Nghiên cứu này được thực hiện nhằm xây dựng công thức viên nén rã nhanh doperidon đạt các tiêu chuẩn cơ lý chung cho viên nén và đạt tiêu chuẩn về thời gian rã theo quy định của WHO. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết.
Trang 1NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN PHÂN TÁN NHANH DOMPERIDON
Lê Thanh Thảo Nguyên*, Chung Khang Kiệt*, Lê Hậu*, Đỗ Quang Dương*
TÓM TẮT
Mục tiêu: Viên nén phân tán nhanh là dạng thuốc mới có khả năng phân tán trong nước trong thời
gian không quá 3 phút để tạo ra dạng hỗn dịch uống phù hợp cho trẻ em, người cao tuổi đồng thời làm tăng sinh khả dụng của dạng thuốc Nghiên cứu này được thực hiện nhằm xây dựng công thức viên nén rã nhanh Doperidon đạt các tiêu chuẩn cơ lý chung cho viên nén và đạt tiêu chuẩn về thời gian rã theo qui định của WHO
Phương pháp: Viên nén được điều chế bằng phương pháp xát hạt ướt với các tá dược độn kinh điển và
phối hợp với tá dược siêu rã Nghiên cứu xây dựng công thức được thực hiện với sự trợ giúp của các phần
mềm chuyên dụng về thiết kế công thức thuốc và phần mềm tối ưu hoá BCPharSoft
Kết quả: Đã xây dựng được công thức viên nén phân tán nhanh đạt yêu cầu về độ cứng, thời gian rã,
hàm lượng Sản phẩm có thể hoà tan được hơn 96,2 % dược chất sau 30 phút, thời gian rã 102,3 giây Kết quả kiểm chứng thực nghiệm trên 3 lô với cỡ lô 6.000 viên cũng đã thể hiện qui trình xát hạt ướt đã chọn cho viên có độ phân tán khối lượng rất nhỏ (CV% = 1,07) Phân tích thống kê cho thấy kết quả dự đoán bởi phần mềm BcpharSoft và kết quả thực nghiệm khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p=0,42)
Kết luận: Sự ứng dụng các phần mềm thiết kế thí nghiệm và BCPharSoft có thể giúp nhà bào chế tiếp
cận công thức tốt nhất một cách lôgic, qua đó có thể giảm được lượng nguyên liệu dùng trong nghiên cứu
và đạt được mục tiêu nghiên cứu nhanh hơn
Từ khóa: Viên phân tán, Domperidon, BCPharSoft
ABSTRACT
FORMULATION OF DOMPERDIDONE DISPERSIBLE TABLETS
Le Thanh Thao Nguyen, Chung Khang Kiet, Le Hau, Do Quang Duong
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No 1 - 2011: 101 - 105
Objectives: Dispersible tablet is a novel solid dosage form which can dissolved or disintegrate quickly
in small amount of water to form a solution or suspension before use, hence, overcomes problems such as difficulty in swallowing The aim of this study was to formulate fast dispersible tablets of Domperidone which complied to physical norms of tablet and especially passed the disintegration test of WHO method for water dispersible tablets
Methods: Wet granulation process was used to fabricate the dispersible tablets The tablets contained
some conventional diluents and superdisintegrant The formulation was optimized using the tools of
experimental design and BCPharSoft
Results: The formulation of Domperidone dispersible tablets was successfully developed Resultant
tablets met the requirements of tablet monograph on hardness, friability, drug content Dispersible tablets could disintegrate in 102.3 second and release more than 96.2% of drug within 30 minute The verify tests were performed in 3 batches of 6000 units showed that the wet process could produce tablets possessed small deviation in tablet weight (CV % =1.07) Statistical analysis proved that the figures estimated by
*Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh
Trang 2BCPharSoft insignificant differed from those of experiments (p=0.42)
Conclusions: The results of present study proved that BCPharSoft was an effective tool for the
formulator By using this tool, the time consuming and materials for drug research and development decreased significantly
Keywords: Dispersible tablet, Domperidone, BCPharSoft
ĐẶT VẤN ĐỀ
Domperidon là thuốc chống nôn có tác
dụng đối kháng dopamin Domperidon kích
thích nhu động của ống tiêu hóa, làm tăng
trương lực cơ thắt tâm vị và làm tăng biên độ
mở rộng của cơ thắt môn vị sau bữa ăn, nhưng
không làm ảnh hưởng lên sự bài tiết của dạ
dày Domperidon chỉ định trong buồn nôn và
nôn, chậm tiêu do đầy hơi, viêm thực quản
trào ngược
Công dụng chống nôn bị ảnh hưởng khi sử
dụng viên nén thông thường Viên nén phân
tán nhanh là dạng bào chế mới với đặc điểm
của viên nén có thay đổi về mặt công thức
giúp viên nén phân tán nhanh trong nước (≤ 3
phút) Đặc điểm này làm tăng khả năng hòa
tan, hấp thu từ đó tăng sinh khả dụng đối với
bệnh nhân bị nôn ói, đặc biệt là những bệnh
nhân lớn tuổi, khó nuốt, hay trẻ em
Trong những năm gần đây, một lĩnh vực
mới thu hút nhiều sự quan tâm của các nhà
bào chế là lĩnh vực xây dựng công thức thuốc
bằng các phần mềm thông minh Đặc biệt đã
có nhiều công trình áp dụng phương pháp
thiết kế và tối ưu hóa công thức thuốc bằng các
phần mềm thông minh Điều này cho thấy việc
ứng dụng này có tính khoa học, hiệu quả và
khả thi trong điều kiện ở Việt Nam
Hiện nay, ở Việt nam chưa có dạng viên
nén phân tán nhanh chứa domperidon Mục
tiêu của nghiên cứu là xây dựng công thức
viên nén phân tán nhanh chứa domperidon 10
mg đạt yêu cầu, phục vụ cho việc sản xuất
thuốc trong nước, giảm giá thành, tăng tính
tiện dụng đồng thời nâng cao tính học thuật
cho việc nghiên cứu một dạng thuốc mới áp
dụng phương pháp nghiên cứu mới Với các
nội dung sau:
Áp dụng các phần mềm máy tính trong thiết kế mô hình thực nghiệm và tối ưu hóa công thức Từ đó xác định công thức và quy trình bào chế tối ưu cho viên nén phân tán nhanh domperidon ở quy mô phòng thí nghiệm
Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng hoạt chất domperidon trong chế phẩm viên nén phân tán nhanh domperidon 10mg Thử nghiệm độ hòa tan của thuốc
PHƯƠNG PHÁP Đối tượng
Viên nén phân tán nhanh chứa Domperidon 10mg
Nguyên liệu
Dùng trong bào chế: Domperidon maleat
(Vasudha-India), Croscarmellose (Mỹ), tinh bột bắp (Italy), lactose (Pháp), natri saccharin (Trung Quốc), aerosil (Mỹ), magie stearat (Mỹ)
và bột mùi cam (Mỹ)
Dùng trong kiểm nghiệm: acetonitril (Merck),
triethylamin (Merck), acid acetic băng (Merck), acid hydroclorid (Trung Quốc), calci clorid khan (Trung Quốc), magnesium clorid hexahydrat (Trung Quốc)
Phương pháp điều chế
Viên nén Domperidone được điều chế bằng phương pháp xát hạt ướt: Domperidone, tinh bột sắn, lactose được trộn trong máy trộn lập phương (Erweka, type KB 20S) trong 15 phút; hỗn hợp được trộn ướt trong máy trộn nhào với dung dịch PVP trong 30 phút và được xát hạt qua rây 2 mm trên máy sửa hạt khô trục đứng (KYBACO - XHCT - 20); hạt được sấy trên máy sấy tầng sôi đến hàm ẩm nhỏ hơn 5%, sửa hạt qua rây 0,7 mm thêm Mg
Trang 3stearat, aerosil và nén viên hình caplet 10 mm
x 4mm
Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công
thức
