Viên nén là một dạng bào chế rất phổ biến trong các dạng bào chế rắn. Sự phổ biến này được giải thích do những thuận lợi cho nhà bào chế( đơn giản, kinh tế, ổn định, dễ đónh gói, vận chuyển và bảo quản) cũng như cho bệnh nhân ( liều chính xác, che giấu mùi vị khó chịu, dễ sử dụng). Viên nén được sản xuất qua 3 phương pháp: xát hạt ướt, xát hạt khô và dập thẳng. Mỗi phương pháp đều có ưu và nhược điểm riêng. Phương pháp xát hạt ướt hay xát hạt khô nhằm cải thiện tính chảy, tính chịu nén và dính của hỗn hợp bột. Tuy nhiên, cho đến nay, sự xát hạt luôn là một quá trình phức tạp, dài và tốn kém mà sự triển khai thường dựa trên thăm dò thực nghiệm. Hơn nữa, sự xát hạt ướt không thể tiến hành được nếu hoạt chất không chịu được nhiệt và ẩm. Phương pháp dập thẳng cho phép đơn giản hoá quy trình sản xuất viên nén. Quả vậy, phương pháp này đòi hỏi ít giai đoạn sản xuất hơn phương pháp cổ điển thông qua xát hạt và loại bỏ những nguyên nhân không ổn định do sự có mặt của dung môi trong quá trình xát hạt ướt. Phương pháp dập thẳng cũng mở ra một hướng thuận lợi để tối ưu hoá và tự động hoá quy trình sản xuất. Mặt khác, phương pháp này cho phép đạt được tốc độ hoà tan dược chất tốt hơn, đưa đến sinh khả dụng tốt hơn của sản phẩm. Tuy nhiên, sự thành công của phương pháp dậo thẳng phụ thuộc chủ yếu vào việc lựa chọn những tá dược phù hợp, có khả năng bù đắp những khiếm khuyết của hoạt chất, các tá dược này cho phép dập trực tiếp không qua xát hạt trước hoạt chất và đảm bảo cho viên nén có được những tính chất yêu cầu. Hiện nay, sự phát triển của ngành Hoá Dược tạo thuận lợi cho phương pháp dập thẳng bằng cách cung cấp những tá dược dập thẳng đa dạng. Viên nén Chlorpromazin 25 mg, một chế phẩm gốc của Công ty cổ phần Dược phẩm Dược liệu PHARMEDIC, đang được sản xuất bằng phương pháp xát hạt ướt. Theo đề nghị của Công ty, nhằm tiết kiệm tối đa chi phí, thời gian, nhân công và để có thể kiểm soát tốt hơn quy trình sản xuất, đề tài nhằm mục đích: « Cải tiến công thức viên nén Clorpromazin hydroclorid 25 mg dùng cho dập thẳng» Các mục tiêu cụ thể cần đạt tới là: Nghiên cứu công thức nền để dập thẳng. Thiết lập mô hình thực nghiệm, điều chế các lô nghiên cứu và kiểm nghiệm sản phẩm. Tối ưu hoá công thức. Điều chế 2 lô kiểm chứng và đánh giá kết quả tối ưu.
PHẦN ĐẶT VẤN ĐỀ Viên nén dạng bào chế phổ biến dạng bào chế rắn Sự phổ biến giải thích thuận lợi cho nhà bào chế ( đơn giản, kinh tế, ổn đònh, dễ đónh gói, vận chuyển bảo quản) cho bệnh nhân ( liều xác, che giấu mùi vò khó chòu, dễ sử dụng) Viên nén sản xuất qua phương pháp : xát hạt ướt, xát hạt khô dập thẳng Mỗi phương pháp có ưu nhược điểm riêng Phương pháp xát hạt ướt hay xát hạt khô nhằm cải thiện tính chảy, tính chòu nén dính hỗn hợp bột Tuy nhiên, nay, xát hạt trình phức tạp, dài tốn mà triển khai thường dựa thăm dò thực nghiệm Hơn nữa, xát hạt ướt tiến hành hoạt chất không chòu nhiệt ẩm Phương