and the gastroretentive floating time is more than 12 hours Conclusion: Gastroretentive floating tablets containing Clarithromycin was successfully formulated Keywords: Clarithromycin, gastroretentive floating tablet, release theo tỉ lệ 1:2), ml Na2CO3 20% HCl 0,1N vừa ĐẶT VẤN ĐỀ đủ 10 ml Để yên nhiệt độ phòng, tránh ánh Clarithromycin kháng sinh nhóm sáng Sau 90 phút đo độ hấp thu bước sóng macrolid có tác dụng diệt khuẩn phổ rộng hấp thu cực đại (760 nm) hiệu nhiễm trùng đường hô hấp Thẩm định phương pháp Folin ciocalteu: trên, đường tiêu hóa xem kháng sinh Quy trình định lượng thẩm định tính đặc chủ lực phác đồ điều trị HP.Tuy nhiên hiệu, tính tuyến tính, độ xác, độ kháng sinh dạng bào chế thông thường tỏ XÂY DỰNG CƠNG THỨC khơng hiệu quả, bệnh nhân tái phát lt nhiều lần, tăng đề kháng kháng sinh Đó Thành phần công thức kháng sinh lưu giữ dày ngắn, nồng Clarithromycin, HPMC 15 cps, tá dược A, tá độ trị liệu thuốc không tới lớp màng dược B, Avicel pH 101, PVP K30, talc nhầy để tiệt trừ vi khuẩn Dạng thuốc Magnesium stearat dày dạng thuốc ưu việt giúp kháng Khảo sát tính chất hóa lý tá dược sinh lưu giữ dày thời gian dài, đạt nồng độ trị liệu nơi vi khuẩn cư ngụ, Tỷ trọng biểu kiến trước sau gõ, số tối thiểu dao động nồng độ thuốc nén, tỉ số Hausner, góc nghỉ nhằm xác định tá huyết tương tăng cường sinh khả dụng dược có phù hợp với phương pháp dập viên ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU Đối tượng nghiên cứu Clarithromycin (Trung Quốc), hydroxypropyl methyl cellulose 15 cps (Mỹ), tá dược A(Đức), tá dược B (Trung Quốc), PVP K30, Avicel pH 101, Talc Magnesium stearat (Ấn Độ) sử dụng làm tá dược Chất chuẩn Clarithromycin (Viện kiểm nghiệm thuốc TPHCM) Hóa chất, dung mơi: đạt tiêu chuẩn phân tích Phương pháp nghiên cứu Xây dựng thẩm định quy trình định lượng Clarithromycin phương pháp Folin ciocalteu Dung dịch chứa CL môi trường HCl 0,1N tạo thành dung dịch màu xanh lam với ml thuốc thử Folin ciocalteu (đã pha lỗng nước cất 28 Quy trình điều chế viên nén Clarithromycin 500 mg dày Viên nén Clarithromycin 500 mg dày bào chế theo phương pháp xát hạt ướt CL avicel pH 101 trải qua xát hạt ướt với tá dược dính PVP K 30/nước Cốm sau sửa hạt trộn với thành phần lại theo thứ tự HPMC 15 cps, tá dược A (trong phút), tá dược B (trong phút), talc Magnesium stearat(trong phút) Sau tiến hành dập viên máy dập viên tâm sai Kiểm soát chặt chẽ bán thành phẩm thành phẩm Phương pháp đánh giá độ hòa tan Thiết bị sử dụng: Máy thử độ hòa tan Mơi trường thử nghiệm: 900 ml dung dịch HCl 0,1 N Tốc độ quay cánh khuấy: 100 vòng/phút, Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 nhiệt độ thử nghiệm: 36,5oC – 37,5oC Thời điểm lấy mẫu: Các thời điểm 1giờ, giờ, giờ, sau bắt đầu thử nghiệm Lấy mẫu: Tại thời điểm rút 10 ml, lọc qua giấy lọc có kích thước lỗ 0,45 µm Quy trình phân tích: Mẫu thời điểm 1,4,8 định lượng theo phương pháp Folin ciocalteu Tiến hành song song mẫu trắng Tính nồng độ dịch hòa tan (µg/ml) dựa vào phương trình hồi quy tuyến tính Quy định (tiêu chuẩn sở): Phần trăm hoạt chất phóng thích sau nằm khoảng 10 -20% Phần trăm hoạt chất phóng thích sau nằm khoảng 25-45% Phần trăm hoạt chất phóng thích sau nằm khoảng 50 – 70% Phương pháp đánh giá khả Khả viên đặc trưng tiêu: tiềm thời thời gian - Tiềm thời (floating time): thời gian tính từ lúc viên thuốc tiếp xúc với dung dịch HCl 0,1 N đến viên bề mặt dung dịch - Thời gian (total floating time): thời