Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén piroxicam rã trong miệng sử dụng tá dược thăng hoa

Với các ưu điểm như tác dụng nhanh, tăng sinh khả dụng so với viên nén thông thường, không cần sử dụng nước, thích hợp với trẻ em và người già, viên rã trong miệng đã được nhiều nước trê

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN ĐĂNG QUANG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN PIROXICAM RÃ TRONG

MIỆNG SỬ DỤNG TÁ DƯỢC THĂNG HOA

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2011

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC

VIÊN NÉN PIROXICAM RÃ TRONG

MIỆNG SỬ DỤNG TÁ DƯỢC THĂNG HOA

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

L ỜI CẢM ƠN

Với tấm lòng chân thành và sự biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn tới thạc sĩ Lê Thị Thu Hòa đã tận tình giúp đỡ em trong suốt quãng thời gian em làm khóa luận, đã chỉ bảo em nhiều điều về kiến thức cũng như trong cuộc sống

Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô giáo ở bộ môn bộ môn Công Nghiệp Dược, các thầy cô trong ban giám hiệu cùng toàn thể các thầy cô trong nhà trường, các anh chị kĩ thuật viên đã tạo mọi điều kiện để giúp đỡ em trong quá trình làm khóa luận và trong suốt quá trình học tập tại nhà trường

Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn cổ vũ, động viên để em hoàn thành khóa luận

Hà Nội, ngày 2 tháng 5 năm 2011

Nguyễn Đăng Quang

MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 9PHẦN 1 10TỔNG QUAN _ 101.1 Piroxicam 10

1.1.1 Cấu trúc hóa học 10 1.1.2 Tính chất lý hóa _ 10 1.1.3 Dược lực học 10 1.1.4 Dược động học 11 1.1.5 Tác dụng _ 11 1.1.6 Chỉ định _ 11 1.1.7 Chống chỉ định 11 1.1.8 Liều lượng và cách dùng 11 1.1.9 Tương tác thuốc _ 12 1.1.10 Một số dạng bào chế chứa piroxicam _ 13

1.2 Đại cương về viên rã trong miệng _ 13

1.2.1 Đặc điểm sinh lý khoang miệng _ 13 1.2.2 Khái niệm viên rã trong miệng 14 1.2.3 Ưu nhược điểm viên rã trong miệng 15 1.2.4 Các phương pháp sản xuất viên rã trong miệng 15 1.2.5 Các nghiên cứu về sản xuất ODT sử dụng tá dược thăng hoa 16

PHẦN 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU _ 222.1 Nguyên liệu, thiết bị _ 22

2.1.1 Nguyên vật liệu 22 2.1.2 Thiết bị 22

2.2 Nội dung nghiên cứu _ 232.3 Phương pháp nghiên cứu 23

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng bằng phương pháp tạo hạt ướt sử dụng tá dược thăng hoa camphor 23 2.3.2 Phương pháp xác định tỷ trọng bột 27 2.3.4 Phương pháp đánh giá viên 28 2.3.5 Phương pháp định lượng piroxicam trong viên nén 30 2.3.6 Phương pháp đánh giá độ hòa tan _ 30

PHẦN 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN _ 333.1 Lựa chọn phương pháp bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng sử dụng

tá dược thăng hoa _ 333.2 Ảnh hưởng của crospovidon _ 343.3 Ảnh hưởng của tá dược thăng hoa camphor _ 373.4 Ảnh hưởng của tá dược độn _ 393.5 Ảnh hưởng của NaLS 413.6 Ảnh hưởng của lực nén viên 433.7 Xây dựng công thức bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng sử dụng tá dược thăng hoa _ 45KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 481KẾT LUẬN 481

ĐỀ XUẤT 492

ngoại biến đổi) HCl : Acid hydrocloric

HPTR : Hệ phân tán rắn

KH2PO4 : Kali dihydro phosphat

kl/tt : Khối lượng/thể tích

KTTP : Kích thước tiểu phân

MCC : Mycrocrystalline cellulose (cellulose vi tinh thể)

NaLS : Natri lauryl sulfat

NSAIDs : Non - Steroidal Anti – Inflamantory Drugs (thuốc giảm

đau - hạ sốt - chống viêm không steroid) ODT : Orally Disintergrating Tablets (viên nén rã trong