pháp dập thẳng cho phép đơn giản hoá quy trình sản xuất viên nén Quả vậy, phương pháp đòi hỏi giai đoạn sản xuất phương pháp cổ điển thông qua xát hạt loại bỏ nguyên nhân không ổn đònh có mặt dung môi trình xát hạt ướt Phương pháp dập thẳng mở hướng thuận lợi để tối ưu hoá tự động hoá quy trình sản xuất Mặt khác, phương pháp cho phép đạt tốc độ hoà Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề tan dược chất tốt hơn, đưa đến sinh khả dụng tốt sản phẩm Tuy nhiên, thành công phương pháp dậo thẳng phụ thuộc chủ yếu vào việc lựa chọn tá dược phù hợp, có khả bù đắp khiếm khuyết hoạt chất, tá dược cho phép dập trực tiếp không qua xát hạt trước hoạt chất đảm bảo cho viên nén có tính chất yêu cầu Hiện nay, phát triển ngành Hoá Dược tạo thuận lợi cho phương pháp dập thẳng cách cung cấp tá dược dập thẳng đa dạng Viên nén Chlorpromazin 25 mg, chế phẩm gốc Công ty cổ phần Dược phẩm Dược liệu PHARMEDIC, sản xuất phương pháp xát hạt ướt Theo đề nghò Công ty, nhằm tiết kiệm tối đa chi phí, thời gian, nhân công để kiểm soát tốt quy trình sản xuất, đề tài nhằm mục đích: « Cải tiến hydroclorid công thức 25 mg viên nén Clorpromazin dùng cho dập thẳng » Các mục tiêu cụ thể cần đạt tới là: - Nghiên cứu công thức để dập thẳng - Thiết lập mô hình thực nghiệm, điều chế lô nghiên cứu kiểm nghiệm sản phẩm - Tối ưu hoá công thức Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề - Điều chế lô kiểm chứng đánh giá kết tối ưu PHẦN KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 TÓM TẮT Trong thời gian tháng, đối chiếu với mục tiêu đề ra, hoàn thành việc sau: Nghiên cứu công thức viên nhân clorpromazin hydroclorid 25 mg dùng cho dập thẳng Thiết lập theo mục đích nghiên cứu mô hình thực nghiệm nhờ trợ giúp phần mềm Design-Expert v6.06 (2002) gồm 17 thí nghiệm Điều chế 17 lô nghiên cứu kiểm nghiệm mẫu lấy ngẫu nhiên theo thử nghiệm đònh Tối ưu hoá công thức nhờ phần mềm INForm v3.3 (2003) - Thiết lập mô hình liên quan nhân sau xem xét 69 môhình từ thăm dò theo thứ tự nhóm thử, Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề thuật toán, hàm truyền, hàm truyền đầu ra, momen, tốc độ luyện mầm ngẫu nhiên - Tối ưu hoá công thức với ràng buộc xác đònh dựa vào mô hình liên quan nhân thiết lập Đánh giá công thức tối ưu: điều chế lô kiểm chứng kiểm nghiệm mẫu lấy ngẫu nhiên với thử nghiệm đònh, sau so sánh kết thực nghiệm với kết dự đoán phần mềm INForm công cụ ANOVA (phân tích phương sai yếu tố không lặp) Kết cho thấy chúng không khác có ý nghóa thống kê Ngoài ra, sau đánh giá kết tối ưu, tiến hành bao viên nhân kiểm theo thử nghiệm phù hợp tiêu chuẩn công ty dược phẩm dược liệu PHARMEDIC Viên bao có tốc độ hoà tan tốt (102% sau 45 phút) bề mặt láng bóng, không sần sùi Trong giai đoạn thành lập công thức, điều chế viên nhân clorpromazin hydroclorid máy dập viên 60 chày, dùng sản xuất công nghiệp Thế nên, kết mà đạt suốt trình thực nghiệm tin cậy