Nghiên cứu cải tiến công thức viên nén salbutamol 4mg tăng độ ổn định về hàm lượng

Vì lý do trên chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu cải tiến công thức viên nén salbutamol 4 mg tăng độ ổn định về hàm lượng” được thực hiện với mục tiêu: Khảo sát ảnh hưởng tá dược đến

LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI 2015

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ

Người hướng dẫn khoa học : PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến

Nơi thực hiện: Trường ĐH Dược Hà Nội Công ty cổ phần Dược VTYT – Thanh Hóa

Thời gian thực hiện: Từ 19/1 đến 19/5/2015

HÀ NỘI 2015

Lời cảm ơn

Trong quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận này tôi đã được thầy giáo

PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến tận tình hướng dẫn, với lòng kính trọng và biết ơn

sâu sắc, tôi xin gửi lời cám ơn chân thành nhất tới thầy giáo, người đã luôn dìu dắt tôi trong suốt thời gian qua

Tôi cũng xin gửi lời cám ơn tới Ban lãnh đạo Công ty, các bạn đồng nghiệp tại phòng NCPT, KTCL của công ty Cổ phần Dược VTYT Thanh Hóa đã tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ nhiệt tình để tôi hoàn thành khóa luận này

Tôi cũng xin cám ơn sự quan tâm của Ban giáo hiệu nhà trường, các thầy cô giáo đã dạy dỗ tôi trong suốt thời gian tôi học tại trường ĐH Dược Hà Nội