Bảng 5: Thời gian thấm ướt, thời gian rã, độ cứng, độ hòa tan của các mẫu viên sử

dụng tỷ lệ tá dược thăng hoa camphor khác nhau 37

Bảng 6: Thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng, độ hòa tan của các mẫu viên sử

dụng tá dược độn với các tỷ lệ khác nhau 39

Bảng 7: Thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng, độ hòa tan dược chất của các

mẫu viên sử dụng các tỷ lệ NaLS khác nhau _ 41

Bảng 8: Thời gian rã, thời gian thấm ướt và độ cứng, độ hòa tan của viên sử dụng

lực nén khác nhau _ 44

Bảng 9: Kết quả khảo sát một số đặc tính của hạt dập viên và viên nén piroxicam rã

trong miệng _ 46

Bảng 10: Tốc độ hòa tan của viên nén piroxicam bào chế được từ công thức đã xây

dựng trong môi trường HCl 0,1N _ 47

DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1: Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén Piroxicam rã trong miệng (camphor

thăng hoa từ hạt) 25

Hình 2: Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng (camphor

thăng hoa từ viên) _ 26 Hình 3: Phương pháp xác định thời gian rã _ 29 Hình 4: Phương pháp xác định thời gian thấm ướt _ 29

Hình 5: Thời gian thấm ướt và thời gian rã của các mẫu viên sử dụng các tỷ lệ

crospovidon khác nhau 35 Hình 6: Độ cứng của viên khi sử dụng các tỷ lệ crospovidon khác nhau 35

Hình 7: Thời gian thấm ướt và thời gian rã của các mẫu viên sử dụng các tỷ lệ

camphor khác nhau _ 37 Hình 8: Độ cứng của các mẫu viên sử dụng các tỷ lệ camphor khác nhau _ 38

Hình 9: Thời gian thấm ướt và thời gian rã của các mẫu viên sử dụng các tỷ lệ

MCC:manitol khác nhau _ 39 Hình 10: Độ cứng của các mẫu viên với các tỷ lệ MCC:mannitol khác nhau _ 40

Hình 11: Thời gian rã, thời gian thấm ướt của các mẫu viên sử dụng NaLS với các

tỷ lệ khác nhau _ 42

Hình 12 : Độ cứng của các mẫu viên sử dụng NaLS với các tỷ lệ khác nhau _ 42

Hình 13: Thời gian thấm ướt, thời gian rã của các mẫu viên sử dụng các lực nén

khác nhau 44 Hình 14: Độ cứng của viên với các lực nén khác nhau 44 Hình 15: Hình ảnh viên piroxicam rã trong miệng sử dụng TDTH camphor _ 46

Hình 16: Tốc độ hòa tan của viên nén piroxicam bào chế được từ công thức đã xây

dựng trong môi trường HCl 0,1N _ 47

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngày nay, nhu cầu và nhận thức của cả cộng đồng về việc chăm sóc sức khỏe ngày càng được nâng cao Nhờ tiến bộ trong công nghệ bào chế, các dạng bào chế mới ra đời để đáp ứng việc chăm sóc sức khỏe cho con người Trong đó, phải

kể đến viên rã trong miệng

Với các ưu điểm như tác dụng nhanh, tăng sinh khả dụng so với viên nén thông thường, không cần sử dụng nước, thích hợp với trẻ em và người già, viên rã trong miệng đã được nhiều nước trên thế giới nghiên cứu bào chế với nhiều phương pháp khác nhau, một trong số đó là phương pháp bào chế viên nén rã trong miệng

sử dụng tá dược thăng hoa

Piroxicam là 1 NSAIDs thuộc nhóm oxicam với tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm mạnh, được chỉ định trong các trường hợp như: viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp, bệnh gút, đau sau phẫu thuật,… Viên piroxicam rã trong miệng trong khoảng 30 giây, có tốc độ và mức độ giải phóng dược chất nhanh sẽ giúp dược chất phát huy tác dụng nhanh, tăng hiệu quả điều trị, đặc biệt là trong các trường hợp đau cấp tính

Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu xây sựng công thức viên nén piroxicam rã trong miệng sử dụng tá dược thăng hoa” với 2 mục tiêu chính như sau:

1 Lựa chọn trình tự phối hợp tá dược camphor trong viên nén piroxicam rã trong miệng sử dụng TDTH camphor

2 Xây dựng công thức bào chế viên nén piroxicam 10mg rã trong miệng bằng phương pháp tạo hạt ướt sử dụng tá dược thăng hoa camphor

PHẦN 1 TỔNG QUAN 1.1 Piroxicam

- Nhiệt độ nóng chảy khoảng 2000C

- Định tính: Bằng đo phổ tử ngoại, phổ hồng ngoại và sắc ký lớp mỏng

- Định lượng: HPLC, đo quang, acid percloric trong môi trường khan xác

định điểm kết thúc bằng đo thế [3], [4]

1.1.3 Dược lực học

Piroxicam (PRX) là thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), thuộc nhóm oxicam có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm Cơ chế tác dụng của thuốc chưa