Những kết cho phép tiếp tục triển khai lên quy mô pilot c ũng lên quy mô sản xuất công nghiệp Sự ứng dụng công thức cải tiến quy mô công nghiệp giúp tiết kiệm đến mức giá cả, thời gian nhân công lượng, nhằm giảm giá thành đáng kể Mặt khác, việc sử dụng phương pháp Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề dập thẳng đảm bảo tính lặp lại quy trình sản xuất, điều quan trọng với nhà sản xuất dược phẩm, theo yêu cầu Thực hành sản xuất thuốc tốt (GMP) 5.2 ĐỀ NGHỊ Trong khuôn khổ luận văn tốt nghiệp, hoàn thành công việc nêu Nghiên cứu tạo tiền đề cho nghiên cứu sâu lónh vực công nghiệp dược với hỗ trợ công ty thầy có liên quan Chúng bày tỏ ý đònh tiếp tục theo đuổi nghiên cứu phát triển công thức tối ưu quy mô công nghiệp Phần KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 4.1 CÔNG THỨC NỀN Công thức viên nhân clorpromazin hydroclorid trình bày bảng đây: Bảng 4.8 Công thức Nguyên liệu Clorpromazin Thành phần cho viên (mg) 25 hydroclorid A Pharmatose DCL Thành phần cho lô nghiên cứu (g) 100 32,76 14,04 131,04 56,16 Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề 2,34 B 2,5 Talc 0,74 Mg stearat Aerosil 4.2 0,62 9,36 10 2,96 2,48 SỰ ĐỒNG NHẤT CỦA HỖN HP Trước tiến hành dập trực tiếp hỗn hợp bột sau cùng, tiến hành xác đònh độ đồng hỗn hợp Kết trình bày bảng 4.9 Giá trò hệ số phân tán CV (1,6%) nhỏ 2% chứng tỏ hỗn hợp đồng Bảng 4.9 Hàm lượng clorpromazin hydroclorid mẫu thử Mẫu Trung bình SD CV(%) 4.3 Hàm lượng 0,311 0,312 0,318 0,322 0,323 0,314 0,317 0,005 1,6 THIẾT LẬP MÔ HÌNH THỰC NGHIỆM 4.3.1 Mô hình thực nghiệm Từ công thức nền, phần mềm Design-Expert chọn mô hình thực nghiệm gồm 17 thí nghiệm đó: Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề - Các biến độc lập lượng tá dược A (X – 17 mức), lượng Pharmatose DCL (X2 – mức lượng tá dược B (X – mức) - Các biến phụ thuộc bao gồm tính chất viên nhân độ phân tán khối lượng, độ hoà tan, bề mặt viên, độ cứng, độ mài mòn, thời gian rã Bảng 4.10 Mô hình thực nghiệm (Mô hình: Mixture,userdefined) X1 X2 X3 132,06 62 2,5 129,56 62 140,56 56 130,56 56 10 127,06 62 7,5 123,56 68 138,06 56 2,5 144,06 50 2,5 152,56 44 10 118,56 68 10 11 128,56 68 12 147,56 44 13 142,56 44 10 14 141,56 50 15 139,06 50 7,5 16 133,06 56 7,5 17 135,56 56 4.3.2 Dữ liệu kiểm nghiệm Theo mô hình thực nghiệm có, 17 lô nghiên cứu điều chế mô tả mục 3.6.3 hình 3.11., mẫu viên lấy ngẫu nhiên lô nghiên cứu kiểm nghiệm theo thử nghiệm miêu tả mục 3.7 Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề Kết trình bày bảng sau: Bảng 4.11 Dữ liệu kiểm Y1 Y2 7,86 0,019 8,51 0,036 9,17 0,064 7,15 0,056 7,77 0,066 8,27 0,037 7,86 0,04 7,48 0,075 8,32 0,034 10 7,82 0,064 11 10,67 0,069 12 10,66 0,068 13 9,36 0,059 14 8,87 0,015 15 10,06 0,016 16 9,19 0,058 17 9,89 0,078 nghiệm Y3 1,573 1,979 1,671 1,481 1,535 1,487 1,768 1,883 1,576 1,499 1,867 1,896 1,669 1,636 2,204 1,747 1,693 Y4 300 410 450 390 