gian viên thuốc trì bề mặt dung dịch HCl 0,1 N viên hình dạng Tiến hành: mơi trường điều kiện thử nghiệm độ hòa tan, ghi nhận tiềm thời thời gian KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Thẩm định quy trình định lượng Tính đặc hiệu Hàm lượng mẫu chuẩn mẫu giả định khác khơng có ý nghĩa Như phương pháp đạt tính đặc hiệu Tính tuyến tính Có tương quan tuyến tính nồng độ độ hấp thu CL chuẩn khoảng nồng độ 10.05 – 50.25 µg/ml Phương trình hồi qui tuyến tính độ hấp thu nồng độ Clarithromycin Chuyên Đề Dược Học Nghiên cứu Y học chuẩn có phương trình = 0.0068x + 0.0317 hệ số tương quan R2 = 0,9997 Độ xác Độ lệch chuẩn tương đối RSD = 1,63% < 2% Vậy phương pháp đề xuất đạt yêu cầu độ xác Độ Độ hồi phục mẫu thực nghiệm nằm giới hạn cho phép (90-107%) Vậy phương pháp đề xuất đạt yêu cầu độ điều kiện thí nghiệm Khảo sát thông số kỹ thuật tá dược Bảng 1: Kết kiểm tra thông số kỹ thuật Thành phần Tỉ trọng Tỉ trọng Chỉ số Tỉ số biểu kiến biểu kiến Carr’s Hausner trước sau gõ index (%) gõ (g/cm3) (g/cm3) Clarithromycin 0,344 0,445 22,70 1,29 HPMC 15 cps 0,452 0,551 17,91 1,22 Tá dược A 0,326 0,439 25,70 1,34 Tá dược B 0,950 1,218 22,10 1,28 Avcel pH 101 0,336 0,481 30,10 1,43 Nhận xét: Từ thông số kỹ thuật cho thấy hoạt chất Clarithromycin, Avicel pH 101 phải tiến hành xát hạt ướt để cải thiện khả trơn chảy tính chịu nén HPMC 15cps đưa vào dập trực tiếp Tá dược A, B có số nén nằm khoảng 21-25% chịu nén vừa, tỉ số Hausner từ 1,25-1,4 chiếm lượng nhỏ viên nên ảnh hưởng không đáng kể tới tốc độ trơn chảy tính chịu nén viên Mặt khác tá dược A có tính trương nở, tá dược B hút ẩm gây khó khăn cho việc xát hạt ướt, tá dược A B phù hợp trộn trực tiếp với cốm sau sửa hạt dập viên Các thơng số dập viên - Chày: Hình bầu dục đường kính 19mm - Số lượng lơ thăm dò: 200 viên - Khối lượng trung bình viên: 850 mg - Độ cứng viên: thăm dò Độ cứng có ảnh hưởng lớn tới khả viên 29 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Nghiên cứu Y học bề mặt môi trường HCl 0,1 N phóng thích thuốc có kiểm sốt Tiến hành điều chế lơ thăm dò với thành phần cơng thức theo bảng với thay đổi độ cứng viên theo mức: 150170N; 200-220N; 240-260N Đánh giá tiềm thời nổi, độ hòa tan thời điểm 1,4,8 số trương nở viên thời điểm 1, 2, 4, 6, Bảng 2: Kết khảo sát tiềm thời độ hòa tan lơ thăm dò độ cứng (n=4) Độ hòa tan Độ cứng Tiềm thời trung bình (s) giờ 150-170N 52 31,09 58,43 92,05 200-220N 71 33,55 62,70 93,34 240- 260N 136 36,88 65,25 98,06 Bảng 3: Kết kiểm nghiệm số trương nở lô thăm dò độ cứng (n=4) Độ cứng 150-170N 200-220N 240-260N 55,76 57,60 57,05 Chỉ số trương nở giờ 73,41 87,61 92,35 69,14 82,31 84,33 66,42 82,83 76,43 77,69 82,88 73,43 Khi độ cứng viên tăng dần tiềm thời viên tăng dần, phần trăm phóng thích hoạt chất tăng dần Sự thay đổi độ cứng có liên quan mật thiết tới khả trương phồng viên Như độ cứng viên lớn hạn chế khả acid khuếch tán vào viên để tiếp xúc với tá dược B tạo khả cho viên, làm tăng tiềm thời viên Mặt khác, độ cứng lớn viên xảy xói mòn nhiều trương phồng, hoạt chất vào mơi trường hòa tan nhiều hơn, phần trăm phóng thích hoạt chất thời điểm khảo sát cao viên có độ cứng thấp Lựa chọn độ cứng thích hợp dựa vào khả nén máy độ cứng cao gây khó khăn cho q trình dập viên Do độ cứng tối ưu lựa chọn từ 200-220N Thiết kế cơng thức Bảng 4: Mơ hình cơng thức lơ thăm dò Thành phần Clarithromycin HPMC 15cps Tá dược A Tá dược B PVP K 30 Talc Magnesi stearate Avicel pH 101 