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ……… … 1

PHẦN I TỔNG QUAN ……… … 2

1.1 Salbutamol ……… 2

1.1.1 Công thức cấu tạo và tên khoa học ……….……… … 2

1.1.2 Tính chất lý hóa ……… ……….……… …… 2

1.1.3 Một số phương pháp định lượng salbutamol trong chế phẩm…… …… 3

1.1.4 Dược lý và cơ chế tác dụng ……… ……… ….… 4

1.1.5 Chỉ định ……… ……… 4

1.1.6 Chống chỉ định ……….……… ….…… 5

1.1.7 Tác dụng không mong muốn ……….……… ………… 5

1.1.8 Tương tác thuốc ……….……… ……… 5

1.1.9 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú …….……… ………… 6

1.1.10 Liều dùng và cách dùng ……….…… ………… ………… 6

1.2 Một số nghiên cứu về salbutamol……… ……… 7

1.2.1 Một số nghiên cứu về salbutamol giải phóng kéo dài……… … … … 7

1.2.2 Độ ổn định của salbutamol ……… ……….…… 8

1.3 Nghiên cứu về độ ổn định của thuốc ……….……… … 9

1.3.1 Khái niệm về độ ổn định và một số thuật ngữ thường dùng ……… … 9

1.3.2 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định ……….…… 10

1.3.3 Một số biện pháp cơ bản dùng để hạn chế sự oxy hóa, nâng cao độ ổn định ………

11 PHẦN II NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 2.1 Nguyên vật liệu và thiết bị ……….……… ……… 12

2.1.1 Nguyên vật liệu ……… …… 12

2.1.2 Thiết bị nghiên cứu và sản xuất ………… ………… 13

2.2 Phương pháp nghiên cứu ……… ………… 14

2.2.1 Thử tương kỵ dược chất và tá dược … ……… ….…… 14

2.2.2 Xây dựng quy trình sản xuất viên nén ……… …….……

14

2.2.2.1 Quy mô phòng thí nghiệm ……… ………… 16

2.2.2.2 Quy mô pilot ……… …… 16

2.2.3 Phương pháp đánh giá……… 17

2.2.4 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của viên……….…… 20

PHẦN III THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ………….……… 21

3.1 Đánh giá viên nén salbutamol 4mg công ty đang nghiên cứu ………… 21

3.2 Nghiên cứu các biện pháp để viên nén salbutamol 4mg đạt độ ổn định về hàm lượng ………

24 3.2.1 Đánh giá tương kỵ dược chất và tá dược……….…… 24

3.2.2 Nghiên cứu cải tiến công thức viên nén salbutamol 4mg ………….… 24

3.2.3 Bào chế viên nén salbutamol 4mg ở qui mô pilot ……….… 30

3.3 Theo dõi độ ổn định của viên nén salbutamol 4 mg được bào chế ở qui mô pilot ……… 31

PHẦN IV KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ……… 33

4.1 Kết luận ……… 33

4.2 Đề xuất ……… 34

TÀI LIỆU THAM KHẢO ……….…

PHỤ LỤC … … ……….…………

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

Đặt vấn đề

Hen phế quản (HPQ), còn gọi là bệnh suyễn, một bệnh khó thở từng cơn do

co thắt phế quản kèm tăng tiết dịch, nguyên nhân có thể do các dị nguyên kích thích như phấn hoa, lông chó mèo, nấm mốc, bụi các loại, thuốc lá, khói, mùi nặng và các dạng bụi nước, một số loại thực phẩm như: bò, gà, tôm, cua, … Salbutamol là một trong những thuốc được sử dụng rộng rãi để điều trị HPQ

cơ trơn mạch máu)

Tuy nhiên salbutamol là dược chất dễ bị oxy hóa, các tác nhân thúc đẩy quá trình oxy hóa là oxy trong không khí, nhiệt, ánh sáng, vết kim loại, tạp chất…Các gốc tự do đóng vai trò tạo chuỗi các phản ứng phân hủy Công ty Cổ phần Dược VTYT Thanh Hóa đang nghiên cứu sản xuất thử nghiệm viên nén salbutamol 4mg lô 001NC Sau khoảng hơn 2 tháng được theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc, salbutamol bị tụt hàm lượng khoảng 10% so với hàm lượng ban đầu Chính

vì vậy salbutamol rất kém ổn định về hàm lượng

Vì lý do trên chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu cải tiến công thức viên nén salbutamol 4 mg tăng độ ổn định về hàm lượng” được thực hiện với mục tiêu: Khảo sát ảnh hưởng tá dược đến độ ổn định về hàm lượng của salbutamol,

từ đó lựa chọn công thức bào chế

PHẦN I TỔNG QUAN

1.1 Salbutamol

1.1.1 Công thức cấu tạo và tên khoa học

Tên khoa học: (1RS) – 2 – [(1,1 – Dimethylethyl) amino] – 1 – [4 – hydroxy –3 –

(hydroxylmethyl)] phenyl] ethanol [5]

1.1.2 Tính chất lý hóa

*) Lý tính:

kèm theo phân hủy, ít tan trong nước, tan được trong cồn Dạng muối sulfat dễ tan trong nước [5] [16]

*) Hóa tính:

hóa là oxy trong không khí, nhiệt, ánh sáng, vết kim loại và tạp chất…

- Trong phân tử có vòng thơm nên salbutamol có khả năng hấp thụ tử ngoại, ứng dụng để định tính, định lượng

- Nhân thơm có nhiều nhóm thế và có nhóm amin nên có huỳnh quang

1.1.3 Một số phương pháp định lượng salbutamol trong chế phẩm

Trong dung dịch thuốc tiêm hay viên nang, người ta có thể định lượng bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ ở bước sóng cực đại 276 nm dựa theo độ hấp thụ riêng của salbutamol sulfat A (1%, 1 cm) là 59 [16]

Có thể định lượng salbutamol trong các chế phẩm bằng phương pháp HPLC cho các chế phẩm thuốc tiêm, viên nén, viên nang chứa pellet với các điều kiện sắc ký khác nhau

+ Trong dung dịch thuốc tiêm: Người ta sử dụng Cột thép không gỉ (20 cm x 5 mm) được nhồi spherisorb CN dùng cho sắc ký (5 µl), detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 276 nm, tốc độ dòng 2,0 ml /phút và thể tích tiêm là 20 µl Nồng độ dung dịch thử salbutamol 0,0025% kl/tt trong pha động và dung dịch chuẩn salbutamol sulfat 0,003% kl/tt trong pha động Dung dịch phân giải có nồng độ 0,003% kl/tt của dung dịch salbutamol sulfat chuẩn và 0,003% kl/tt của 2-tert-butylamino-1-(4-hydroxy-3-methylphenyl)ethanol sulfat chuẩn trong pha động [17]