410 340 420 490 480 380 390 300 330 350 310 300 420 Y5 62,56 66,43 56,83 68,97 72,74 76,21 57,25 52,77 49,85 72,74 60,94 59,15 69,57 73,50 73,73 72,25 71,20 Y6 0 1 1 1 2 2 2 Trong đó: Y1: độ cứng (Kp) Y6: bề mặt viên Y2: độ mài mòn (%) Quy ước: Y3: độ phân tán khối 0: mờ, lượng (%) 1: tương đối láng tương đối bóng Y4: thời gian rã (s) 2: láng bóng Y5: độ hoà tan (%) Bảng 4.11 cho thấy, tính chất viên nhân thử nghiệm, độ mài mòn tốt (< 0,1%), độ cứng viên nhân từ 7-10 Kp, phù hợp tiêu chuẩn đề Về thời gian rã độ hoà tan, để nâng cao sinh khả dụng sản phẩm, độ hòa tan chọn làm biến phụ thuộc cho việc tối ưu hoá Như vậy, biến phụ thuộc độ phân tán khối lượng, độ hoà tan bề mặt viên chọn để làm đầu vào cho phần mềm INForm để tối ưu hoá Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề 4.4 THIẾT LẬP MÔ HÌNH LIÊN QUAN NHÂN QUẢ 4.4.1 Đầu vào cho INForm Bảng 4.12 Đầu vào cho phần mềm INForm 10 11 12 13 14 15 16 17 X1 132,06 129,56 140,56 130,56 127,06 123,56 138,06 144,06 152,56 118,56 128,56 147,56 142,56 141,56 139,06 133,06 135,56 X2 62 62 56 56 62 68 56 50 44 68 68 44 44 50 50 56 56 X3 2,5 10 7,5 2,5 2,5 10 10 7,5 7,5 Y3 1,573 1,979 1,671 1,481 1,535 1,487 1,768 1,883 1,576 1,499 1,867 1,896 1,669 1,636 2,204 1,747 1,693 Y5 62,56 66,43 56,83 68,97 72,74 76,21 57,25 52,77 49,85 72,74 60,94 59,15 69,57 73,50 73,73 72,25 71,20 Y6 0 1 1 1 2 2 2 Trong đó: X1: lượng tá dược A (g) Y3: độ phân tán khối X2: lượng Pharmatose DCL (g) lượng (%) X3: lượng tá dược B (g) Y5: độ hoà tan (%) Y6: bề mặt viên (quy ước) 4.4.2 Nhóm thử thuật toán Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề Sau nhập liệu vào phần mềm INForm, liệu bảng 4.12 khai báo biến phù hợp: « Ingrédient » cho biến Xi « Propriété» cho biến Yi Dữ liệu sau chia làm nhóm: nhóm luyện (85%) nhóm thử (15%) nhờ công cụ « Smart Selection» 15% Đối với nhóm thử đònh, tiến hành thay đổi thuật toán lan truyền ngược: Standard Incremental (SI), Standard Batch (SB), Rprop (RP), QuickProp (QP) et Angle Driving Learning (ADL) Các thông số khác giữ cố đònh Mô hình liên quan nhân đánh giá giá trò R2 thử R2 luyện Các giá trò R2 mô hình nhân lựa chọn phải > 70% Những mô hình khác trình bày bảng 4.13 Để đơn giản, trình bày giá trò R thử kí hiệu «-» giá trò âm 10 Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề 3.19.6 Độ bóng Lấy mẫu Lấy 30 viên ngẫu nhiên (cho lần thử) từ lô nghiên cứu Tiến hành Bằng mắt thường, quan sát bề mặt viên Bề mặt viên phải láng, bóng Kết Phân loại vào nhóm Quy ước: : mờ : tương đối láng tương đối bóng : láng bóng 3.19.7 Xử lý thống kê Những kết đạt được xử lý công cụ Data Analysis phần mềm Excel Những công thức thường dùng: N Giá trò trung bình X = ∑X i =1 i N N Độ lệch chuẩn SD = ∑( X − X ) i =1 i ( N − 1) 42 Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề Hệ số phân tán 3.20 TỐI VIÊN CV(%) = ƯU SD × 100% X HOÁ CÔNG NHÂN THỨC CLOPROMAZIN HYDROCHLORID 