Mười bốn lô với cỡ lô 6000 viên lô được
thực hiện để xác định công thức tối ưu bằng
các phần mềm chuyên dụng Các thông số đầu
vào được khảo sát là loại tá dược siêu rã, hàm
lượng tá dược siêu rã và hàm lượng độ PVP
(Povidon) Các biến đầu ra được khảo sát gồm:
hệ số phân tán khối lượng viên, thời gian rã
(giây) và độ hoà tan của sản phẩm
Thiết kế mô hình thực nghiệm: phần mềm
Design-Expert 8.0v (2009, Stat-Ease, Inc, USA)
Tối ưu hóa công thức: phần mềm
BCPharSoft(1)
Thực nghiệm kiểm chứng: công thức tối ưu
được thực hiện trên 3 lô, kết quả thực nghiệm
được so sánh với kết quả dự đoán Phân tích
thống kê sử dụng phần mềm MS-Excel 2003
Xác định thời gian rã
Thời gian rã được xác định theo phương
pháp WHO/M/28 của Tổ chức Y tế Thế giới qui
được thử trong 1000 ml nước cứng (pha theo
2°C Cánh khuấy được thiết kế ở vị trí cách
đáy của bình thử 60 mm và được khuấy với
tốc độ 300 vòng/phút Quan sát viên để xác
định thời gian rã Viên được xem là rã khi rã
hoàn toàn hoặc rã thành từng tiểu phần nhỏ có
thể thể qua được rây 2000 µm
Độ hoà tan
Thiết bị: Kiểu cánh khuấy
Môi trường hoà tan: 900 ml dung dịch acid
hydrocloric 0,1 M (TT)
Tốc độ quay: 50 vòng/phút
Lấy một phần dung dịch môi trường sau
khi hòa tan, lọc, bỏ dịch lọc đầu Xác định
lượng C22H24 ClN5O2 hoà tan trong môi trường
bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
đã hòa tan trong mỗi viên từ độ hấp thụ đo được của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và
domperidon maleat chuẩn Yêu cầu: Không
tan trong 45 phút
Định lượng hoạt chất domperidon
Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao được ứng dụng để xác định hàm lượng trong viên và xác định lượng Domperidone hoà tan trong thử nghiệm hoà tan Phương pháp được thực hiện với các điều kiện sau:
Pha động: Nước - acetonitril - acid acetic
băng - triethylamin (500: 500: 5: 5)
Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng
63,5 mg domperidon maleat chuẩn vào bình định mức 100 ml, hòa tan và pha loãng với pha động đến định mức Lắc đều Lấy chính xác 5
ml dung dịch trên cho vào bình định mức 50
ml và pha loãng với pha động đến định mức, lắc đều, lọc qua lọc 0,45 μm
Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng
trung bình và nghiền thành bột mịn Cân chính xác một lượng bột viên tương đương với khoảng 25 mg domperidon vào bình định mức
50 ml, hòa tan và pha loãng với pha động đến
định mức Lắc đều, lọc Lấy chính xác 5 ml dịch lọc trên cho vào bình định mức 50 ml và
pha loãng với pha động đến định mức, lắc
đều, lọc qua lọc 0,45 μm
Điều kiện sắc ký: Cột (25 cm x 4,6 mm) được
nhồi pha tĩnh C (5 µm) Nhiệt độ cột: nhiệt độ phòng Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 280 nm Tốc độ dòng: 1 ml/phút Thể tích tiêm: 20 µl Tính hàm lượng domperidon, C22H24 ClN5O2, dựa vào diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử và
domperidon maleat tương ứng với 0,7858 mg domperidon
Trang 4KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Thiết kế mô hình thực nghiệm
Biến độc lập:
glycolat; B: Croscarmellose)
x2 (%): nồng độ tá dược siêu rã (A hay B): 0 – 1.5 – 3
Biến phụ thuộc:
khối lượng (%)
y2: Thời gian rã (giây)
y3: Độ hòa tan sau 30 phút (%)
Mỗi lô thực hiện trên quy mô là 6.000 viên
Bảng 1 Dữ liệu thực nghiệm của viên phân tán
nhanh domperidon 10 mg theo thiết kế
x 1 x 2 x 3
1 A 0 2
2 A 1,5 3
3 B 1,5 3