Phép thử chỉ có giá trị khi độ phân giải giữa các pic tương ứng với salbutamol sulfat và 2-tert-butylamino-1-(4-hydroxy-3-methylphenyl) ethanol sulfat ít nhất bằng 1,5

Tính hàm lượng salbutamol dựa trên nồng độ của salbutamol chuẩn [17] + Trong viên nén: Sử dụng cột thép không gỉ (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C18 (5 µm), detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 276 nm với tốc độ dòng là 1 ml/phút và thể tích tiêm 20 µl Tiến hành sắc ký với dung dịch chuẩn,

số đĩa lý thuyết, tính trên pic salbutamol sulfat, phải lớn hơn 3000 Tính hàm

salbutamol sulfat chuẩn Hệ số chuyển đổi từ salbutamol sulfat sang salbutamol

là 0,83 [5]

+ Trong pellet: Dùng hệ thống HPLC Thermo Finnigan, cột Zorbax C18 (150 x 4,6 mm; 5μm), Detector UV-DAD 6000, bước sóng 276 nm Lưu lượng dòng là 1,5 ml/phút và thể tích tiêm mẫu là 20 μl Tính hàm lượng salbutamol dựa trên diện tích pic của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu và hàm lượng % của chất đối chiếu

+ Trong dịch sinh học:

Đã có nhiều công trình nghiên cứu dùng HPLC để định lượng salbutamol trong dịch sinh học với các điều kiện sắc ký khác nhau Dùng HPLC với detector huỳnh quang, giá trị giới hạn phát hiện của phương pháp thường rất nhỏ, có thể tới 2 ng/ml [18], 0,5ng/ml [19] hoặc 1ng/ml [21], tuy nhiên, có phương pháp đã được công bố có giới hạn định lượng dưới cao hơn, tới 5 ng/ml [20]

Trong dịch sinh học dùng sắc ký lỏng – khối phổ (HPLC – MS) để định lượng salbutamol trong huyết tương có thể định lượng đến giới hạn 0,2 ng/ml, thậm chí có thể tới 0,1 ng/ml [22]

1.1.4 Dƣợc lý và cơ chế tác dụng

cơ tim, nên có tác dụng làm giãn phế quản, giảm cơn co tử cung và ít tác dụng trên tim

- Dùng theo đường uống salbutamol được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, một lượng lớn thuốc đượcchuyển hóa qua gan rồi vào máu, do đó sinh khả dụng tuyệt đối của salbutamol chỉ đạt khoảng 40% Nồng độ trong huyết tương đạt mức tối đa sau khi uống 2 – 3 giờ Chỉ có 5% thuốc gắn vào các protein huyết tương, còn hầu hết ở dạng tự do Nửa đời của thuốc từ 5 đến 6 giờ Khoảng 50% lượng thuốc được chuyển hóa thành các dạng sulfo liên hợp không còn hoạt tính Thuốc đào thải chủ yếu qua nước tiểu (75% - 80%) dưới dạng hoạt tính và các dạng không hoạt tính [4]

1.1.5 Chỉ định

- Dùng trong thăm dò chức năng hô hấp

biến chứng [4]

1.1.6 Chống chỉ định

1.1.7 Tác dụng không mong muốn

Thường gặp, ADR>1/100

Hiếm gặp, ADR<1/1000

- Salbutamol dùng theo đường uống có thể dễ gây run cơ, chủ yếu ở các đầu chi, hồi hộp, nhịp xoang nhanh Tác dụng này ít thấy ở trẻ em Dùng liều cao có thể gây nhịp tim nhanh Người ta cũng đã thấy có các rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn) [4]

1.1.8 Tương tác thuốc

thuốc kích thích beta làm tăng đường huyết Nếu phối hợp, phải tăng cường theo

dõi máu và nước tiểu

đang dùng thuốc đó để điều trị

chảy máu, ngoài ra còn có thể gây loạn nhịp tim nặng do làm tăng phản ứng lên tim Nếu phải gây mê bằng halothan, thì tạm ngừng điều trị salbutamol [4]