được làm rõ Tuy nhiên, cơ chế tác dụng chung cho các tác dụng trên có thể là do ức chế prostaglandin synthetase vì vậy ức chế tạo prostaglandin, thromboxan và các sản phẩm khác của hệ cyclooxygenase PRX còn có khả năng ức chế kết tập bạch cầu đa nhân trung tính, đa nhân và đơn nhân di chuyển đến vùng viêm, vì vậy có tác

dụng chống viêm tốt [5]

1.1.4 Dược động học

Piroxicam hấp thu tốt qua đường uống hoặc trực tràng Thuốc đạt nồng độ tối đa sau khi dùng thuốc theo đường uống 3-5 h Đường tiêm bắp đạt nồng độ cao

sau 45 phút Thuốc bôi ngoài da đạt nồng độ cân bằng sau 23 h

Piroxicam liên kết với protein huyết tương cao khoảng 99% Piroxicam chuyển hóa mạnh qua gan, được hydroxyl hóa nhân pyridyl của nhánh bên, sau đó liên hợp với acid glucuronic và thải qua nước tiểu Thời gian bán hủy của thuốc là

50h [5], [33]

1.1.5 Tác dụng

Piroxicam có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm Ưu điểm là tác dụng chống viêm mạnh với liều điều trị chỉ bằng 1/6 so với thế hệ trước Ví dụ: liều của ibuprofen là 0,2 - 0,6g/ngày; của natri diclofenac là 75 - 100mg/ngày; trong khi liều của piroxicam là 10 - 40 mg/ngày Thuốc có thời gian bán thải dài 2 - 3 ngày nên

người bệnh chỉ cần dùng 1 liều duy nhất trong 24h [5], [7]

1.1.6 Chỉ định

Dùng làm thuốc chống viêm, giảm đau trong các bệnh: viêm khớp dạng thấp,

viêm xương khớp, thoái hóa khớp, viêm cột sống dính khớp, bệnh gút, các bệnh cơ xương khớp, chấn thương trong thể thao, đau bụng kinh và đau hậu phẫu [2], [5]

1.1.7 Chống chỉ định

- Loét dạ dày, tá tràng tiến triển

- Mẫn cảm với các thành phần của thuốc hoặc với các thuốc chống viêm

khác

- Thận trọng: phụ nữ có thai và cho con bú [5], [6]

1.1.8 Liều lượng và cách dùng

- Đường uống và đặt trực tràng: 20mg/1lần/1 ngày với người lớn, không nên dùng cho trẻ em (có thể dùng cho trẻ từ 6 tuổi trở lên bị viêm khớp dạng thấp)

Trong điều trị bệnh Gút cấp: liều dùng là 40mg/1 lần/1 ngày, dùng 5-7 lần/1 ngày

- Dùng ngoài: 1g gel 0,5% x 3- 4 lần/ 1 ngày

- Đường tiêm: Tiêm bắp piroxicam với liều 20 – 40 mg / 1 ngày [5], [33]

[33]

1.1.10 Một số dạng bào chế chứa piroxicam

Bảng 1: Một số dạng bào chế chứa piroxicam trên thị trường

Dạng thuốc Hàm lượng Tên biệt dược – công ty sản xuất

Thuốc tiêm 20 mg/ml

Felden IM – Pfizer Pirox – Cipla Oximezin – Demo Valopon – Biomecia Chemica

Viên nang 10 mg, 20 mg Feldene – Pfizer

Pirox 10, Pirox 20 – Cipla

20mg

Feldene – Pfizer Ciprox DT – Cipla

Thuốc đạn 20mg Feldene – Pfizer

Oximezine – Demo

Bôi ngoài da Gel 0.5% Feldene – Pfizer

Flodeneu – Remedina Viên đông khô 20 mg Proxalyoc – Cephalon

1.2 Đại cương về viên rã trong miệng

1.2.1 Đặc điểm sinh lý khoang miệng

Khoang miệng được bao quanh bởi các cơ và xương Toàn bộ khoang miệng được bao quanh bởi các biểu mô lát tầng chứa các tuyến nhỏ tiết niêm dịch cấu tạo nên Niêm mạc miệng được chia thành 3 loại có cấu trúc và chức năng khác nhau,

đó là: lớp niêm mạc thích hợp để nhai, nghiền có cấu tạo bởi biểu mô tầng sừng hóa bao phủ phần lợi và vùng trước vòm miệng; lớp lót cấu tạo bởi biểu mô tầng không sừng hóa bao phủ phần còn lại của khoang miệng ngoại trừ vùng trên lưỡi; lớp chuyên biệt cấu tạo bởi biểu mô tầng sừng hóa và biểu mô tầng không sừng hóa bao phủ phần trên lưỡi Lớp biểu mô tầng không sừng hóa có bề dày xấp xỉ khoảng 500 – 600µm Và diện tích bề mặt khoảng 50,2 cm2 Cả biểu mô tầng sừng hóa và biểu

mô tầng không sừng hóa đều có các tế bào gai, giữa chúng có các khoảng gian bào

khá rộng, chính lớp tế bào này có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu của dược chất Lớp niêm mạc không sừng hóa có khả năng thấm tốt hơn lớp niêm mạc sừng hóa Trong