3.20.1 Thiết lập quan hệ nhân Từ liệu thực nghiệm bào chế, mô hình liên quan nhân thiết lập phần mềm INForm v 3.3 qua bước sau: - Nhập liệu, khai báo biến X Y - Chọn nhóm thử nhờ công cụ « Smart Selection » (15%) - Luyện mạng với thông số thích hợp - Đánh giá R2 nhóm thử nhóm luyện 3.20.2 Tối ưu hoá công thức Từ mô hình liên quan nhân thiết lập, trình tối ưu hoá thực với trợ giúp phân mềm INForm v3.3 theo bước sau đây: - Xác đònh điều kiện: ràng buộc, trọng số, hàm mục tiêu - Tối ưu hoá công thức - Đánh giá mức độ tối ưu - Ghi nhận kết tối ưu thông số 43 Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề 3.20.3 Xử lý thống kê – Đánh giá mô hình nhân thiết lập – Đánh giá chéo Trong trình luyện mạng có kiểm soát, mô hình liên quan nhân đánh giá giá trò R nhóm thử nhóm luyện Giá trò R2 tính toán phương trình sau: n ∑ ( yi − y i ) SSE ×100 R = 1 − ×100 = 1 − i =n1 SST ∑ ( yi − y i ) i =1 Trong đó: y giá trò thực nghiệm yi giá trò dự đoán nột (R2 luyện) giá trò dự đoán ngoại hay chéo (R2 thử) y giá trò trung bình Thông thường, giá trò R2 luyện > 95% giá trò R thử > 70% mô hình chấp nhận Giá trò R thử tiến tới 100% khả dự đoán mô hình tốt 44 Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề 3.21 ĐÁNH GIÁ CÔNG THỨC TỐI ƯU Công thức tối ưu đánh giá theo bước sau: - Điều chế lô kiểm chứng - Kiểm nghiệm tính chất - So sánh giá trò dự đoán phần mềm INForm với giá trò có từ thực nghiệm công cụ ANOVA (so sánh sai yếu tố không lặp) Excel 3.21.1 Điều chế lô kiểm chứng lô kiểm chứng điều chế mô tả mục 3.6.3 sơ đồ 3.11 3.21.2 Kiểm nghiệm sản phẩm Những mẫu viên lấy ngẫu nhiên lô kiểm chứng kiểm nghiệm với thử nghiệm mô tả mục 3.7 3.21.3 Xử lý thống kê So sánh phương sai hai yếu tố không lặp (ANOVA) công cụ Excel cho phép so sánh giá trò dự đoán INForm với giá trò thực nghiệm Yếu tố phương pháp yếu tố 2, tính chất sản phẩm Hai kết không khác có ý nghóa thống kê giá trò F 0,05 nhỏ F crit 45 Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề 3.22 BAO VIÊN VÀ KIỂM THEO TIÊU CHUẨN CÔNG TY Sau đánh giá kết tối ưu công thức viên trần, tiến hành bao viên thử theo tiêu chuẩn công ty 3.22.1 Bao viên 3.22.1.1 Chuẩn bò dòch bao Pha chế dòch bao theo quy trình sau: - Methocel (HPMC) hoà tan alcol 96o (dung dòch A), - Trong becher khác, hoà tan ethyl cellulose alcol 96o (dung dòch B), - Trong becher khác, hoà tan PEG 6000 nước (dung dòch C), - Cho dung dòch B, C vào dung dòch A, Mg Stearat, điền đủ lượng alcol 96o, - Lọc qua lọc 400 μm, - Phối hợp với hỗn dòch màu (Eryhrosine Red Titan oxid) 3.22.1.2 Quy trình bao viên Thiết bò Nồi bao đường truyền thống đïc trang bò thêm súng phun có khí nén phận cung cấp không khí nóng Tiến hành - Đặt viên vào nồi bao, - Cho nồi bao quay, hệ thống phun khí nóng hoạt động, 46 Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề - Chỉnh súng phun cho dòch bao phun vào khối viên, - Phun dòch bao, - Sấy viên bao, - Lập