1.1.9 Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú

nếu thấy không cần thiết

ảnh hưởng đến con khi cho con bú [4]

1.1.10 Liều dùng và cách dùng

+ Người lớn: 2 – 4 mg/lần, 3-4 lần/ngày Một vài người bệnh có thể tăng liều đến 8mg/lần

đầu với liều 2mg/lần, 3-4 lần /ngày

+ Trẻ em 2-6 tuổi: 1-2mg/lần, ngày 3-4 lần/ngày

+ Trẻ em trên 6 tuổi: 2mg/lần, 3-4 lần /ngày

+ Đề phòng cơn hen do gắng sức: người lớn uống 4 mg trước khi vận động 2 giờ Trẻ em lớn uống 2mg trước khi vận động 2 giờ

+ Chuyển dạ sớm: thông thường 16mg/ngày, chia 4 lần Trong quá trình điều trị, có thể điều chỉnh liều uống tùy theo tiến triển lâm sàng Tần số tim của người bệnh không được quá 120 – 130 nhịp/phút

+ Cơn đau quặn tử cung sau khi sinh: 8mg/ngày, chia 4 lần [4]

1.2 Một số nghiên cứu về salbutamol

1.2.1 Một số nghiên cứu về salbutamol giải phóng kéo dài

Salbutamol là một trong những thuốc được lựa chọn hàng đầu để điều trị hen phế quản Trên thế giới cũng như trong nước đã có nhiều công trình nghiên cứu bào chế salbutamol dưới dạng thuốc uống TDKD, sử dụng nhiều loại tá dược với những cơ chế giải phóng dược chất khác nhau như hệ màng bao khuếch tán, hệ cốt sơ nước ăn mòn, hệ cốt thân nước

a Hệ màng bao khuếch tán

- T.Govender và CS [29] đã bào chế pellet salbutamol bằng cách phun sấy dung dịch gồm salbutamol, povidon trong cồn, nước Sau đó pellet được bao màng kiểm soát dược chất bằng hỗn dịch Eudragit RS30D Tính chất bề mặt của pellet và sự giải phóng dược chất từ pellet đã được nghiên cứu Kết quả nghiên cứu cho thấy khi nồng độ tá dược hóa dẻo(triethyl citrat) tăng, màng bao càng liên tục và đồng nhất, dẫn đến tốc độ giải phóng dược chất giảm Khi nồng độ Eudragit RS30D tăng, độ dày màng bao tăng làm giảm tốc độ giải phóng dược chất

b Hệ cốt sơ nước ăn mòn

- A.SanVicnte và CS [30] đã nghiên cứu ảnh hưởng của thời gian bảo quản và các loại tá dược lên sự giải phóng salbutamol từ nang salbutamol TDKD dạng cốt ăn mòn, với tá dược béo Gelucire Salbutamol được phối hợp với các loại Gelucire có hằng số HLB khác nhau, rồi đem đóng vào các cỡ nang khác nhau

để một năm ở nhiệt độ phòng Kết quả cho thấy sự giải phóng dược chất với Gelucire giải phóng nhanh (đặc trưng bởi chỉ số HLB cao và nhiệt độ nóng chảy thấp), và nang cỡ lớn bị ảnh hưởng nhiều bởi thời gian bảo quản so với Gelucire giải phóng chậm (đặc trưng bởi chỉ số HLB thấp và nhiệt độ nóng chảy cao) và nang cỡ nhỏ

c Hệ cốt thân nước

- M.A.Solinis và CS[31] đã nghiên cứu sự giải phóng chọn lọc của hai dạng đồng phân quang học(±) salbutamol và ketoprofen từ cốt chứa HPMC và các dẫn chất cellulose Kết quả cho thấy HPMC có tác dụng kéo dài giải phóng cả hai

dược chất, song sự giải phóng không có tính chọn lọc theo đồng phân quang học Các dẫn chất cellulose trong cốt HPMC ảnh hưởng không đáng kể đến sự giải phóng chọn lọc các đồng phân quang học của cả hai dược chất