đó, lớp niêm mạc hấp thu chủ yếu là niêm mạc dưới lưỡi, cấu tạo bởi lớp mỏng trong suốt, dược chất dễ đi qua

Hệ mạch: lưỡi người bình thường có đường kính 3 – 4 cm, hệ mạch dưới lưỡi có lưu lượng máu khá lớn Sau khi được hấp thu qua tĩnh mạch dưới lưỡi, thuốc được chuyển về tĩnh mạch cổ rồi đổ về tim, do đó tránh được sự phân hủy qua gan

Nước bọt: có 3 cặp tuyến phức hợp hình chùm đổ nước bọt vào miệng: 2 tuyến mang tai, 2 tuyến dưới hàm và 2 tuyến dưỡi lưỡi Nước bọt là dịch tiết hỗn hợp của các tuyến nước bọt và của các tuyến nhỏ tiết niêm dịch của niêm mạc miệng Thành phần chính của nước bọt là nước (99,5%), 0,5% là các chất hòa tan Nước bọt là một dung dich đệm yếu và pH nước bọt là acid nhẹ (pH từ 6 – 7 ), tuy nhiên giá trị pH của nước bọt nằm trong khoảng thấp nhất từ 5,3 đến cao nhất là 7,8 Tốc độ tiết nước bọt trung bình trong khoảng từ 0,1 – 0,2 ml/phút, tăng đến 7 ml/phút khi bị kích thích

Sự bài tiết nước bọt: Lưu lượng nước bọt do thần kinh giao cảm và phó giao cảm kiểm soát Kích thích phó giao cảm gây tăng tiết nước bọt còn kích thích giao cảm thì lại gây giảm tiết nước bọt [9], [10], [20], [25], [34], [35], [40]

1.2.2 Khái niệm viên rã trong miệng

Theo cục quản lý thuốc, mỹ phẩm và thực phẩm Mỹ (FDA): viên nén rã trong miệng (ODT) là dạng thuốc phân liều rắn được rã nhanh trong miệng trong khoảng thời gian 30 giây Thời gian rã có thể được xác định theo phương pháp thử

độ rã trong dược điển Mỹ hoặc phương pháp tương đương khác [44]

Theo chuyên luận về dạng thuốc phân tán trong miệng “orodispersible tablet” của dược điển Châu Âu: viên rã nhanh trong miệng là dạng viên nén không bao, được phân tán nhanh trong miệng trước khi nuốt Yêu cầu của dạng viên nén phân tán trong miệng là phải rã trong vòng 3 phút khi sử dụng phương pháp thử độ

rã trong dược điển Châu Âu [19]

Theo 1 số tài liệu khác, viên nén rã trong miệng được định nghĩa là dạng thuốc phân liều rắn, viên được rã, phân tán hoặc hòa tan trong miệng trong vòng 60 giây hoặc ít hơn, kết quả là tạo ra một dung dịch hoặc một hỗn dịch trong miệng mà không cần sử dụng nước [17], [29]

1.2.3 Ưu nhược điểm viên rã trong miệng

Ưu điểm:

* Có các ưu điểm của viên nén thông thường như:

- Là dạng thuốc phân liều

- Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển

- Dược chất ổn định, tuổi thọ dài hơn dạng thuốc lỏng

- Dễ đầu tư sản xuất lớn

- Người bệnh dễ sử dụng

* Có những ưu điểm riêng của viên rã nhanh trong miệng:

- Viên rã, hoà tan hoặc phân tán thành dung dịch hoặc hỗn dịch trong thời gian 1 phút hoặc ít hơn, vì vậy dược chất nhanh chóng được hấp thu (có thể dược chất được hấp thu ở phần trên của dạ dày như miệng, hầu, họng) Do đó, nhanh chóng đạt hiệu quả điều trị Thích hợp trong điều trị các bệnh, các triệu chứng như sốt, viêm, đau, dị ứng, các bệnh cấp tính, …

- Viên không cần nuốt hoặc nhai, vì vậy thuận lợi cho những bệnh nhân không thể nuốt 1 khối rắn, người già, trẻ nhỏ, bệnh nhân tâm thần phân liệt, những người bệnh gặp khó khăn trong khi uống các viên nén, viên nang thông thường