4 B 0 1
5 B 1,5 2
6 B 0 2
7 A 3 3
8 B 3 1
9 B 1,5 1
10 A 3 2
11 A 3 1
12 A 1,5 2
13 A 1,5 1
14 B 0 3
Tối ưu hóa công thức
Luyện mạng thần kinh
Sử dụng thuật toán lan truyền ngược
Số công thức luyện: 12
Số công thức thử: 2
R 2 thử R 2 luyện Nhóm thử
y2 0,98 0,96 8 và 14
y 3 0,99 0,82 3 và 9
Điều kiện tối ưu hóa
y1: càng nhỏ càng tốt
y2: càng nhỏ càng tốt
y3: càng lớn càng tốt
Kết quả tối ưu hóa
Các thông số tối ưu và tính chất dự đoán cho bởi phần mềm BCPharSoft như sau:
Thông số tối ưu:
x1 = B (Croscarmellose)
x2 = 2,57%
x3 = 1,09%
Tính chất dự đoán của viên phân tán nhanh:
y1 =1,435%
y2 = 76,40 giây
y3 = 95,97%
Thành phần công thức sau khi tối ưu
Domperidon 10 mg
Loại tá dược siêu rã Croscarmellose Sodium (Primellose) Lượng tá dược siêu rã 4
Lactose monohydrat 51,5 Tinh bột bắp 48,5
Aerosil 1,1
Kiểm chứng thực nghiệm
Thực hiện kiểm chứng trên 3 lô (6.000 viên/lô) sử dụng các giá trị biến độc lập đã được tối ưu bởi phần mềm BCPharSoft
Dự đoán Kiểm chứng
Hệ số phân tán của độ đồng đều khối lượng (%)
1,44 1,07 Thời gian rã (giây) 76,39 102,30
Độ hòa tan sau 30 phút (%) 95,97 96,20
Phân tích phương sai 2 yếu tố không lập (bằng phần mềm MS-Excel 2003) cho thấy kết quả dự đoán và kết quả kiểm chứng không khác nhau về mặt thống kê (p = 0,42 > 0,05)
Kiểm nghiệm thành phẩm
Chỉ tiêu Quan sát
Hình thức cảm quan Viên nén hình caplet, màu trắng, cạnh và thành viên lành lặn, mùi
thơm, kích thước 10mm x 4mm
Định tính Đúng: Thời gian lưu của đỉnh chính
trong mẩu thử trùng với thời gian lưu của đỉnh thu được từ mẫu chuẩn Định lượng 102,03 %
Trang 5Thẩm định quy trình định lượng
Tính tương thích hệ thống: Thực hiện định
lượng 6 lần, kết quả RSD = 1,29%
Độ đúng: Tỉ lệ phục hồi: F = 101,81%
Độ lặp lại: RSD = 1,32%
Khoảng tuyến tính: Thực hiện 6 mẫu với
nồng độ từ 5 – 50 mg/ml Phương trình hồi
99,97% Sử dụng trắc nghiệm F cho thấy
phương trình hồi quy tương thích (P<0,05) và
trắc nghiệm t cho thấy hệ số b có ý nghĩa
(P<0,05) và b0 có ý nghĩa (P<0,05) (Hình 1)
yâ = 3801.3x + 3422.9
R 2 = 0.9997
-50,000
100,000
150,000
200,000
250,000
Nồng độ (μg/ml)
Hình 1 Biểu đồ biểu diễn diện tích đỉnh theo nồng độ
Thử nghiệm độ hòa tan của chế phẩm
10 phút 20 phút 30 phút
Độ hòa tan (%) 74,20 89,90 96,17
KẾT LUẬN
Việc áp dụng phần mềm thông minh trong xây dựng công thức thuốc cho kết quả đạt được là viên phân tán nhanh chứa domperidon 10 mg với các thành phần như sau: domperidon 10 mg, tá dược siêu rã croscarmellose 4mg, povidon K30 1,6 mg, lactose 51,5 mg, tinh bột bắp 51,5 mg, natri sacharin 20 mg, aerosil 1,1 mg, magie stearat 1,2 mg, bột mùi cam 5 mg và acivel vừa đủ 150
mg Viên nén điều chế theo công thức tối ưu đạt các yêu cầu của viên nén phân tán nhanh (thời gian rã 102,3 giây, độ hòa tan sau 30 phút
= 96,2%) Trong bào chế hiện đại, với sự trợ giúp của phần mềm thông minh trong tối ưu hóa từ dữ liệu thực nghiệm được thiết kế từ phần mềm thiết kế thí nghiệm đã hỗ trợ nhà bào chế tiết kiệm nhiều thời gian và công sức trong nghiên cứu công thức thuốc
TÀI LIỆU THAM KHẢO
phần mềm BCPharSoft giải quyết bài toán tối ưu hoá công thức và quy trình sản xuất dược phẩm Tạp chí Dược học, (4) tr 48-51
Formulation and Evaluation of Domperidone Fast
Dissolving Tablets, International Journal of PharmTech Research, 1: 483-487
dispersible tablet disintegration time, 1-2
standard waters