Trong các nghiên cứu trên không có nghiên cứu nào đề cập đến độ ổn định của salbutamol

1.2.2 Độ ổn định của salbutamol

- Trong dung dịch sự phân hủy của salbutamol sulfat trong nước xảy ra theo

mô hình động học bậc 1, phụ thuộc vào nhiệt độ, pH và hàm lượng salbutamol

salbutamol trong nước bền nhất khi có đệm pH 3,5 [23] [15] Tốc độ phân hủy salbutamol trong dung dịch nước tăng lên khi tăng nhiệt độ và nồng độ thuốc Khi phân hủy, dung dịch salbutamol chuyển màu từ vàng đến nâu đỏ phụ thuộc

độ kiềm của dung dịch [15]

gian sử dụng là 1,7 năm [27]

- Trong hệ đệm citrat, salbutamol sulfat phân hủy nhanh hơn trong hệ đệm phosphat và đệm acetat, sự phân hủy của salbutamol sulfat tăng khi nồng độ citrat tăng Trong tất cả các hệ đệm ở pH 5,0, sản phẩm chính quan sát được trong sắc ký là acid 4-hydroxy-3-hydroxymethylbenzoic, số lượng sản phẩm này

ở citrat lớn hơn trong các hệ đệm khác [28]

- Ảnh hưởng của một số chất đường (glucose, sucrose và fructose) đến sự ổn

tăng tốc độ phân hủy của salbutamol trái ngược với sucrose Fructose có cùng tác động đến sự ổn định của salbutamol như glucose Mức độ phân hủy của salbutamol tăng khi nồng độ đường tăng Salbutamol dưới dạng siro chứa

- Tác dụng của các chất chống oxy hoá: Natrimetabisulfit bị phân hủy nhanh trong dung dịch salbutamol sulfat trong nước ở điều kiện kỵ khí Nên dùng thioure làm tác nhân ổn định thay cho natrimetabisulfit [25] [26]

1.3 Nghiên cứu về độ ổn định của thuốc

1.3.1 Khái niệm về độ ổn định và một số thuật ngữ thường dùng

Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hoặc thành phẩm)

bảo quản trong điều kiện xác định giữ được những đặc tính vốn có về vật lý, hóa học, vi sinh, tác dụng dược lý và độc tính trong giới hạn qui định của tiêu chuẩn chất lượng thuốc [3]

Tuổi thọ của thuốc là khoảng thời gian tính từ khi thuốc sản xuất ra đến khi

thuốc còn đáp ứng được yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn quy định, trong điều kiện bảo quản xác định

Hạn dùng của thuốc là thời hạn ghi trên bao bì nhãn thuốc đảm bảo thuốc

vẫn còn đáp ứng yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn xin đăng ký lưu hành, hạn dùng của thuốc chỉ ghi tháng và năm

Thời hạn sử dụng của thuốc là khoảng thời gian kể từ ngày sản xuất đến khi

hết hạn dùng thuốc Hạn dùng của thuốc được quyết định dựa trên tuổi thọ của thuốc Khác với tuổi thọ của thuốc là tư liệu mang tính khách quan phản ánh độ

ổn định vốn có của sản phẩm, thời hạn sử dụng của thuốc còn tùy thuộc vào dự định của nhà sản xuất trong chiến lược kinh doanh, tiêu thụ sản phẩm ngoài việc đảm bảo chất lượng thuốc Nhà sản xuất có thể xin đăng ký hạn dùng của thuốc ngắn hơn tuổi thọ của thuốc Như vậy thời hạn dùng thuốc chỉ có thể bằng hoặc ngắn hơn tuổi thọ của thuốc

Độ ổn định của thuốc chịu ảnh hưởng bởi 2 nhóm yếu tố cơ bản như sau:

+ Thành phần của thuốc bao gồm: dược chất, tá dược và các chất phụ

+ Ánh sáng

+ Độ ẩm

+ Đồ bao gói

1.3.2 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định

thời gian xác định lại các chỉ tiêu chất lượng thuốc theo tiêu chuẩn đã đề ra

nghiệt và thử nghiệm dài hạn

hóa học cũng như phân hủy vật lý của thuốc bằng cách bảo quản thuốc trong các điều kiện có các tác động cao hơn mức bình thường ở điều kiện thực (nhiệt độ

định các thông số động hóa học của quá trình phân hủy, từ đó tính toán, dự báo tuổi thọ của thuốc

Thử nghiệm khắc nghiệt thường dùng các yếu tố tác động phân hủy thuốc ở mức

5%), toàn bộ các chỉ tiêu chất lượng theo tiêu chuẩn đều được đánh giá kéo dài theo thời gian đến khi thuốc không còn đáp ứng chất lượng đề ra Thử nghiệm dài hạn có ý nghĩa xác định chính xác tuổi thọ, thời hạn sử dụng của thuốc

+ Khoảng thời gian đánh giá trong thử nghiệm dài hạn là 3 tháng một lần đánh giá ở năm đầu, 6 tháng ở năm thứ hai và 12 tháng ở các năm tiếp theo

+ Trong thử nghiệm LHCT tối thiểu đánh giá 3 lần ở 3 thời điểm (thời điểm đầu, tháng thứ 3 và tháng thứ 6) Thông thường, để ngoại suy dự báo tuổi thọ, tiến hành đánh giá năm thời điểm (thời điểm đầu, tháng thứ 2, 3, 4 và 6)

+ Ngoại suy dự báo tuổi thọ của thuốc thông thường quy định để đảm bảo tin cậy là gấp 2 lần thời gian tối thiểu đã thử nghiệm dài hạn: 12 tháng x 2 = 24 tháng (2 năm), tuổi thọ ngoại suy không vượt quá 3 năm, việc dự báo xa hơn không đảm bảo tin cậy [3]

+ Quy định đối với thuốc mới đăng ký lần đầu cần có số liệu theo dõi độ ổn định tối thiểu 12 tháng thử nghiệm dài hạn và 6 tháng LHCT Sau đó tiếp tục theo dõi báo cáo số liệu các năm sau để hoàn thiện hồ sơ, đi đến xác định hạn dùng và tuổi thọ chính thức [3]

1.3.3 Một số biện pháp cơ bản dùng để hạn chế sự oxy hóa, nâng cao độ ổn định của thuốc

- Tránh tác động của oxy bằng cách pha chế, đóng gói trong điều kiện sục khí trơ, đuổi hết oxy ra khỏi nếu là dạng dung dịch và khoảng trống trong dụng cụ pha chế, trong đồ bao gói

- Dùng các chất chống oxy hóa trong thành phần thuốc, các chất này dễ bị oxy hóa hơn dược chất, dễ tương tác với gốc tự do và tác nhân oxy hóa nên có khả năng bảo vệ dược chất

- Dùng các chất tạo phức khóa các ion kim loại trong dung dịch như muối natri của EDTA

- Nghiên cứu xác định pH tối ưu cho độ ổn định của dược chất, lựa chọn chất điều chỉnh pH, hệ đệm thích hợp chống lại sự oxy hóa [2]

PHẦN II NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên vật liệu và thiết bị

2.1.1 Nguyên vật liệu

Bảng 2.1 Nguyên vật liệu

Nguyên liệu sản xuất chủ yếu

2.1.2 Thiết bị nghiên cứu và sản xuất

Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu và sản xuất

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thử tương kỵ dược chất và tá dược

Tiến hành thử tương kỵ bằng cách trộn dược chất với tá dược theo tỷ lệ 1:1

sát hình thức khối bột

2.2.2 Xây dựng quy trình sản xuất viên nén

Quy trình bào chế viên nén salbutamol 4mg được mô tả theo sơ đồ sau:

Tá dược độn Salbutamol sulfat Tá dược rã

Sấy khô (sửa hạt lại)