- Viên tự rã trong miệng không cần sử dụng nước

- Mang lại cảm giác dễ chịu trong miệng [8], [11], [12], [32]

Nhược điểm:

Các viên nén rã trong miệng có giá thành cao hơn viên nén thông thường do

chi phí, thời gian đầu tư nghiên cứu, sản xuất thường lớn hơn [8], [11], [12], [32]

1.2.4 Các phương pháp sản xuất viên rã trong miệng

Phương pháp sản xuất viên rã trong miệng bao gồm

+ Phương pháp đông khô

+ Phương pháp đổ khuôn + Phương pháp dập viên

Trong phương pháp dập viên, một số phương pháp sau được sử dụng để làm giảm thời gian rã, giúp viên rã nhanh trong miệng:

- Kỹ thuật phun sấy

Trong phương pháp bào chế viên rã trong miệng bằng phương pháp dập viên

sử dụng kỹ thuật thăng hoa, các tá dược thăng hoa (camphor, menthol, ammonium carbonat, ammonium bicarbonat, thymol) được trộn với các thành phần trong công thức viên Các viên nén sẽ được sấy để TDTH thăng hoa Do đó, viên nén tạo thành

có cấu trúc xốp cao, do đó viên rã rất nhanh, đồng thời có độ bền cơ học khá cao [23]

1.2.5 Các nghiên cứu về sản xuất ODT sử dụng tá dược thăng hoa

Manitol là một tá dược được sử dụng phổ biến trong viên hoà tan trong miệng Tuy nhiên, manitol hoà tan không nhanh Để giải quyết vấn đề này, Kei-ichi Koizumi và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén manitol tan trong miệng có độ xốp cao bằng phương pháp dập thẳng kết hợp tá dược thăng hoa camphor Các tác giả đã dập viên gồm hai thành phần manitol và camphor Sau đó, viên được sấy ở

800C/30 phút để camphor thăng hoa Trong nghiên cứu này, các tác giả đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ camphor và kích thước tiểu phân camphor đối với thời gian rã,

độ xốp và độ cứng của viên Kết quả cho thấy: tăng tỷ lệ camphor trong công thức viên, độ xốp của viên tăng và thời gian hoà tan của viên giảm Kích thước tiểu phân (KTTP) camphor cũng ảnh hưởng đến thời gian hoà tan, độ xốp và độ cứng của viên Thời gian rã và độ cứng của viên sử dụng camphor có kích thước tiểu phân lớn (355-500 µm) cao hơn so với viên sử dụng camphor KTTP nhỏ (149-355µm)

Áp dụng phươnp pháp này với dược chất meclizine, trong đó meclizine 20mg, manitol/camphor 2/8 vừa đủ 200mg Viên nén thu được có thời gian hoà tan rất

nhanh (18 giây) [27]

Ravikumar và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén haloperidol phân tán trong miệng bằng phương pháp tạo hạt ướt sử dụng tá dược thăng hoa Trong nghiên cứu này, các tác giả đánh giá ảnh hưởng của TDSR (SSG và natri croscarmellose), tỷ lệ TDTH camphor trên một số đặc tính của viên Camphor được phối hợp trong công thức theo hai cách khác nhau:

- C1: Nguyên liệu (có camphor) được trộn đều, tạo khối ẩm với dung dịch dính , xát hạt Hạt được làm khô trong điều kiện 20 – 220C/8h Trong giai đoạn này, camphor sẽ thăng hoa từ hạt Sau đó, hạt được trộn đều với talc và dập viên

- C2: Nguyên liệu (không có camphor) được tạo khối ẩm với dung dịch dính , xát hạt, sấy hạt Hạt sau khi sấy được trộn với camphor và dập viên Sau đó, sấy viên ở nhiệt độ 600C trong điều kiện chân không (camphor được thăng hoa trực tiếp từ viên)

Kết quả cho thấy, thời gian phân tán và thời gian thấm ướt của các viên bào chế theo C1 > C2 Việc phối hợp TDSR với TDTH trong công thức viên phân tán trong miệng giúp viên rã và thấm ướt nhanh Khi tăng tỷ lệ TDTH camphor trong công thức viên, thời gian phân tán và thời gian thấm ướt của viên giảm Viên bào chế theo C2 với 10% camphor, 10% natri croscarmellose có thời gian phân tán và thấm ướt nhanh nhất (40 giây và 11 giây) và có mức độ, tốc độ hoà tan cao nhất (dược chất giải phóng 91,12% sau 10 phút) [37]