vđ C1 500 85 68 85 25,5 16 850 C2 500 42,5 110,5 85 25,5 16 850 C3 500 42,5 68 51 25,5 16 850 C4 500 85 68 110,5 25,5 16 850 C5 500 42,5 110,5 110,5 25,5 16 850 C6 500 85 68 51 25,5 16 850 C7 500 85 110,5 110,5 25,5 16 850 C8 500 85 110,5 85 25,5 16 850 C9 500 85 110,5 51 25,5 16 850 C10 500 42,5 68 85 25,5 16 850 Đánh giá khả tiềm thời Bảng Kết khả tiềm thời viên mơ hình (n=4) Cơng thức 30 C1 36,44 Độ hòa tan 59,33 100,72 Tiềm thời (giây) 21 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10 14,51 33,55 33,36 22,51 46,46 19,3 17,62 13,65 66,63 36,79 62,7 59,39 40,79 76,43 37,15 36,61 45,56 91,64 61,62 96,34 93,75 64,23 99,54 61,33 64,94 70,35 107,74 26 71 30 83 475 216 106 905 230 Thời gian (giờ) > 12 Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Nhận xét: HPMC 15 cps, tá dược A, B ảnh hưởng đến khả phóng thích hoạt chất thời điểm 1, 4, tiềm thời viên - Tại thời điểm 1, 4, lượng HPMC 15 cps, tá dược B mức thấp tá dược A mức cao thì% phóng thích hoạt chất thấp (1,00) Còn lượng HPMC 15 cps tá dược A mức thấp kết hợp lượng tá dược B trung bình thì% hoạt chất phóng thích tốt (1,00) - Tiềm thời viên thấp đạt lượng tá dược B dùng mức trung bình kết hợp lượng cao, thấp luân phiên loại polymer HPMC 15 cps tá dược A - Khi kết hợp polymer với lượng nhiều mà lượng tá dược B dùng làm tăng tiềm thời KẾT LUẬN Phương pháp định lượng Clarithromycin 500 mg dày phương pháp Folin ciocalteu đạt tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ xác độ Đây xem phương pháp đơn giản, xác, kinh tế để định lượng hàm lượng Clarithromycin thành phẩm Chuyên Đề Dược Học Nghiên cứu Y học Nghiên cứu thăm dò thành phần tá dược thích hợp HPMC 15cps (7-10%), tá dược A (8-13%) tá dược B (6-10%) để điều chế viên nén Clarithromycin dày có khả giải phóng hoạt chất thời điểm 1, 4, 8,12 theo tiêu chuẩn sở tiềm thời nhỏ phút, thời gian 12 TÀI LIỆU THAM KHẢO Nandi G, Ghosh LK, Gupta BK (2011) Development and Formulation Optimization of a low Density Floating Extended Release Tablet of Clarithromycin International Journal of Drug Formulation And Research, 2(3): 262-279 Pawar VK, Kansal S, Garg G, Awasthi R, Singodia D, and Kulkarni GT (2011) Gastroretentive dosage forms: A review with special emphasis on floating drug delivery systems Drug Delivery, 8(2): 97–110 Sheela NBS, Damodharan N, Shridhar MB, Surekha I, Rao TS (2010) Formulation and evaluation of Clarithromycin Gastroretentive Dosage Form International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2(3): 48-54 Sujja-areevath J, Munday DL, Cox PJ, Khan KA (1998) Relationship between swelling, erosion and drug release in hydrophillic natural gum mini-matrix formulations European Journal of Pharmaceutical Sciences, 6: 207-217 Ngày nhận báo : 12.12.2012 Ngày phản biện nhận xét báo : 20.12.2012 Ngày báo đăng: 10.03.2014 31 ... viên Các thơng số dập viên - Chày: Hình bầu dục đường kính 19mm - Số lượng lơ thăm dò: 200 viên - Khối lượng trung bình viên: 850 mg - Độ cứng viên: thăm dò Độ cứng có ảnh hưởng lớn tới khả viên. .. Chuyên Đề Dược Học Nghiên cứu Y học Nghiên cứu thăm dò thành phần tá dược thích hợp HPMC 15cps (7-10%), tá dược A (8-13%) tá dược B (6-10%) để điều chế viên nén Clarithromycin dày có khả giải phóng... dịch chứa CL môi trường HCl 0,1N tạo thành dung dịch màu xanh lam với ml thuốc thử Folin ciocalteu (đã pha lỗng nước cất 28 Quy trình điều chế viên nén Clarithromycin 500 mg dày Viên nén Clarithromycin