Tá dược trơn Bao trơn

Dập viên

Hình 2.1 Sơ đồ bào chế viên nén salbutamol 4mg

2.2.2.1 Quy mô phòng thí nghiệm

Các bước bào chế như sau:

được dung dịch tá dược dính Sau đó cũng hòa tan phẩm màu trong dung môi thích hợp, rồi trộn đều dịch màu với dung dịch tá dược dính

chuyển sang sấy se

2,0% - 3,0%

rây đem sửa trên máy xát hạt với cỡ rây là 1,5 mm sau đó trộn đều với hạt đã qua rây

= 121mg/viên và lực nén thích hợp để đạt độ cứng 4 – 7 kN, viên phải đạt khối lượng trung bình viên, độ đồng đều khối lượng, độ rã

2.2.2.2 Quy mô pilot

Thực hiện tương tự như quy mô phòng thí nghiệm với các tham số như sau:

- Sấy:

Thời gian sấy se: 12 phút

Thời gian sấy khô: 10 phút

Lượng cốm trong phễu: Lượng cốm trong phễu luôn duy trì không được thấp

- Ép vỉ:bằng màng nhôm – PVC, mỗi vỉ 10 viên

- Phương pháp đo độ ẩm của hạt:

Sử dụng máy xác định hàm ẩm nhanh MA 30, mỗi lần thử 5g, nhiệt độ sấy

- Phương pháp đánh giá phân bố kích thước hạt:

Xác định % bột thuốc qua được rây có kích thước mắt rây là 0,6 mm; 0,81 mm; 1,0 mm; 1,18 mm; 1,5 mm

- Phương pháp đánh giá độ rã viên:

Thử theo DĐVN IV (Phụ lục 11.6)

- Phương pháp đánh giá độ đồng đều khối lượng viên:

Cân riêng biệt 20 đơn vị lấy ngẫu nhiên, tính khối lượng trung bình Không được có quá hai đơn vị có khối lượng nằm ngoài giới hạn chênh lệch so với khối lượng trung bình quy định của DĐVN IV (Phụ lục 11.3) và không được có đơn

vị nào có khối lượng vượt gấp đôi giới hạn đó

- Phương pháp thử tạp chất liên quan:

Sử dụng phương pháp SKLM, tiến hành theo DĐVN IV (Phụ lục 4.4)

Bản mỏng: Silicagel G

Dung môi khai triển: Ethyl acetat – propan-2-ol – nước – ammoniac 13,5 M (50 : 30 : 16 : 4)

Dung dịch thử: Lắc một lượng bột viên tương ứng với 10 mg salbutamol với

1 ml nước trong 15 phút Ly tâm gạn lấy phần dịch trong

Dung dịch đối chiếu: Dung dịch salbutamol sulfat chuẩn nồng độ 0,0060%

trong nước

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt 20μl mỗi dung dịch lên bản mỏng Sau khi

triển khai sắc ký, để khô bản mỏng ở nhiệt độ phòng, đặt bản mỏng trong bình

bão hòa hơi diethylamin (TT) trong vài phút Lấy ra, phun lên bản mỏng dung dịch acid sulfanilic diazo hóa (TT) Bất kỳ vết nào ngoài vết chính có trong sắc

ký đồ của dung dịch thử phải không được đậm hơn vết thu được trong sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu, bỏ qua vết màu hồng ở gần điểm xuất phát

- Phương pháp định lượng:

Định lượng bằng phương pháp HPLC

Pha động: Dung dịch natri dihydrophosphat pH 3.1 : MeOH = 85:15

Dung dịch natri dihydrophosphat pH 3.1: hòa tan 11.04g natri dihydrophosphat (TT) trong 1 lít nước, chỉnh đến pH 3.1 bằng acid phosphoric (TT)

Dung dịch chuẩn: dung dịch chứa salbutamol sulfat chuẩn trong pha động có nồng độ 96μg/ml

Dung dịch thử: Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với 4.8 mg salbutamol sulfat trong bình định mức 50ml, thêm khoảng 40ml pha động, lắc để hòa tan và thêm pha động đến định mức, lắc đều, lọc