Sử dụng camphor (TDTH) và SSG, natri croscarmellose (TDSR), manitol (tá dược độn) bào chế viên nén natri naproxen phân tán trong miệng bằng phương pháp tạo hạt ướt và đánh giá một số đặc tính của viên, Jeevanandham S và cộng thu được kết quả như sau: việc kết hợp TDSR và TDTH giúp viên rã và thấm ướt nhanh hơn; khả năng rã và thấm ướt của viên bào chế theo phương pháp camphor thăng hoa từ viên tốt hơn so với phương pháp camphor thăng hoa từ hạt Viên nén naproxen chứa

6% natri croscarmellose, 10% camphor và cam phor được thăng hoa trực tiếp từ viên có thời gian rã và thấm ướt nhanh nhất (45 giây và 15 giây) và có độ hoà tan cao nhất (90,12% dược chất giải phóng sau 10 phút) [24]

Để viên có khả năng rã nhanh phù hợp với yêu cầu của viên nén rã trong miệng, Ravikumar và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén fenofibrat bằng phương pháp tạo hạt ướt sử dụng tá dược thăng hoa Đánh giá ảnh hưởng của loại TDTH (camphor, thymol, ammonium bicarbonat, menthol), TDSR crospovidon và phương pháp bào chế (camphor được thăng hoa từ hạt ở nhiệt độ thường trong 8 giờ

và camphor được thăng hoa trực tiếp từ viên ở 600C) trên một số đặc tính của viên, kết quả thu được như sau: thời gian thấm ướt và rã của các mẫu viên tăng dần theo thứ tự camphor > amonium bicarbonate > thymol > menthol; việc kết hợp TDSR với TDTH đã làm giảm thời gian rã và thấm ướt của viên rõ rệt; viên có camphor thăng hoa từ hạt có thời gian rã và thấm ướt cao hơn so với trường hợp camphor thăng hoa từ viên [38]

Khalid K Abed cùng cộng sự đã nghiên cứu bào chế và tối ưu hoá công thức viên nén diazepam phân tán trong miệng Đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố sau tới một số đặc tính của viên như thời gian thấm ướt, thời gian rã in vivo, độ cứng, độ

bở, tỷ lệ % diazepam hấp thu tại miệng:

- Loại TDSR (crospovidon, natri croscarmellose, SSG)

- Loại và tỷ lệ TDTH (camphor, ammonium bicarbonat)

- TDSR kết hợp TDTH

- Phương pháp bào chế: tạo hạt ướt và dập thẳng

+ Phương pháp tạo hạt ướt: dược chất, TDSR, TDTH, chất làm ngọt được tạo khối ẩm với dung dịch PVP/cồn 10% (kl/tt), xát hạt, làm khô hạt ở

650C/10 phút, dập viên và sấy ở nhiệt độ 800C đến khối lượng không đổi + Phương pháp dập thẳng: dược chất, TDSR, TDTH, chất làm ngọt, PVP K30 dạng khô được trộn đều, dập viên và sấy ở nhiệt độ 800C đến khối lượng không đổi

Kết quả cho thấy: crospovidon là TDSR giúp viên có thời gian rã và thấm ướt nhanh nhất, so với natri croscarmellose, SSG; ammonium bicarbonat là TDTH phù hợp trong nghiên cứu Sự kết hợp của hai tá dược crospovidon và ammonium bicarbonat làm giảm đáng kể thời gian rã và thấm ướt của viên Viên bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt có nhiều ưu điểm hơn so với viên dập thẳng Viên dập thẳng có thời gian thấm ướt lớn hơn so với viên bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt và có độ bền cơ học thấp Các tác giả đã lựa chọn được công thức viên diazepam phân tán trong miệng chứa 10% crosspovidon và 20% ammonium bicarbonat có thời gian rã nhanh nhất (30,8 giây), thời gian thấm ướt 121 giây, phần trăm dược chất hấp thu tại miệng cao nhất (14,1%) và độ cứng, độ bở đạt yêu

cầu [28]

Công nghệ sử dụng TDTH cũng được Ahmed A Aboelwafa và Rania H Fahmy áp dụng trong nghiên cứu bào chế viên nén meloxicam rã trong miệng (ODT) Để cải thiện độ hòa tan của meloxicam nguyên liệu, các tác giả đã tạo HPTR của meloxicam (MLX) và PEG 4000 với các tỷ lệ khác nhau Nghiên cứu độ hoà tan cho thấy, hệ phân tán rắn (HPTR) đã cải thiện đáng kể độ tan của MLX (tốc

độ hòa tan trong 10 phút đầu của HPTR với tỷ lệ MLX:PEG4000 1:5 là 7,14%/phút, của nguyên liệu là 0,83%/phút) Tác giả đã chọn HPTR MLX :PEG

4000 1:1 và 1:5 làm nguyên liệu bào chế viên nén ODT MLX Viên được bào chế phương pháp dập thẳng, sử dụng camphor (TDTH), natri croscarmellose (TDSR) Đánh giá một số đặc tính của các mẫu viên, thu được kết quả sau: viên chứa HPTR MLX:PEG 4000 1:1, 10% natri croscarmellose, 10% camphor có thời gian rã nhanh

và thấm ướt nhanh nhất (20 giây và 7 giây), mức độ giải phóng dược chất cao (80% dược chất giải phóng sau 45 phút Nghiên cứu về dược động học trên 4 người khỏe mạnh, so sánh sinh khả dụng giữa viên ODT meloxicam bào chế được với viên nén thông thường, kết quả cho thấy: viên ODT bào chế được có CMax= 1,589 mcg/ml và

tMax=3,5h, SKD cao hơn viên nén thông thường có CMax = 1,242mcg/ml và tMax =

5,75h [12]

Ashok Kumar và A G Agrawal đã nghiên cứu bào chế viên nén terbutaline sulfate rã trong miệng sử dụng các loại tá dược thăng hoa khác nhau bằng phương pháp tạo hạt ướt Các nguyên liệu gồm TDTH (camphor, menthol và amonium bicarbonate), Avicel hoặc manitol (tá dược độn), dược chất được tạo hạt ướt với PVP/cồn (10% kl/tt) Hạt được sấy khô, sau đó trộn đều với magie stearat, talc và dập viên Viên được sấy thăng hoa ở 650C/24h Kết quả cho thấy, viên sử dụng TDTH menthol có thời gian rã và thấm ướt tốt hơn camphor và ammonium bicarbonat Viên chứa 12,5mg menthol và 20mg Avicel có thời gian rã rất nhanh

ở 600C/24h trong điều kiện chân không Kết quả đánh giá một số đặc tính của các mẫu viên cho thấy thời gian rã, thời gian thấm ướt của viên sử dụng TDSR tăng theo thứ tự sau SSG > natri croscarmellose > crospovidon Viên sử dụng TDTH camphor kết hợp crospovidon có thời gian rã và thời gian thấm ướt thấp hơn viên

sử dụng thymol Tối ưu hoá công thức viên rofecoxib với hai biến crospovidon và camphor, các tác giả đã lựa chọn được công thức viên rofecoxib hoà tan trong miệng có thời gian rã, thấm ướt nhanh nhất (95 giây, 60 giây) với tỷ lệ 20%

camphor và 12% crospovidon [36]

Shailesh Sharma và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén hoà tan nhanh trong miệng promethazine theoclate sử dụng tá dược thăng hoa bằng phương pháp dập thẳng Các tác giả tiến hành tối ưu hoá công thức viên promethazin theoclate với 3 biến độc lập camphor (TDTH), crospovidon (TDSR), ß-cyclodextrin (tá dược làm tăng độ tan của promethazine theoclate) và biến phụ thuộc là thời gian rã, độ mài mòn, phần trăm dược chất giải phóng sau 5 phút Công thức tối ưu thu được gồm promethazin thoeclate 20mg, 25mg lactopress, 15mg manitol, 3mg ß-cyclodextrin, 3,29mg camphor, 2,61mg crospovidon Viên bào chế theo công thức trên có thời gian rã 30 giây, độ bở 0,6% và 89% dược chất giải

phóng sau 5 phút [41]

PHẦN 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên li ệu, thiết bị

2.1.1 Nguyên vật liệu

Hóa chất, dung môi sử dụng trong nghiên cứu được trình bày trong bảng 2

Bảng 2: Danh mục hóa chất và dung môi sử dụng

14 Natri hydroxyd Trung Quốc Tinh khiết hóa học

15 Kali dihydrophosphat Trung Quốc Tinh khiết hóa học

2.1.2 Thiết bị

Các thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu bao gồm:

- Thiết bị nén PYE UNICAM

- Cân phân tích Sartorius

- Cân kỹ thuật Sartorius TE 3102S

- Máy lắc ngang IKA LABORTECHNIK

- Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM

- Máy đo độ bở Pharma test PTFE

- Cân xác định hàm ẩm nhanh Precisa

- Máy siêu âm LC 60H

- Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 600

- Máy đo quang HITACHI U1900 và CARY 1E

- Máy đo độ cứng ERWEKA TBH 120

- Dụng cụ thủy tinh: Cốc có mỏ, đũa thủy tinh,ống đong các loại, cốc có mỏ,

bình định mức, pipet chính xác 5ml, 10ml, …

- Rây 0,180mm; 0,250mm; 0,7mm; 1mm

- Tủ sấy Memmert, bình hút ẩm…

2.2 N ội dung nghiên cứu

- Lựa chọn phương pháp bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng sử dụng TDTH camphor

- Nghiên cứu ảnh hưởng của crospovidon tới một số đặc tính của viên

- Nghiên cứu ảnh hưởng của camphor tới một số đặc tính của viên

- Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ MCC: manitol tới một số đặc tính của viên

- Nghiên cứu ảnh hưởng của NaLS tới một số đặc tính của viên

- Nghiên cứu ảnh hưởng của lực nén tới một số đặc tính của viên

- Bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng bằng phương pháp tạo hạt ướt

sử dụng tá dược thăng hoa camphor

2.3 Ph ương pháp nghiên cứu

2.3.1 B ào chế viên nén piroxicam rã trong miệng bằng phương pháp tạo hạt ướt

sử dụng tá dược thăng hoa camphor

Viên được bào chế theo hai phương pháp sau:

- Camphor được thăng hoa từ hạt

- Camphor thăng hoa từ viên

Thành phần mỗi viên như sau:

Piroxicam PVP K30 Natri lauryl sulfat MCC PH 101 Manitol Camphor Crospovidon Talc

Magnesi stearat

10 mg 1,25 mg thay đổi theo nghiên cứu thay đổi theo nghiên cứu thay đổi theo nghiên cứu thay đổi theo nghiên cứu thay đổi theo nghiên cứu 0,75mg

1,5mg

2.3.1.1 Camphor được thăng hoa từ hạt

- Rây và cân các nguyên liệu (sử dụng rây 180)

- Trộn hỗn hợp bột : piroxicam, MCC PH 101, manitol, camphor (hỗn hợp A)

- Hòa tan lần lượt NaLS, PVP K30 trong cồn 700thu được dung dịch tá dược dính

- Trộn đều dung dịch tá dược dính với hỗn hợp bột kép A, thu được khối ẩm

- Xát hạt qua rây 1000

- Sấy hạt ở nhiệt độ 550C tới khối lượng không đổi

- Sửa hạt (sử dụng rây 1000)

- Trộn hạt khô với talc, magnesi stearat, crospovidon

- Nén viên, đóng gói và bảo quản

Hình 1: Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén Piroxicam rã trong miệng (camphor

thăng hoa từ hạt)

2.3.1.2 Camphor được thăng hoa từ viên

Viên được bào chế theo mô tả và sơ đồ trong hình 2 dưới đây:

- Rây và cân các nguyên liệu (sử dụng rây 180)

- Trộn hỗn hợp bột gồm piroxicam, MCC pH 101, manitol (hỗn hợp B)

- Hòa tan lần lượt NaLS, PVP K30 trong cồn 700thu được dung dịch tá dược dính

- Trộn đều dung dịch tá dược dính với hỗn hợp bột kép B, thu được khối ẩm

- Xát hạt qua rây 1000, sấy hạt ở nhiệt độ 550C tới hàm ẩm 3 - 4%

C)

Sửa hạt

Trộn đều Nén viên

Đóng lọ

- Trộn hạt khô với talc, magnesi stearat, camphor, crospovidon

- Nén viên, sấy viên nhiệt độ 550C tới khối lượng không đổi, đóng gói, bảo quản

Hình 2: Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng (camphor

thăng hoa từ viên) Viên được nén trên thiết bị nén PYE UNICAM với các thông số: chày mặt lõm, đường kính 7mm, khối lượng 150mg, thời gian nén viên trong cối 30 giây

Viên sau khi nén xong, được đóng lọ PE kín, bảo quản trong bình hút ẩm, để

ổn định trong 24 – 48h và tiến hành các thí nghiệm tiếp theo

Trộn bột kép Tạo khối ẩm

2.3.2 Phương pháp xác định tỷ trọng bột

Tỷ trọng thô và tỷ trọng biểu kiến :

- Nguyên tắc:

Khối bột có khối lượng xác định được cho vào ống đong chính xác, đọc thể

tích khối bột Tỷ trọng thô là tỷ lệ giữa khối lượng và thể tích khối bột

Sau đó, khối bột được đặt lên máy và gõ với tần số xác định để có thể đặc

khít nhất khối bột Tỷ trọng biểu kiến là tỷ lệ giữa khối lượng và thể tích sau khi gõ

của khối bột [18], [43]

- Tiến hành:

Cân m gam bột cho vào ống đong 10ml, đọc thể tích khối bột (Vg) Sau đó,

ống đong được đặt lên máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM với các thông số

cài đặt: tần số gõ 100 lần/phút, thời gian gõ 100 giây Đọc thể tích khối bột sau khi

+ C trong khoảng 16-20: trơn chảy tương đối tốt

+ C trong khoảng 21- 25: bột có thể chảy được

+ C ≥ 26: trơn chảy kém [43]

dbk - dg

dbk