lại nhiều lần đến đạt độ tăng khối lượng viên 2,5% 3.22.1.3 Các thông số Các thông số cần kiểm soát: - Tối độ quay: 15 vòng/ phút - Tốc độ phun dòch bao: 5-10 ml/ phút - Khoảng cách từ súng phun đến khối viên: 15 cm - Nhiệt độ sấy: 35oC - Khối lượng viên nhân đem bao film lô: 200g - Lượng dòch bao cho lô: 100g - Độ tăng khối lượng viên: 2,5% 3.22.2 Kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn công ty Những mẫu viên bao lấy ngẫu nhiên lô kiểm chứng kiểm nghiệm với thử nghiệm sau theo tiêu chuẩn công ty: 3.22.2.1 Bề mặt viên Lấy mẫu Lấy ngẫu nhiên 30 viên bao (cho lần thử) từ lô kiểm chứùng Tiến hành 47 Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề Bằng mắt thường, quan sát bề mặt viên, viên phải láng bóng 48 Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề Kết Bề mặt viên thử phải láng bóng 3.22.2.2 Độ rã Lấy mẫu Lấy ngẫu nhiên 18 viên bao (cho lần thử) từ lô kiểm chứùng Tiến hành kết Như mục 3.7.4 Tất viên thử nghiệm phải rã vòng 15 phút torng điều kiện xác đònh 3.22.2.3 Độ hoà tan [2] Lấy mẫu Lấy ngẫu nhiên viên bao từ lô kiểm chứùng Tiến hành (trong điều kiện tránh ánh sáng trực tiếp) a) Pha dung dòch chuẩn: mục 3.7.5 b) Pha dung dòch thử: Như mục 3.7.5 Lấy mẫu sau 45 phút Kết Tính toán 3.7.5 Phần trăm hàm lượng clorpromazin hydroclorid hoà tan 45 phút viên thử không nhỏ 70% TÀL LIỆU THAM KHẢO 49 Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề Tiếng Việt Hoàng Minh Châu (2000) Giáo trình công nghiệp Dược Khoa Dược Trường Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh Dược điển Việt Nam III (2002) NXB Y học, 207-210, 63-65, PL18-19, PL Dược thư quốc gia lần (2002), Bộ Y tế, 313-316 Đặng Văn Giáp (2002) Thiết kế & tối ưu hoá công thức quy trình – p dụng phần mềm thông minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Nhà xuất Y học Võ Xuân Minh (1998) Kỹ thuật bào chế Sinh dược học dạng thuốc, Tập II, Trường Đại Học Dược Hà Nội, Hà Nội, 121-143 Nguyễn La Minh Tâm, Đặng Văn Giáp, Lê Thanh Sử (2001) Thiết kế tối ưu hoá công thức bào chế kem rau má– nghệ Tạp chí dược học 297, 15-18 Phạm Trương Thò Thọ (1996) Áp dụng lý thuyết quy hoạch thí nghiệm tìm điều kiện tối ưu để nâng cao hiệu chíêt xuất cac hoạt chất từ dược liệu Tạp chí Dược Liệu, tập 1, số 1, 21–23, Nguyễn Hữu Trung (2001) Thiết kế tối ưu hóa quy trình sản xuất viên nén Paracetamol 325 mg Luận văn thạc só dược học, Khoa Dược, Trường Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, 24-32 Trương Văn Tuấn (1999) Giáo trình thuốc viên nén Khoa Dược, Trường Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh 50 Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề Tiếng Pháp 10.Descoutures, J.M et al (1968) Les bons usages des médicaments Frison–Roche / Sidem, 47–49 11 Fabiane, P., Pesez, M.M., Recueil de fiche d’identification et de dosage des médicaments Syndicat National de l’Industrie pharmaceutique 12.Guichard, C (1967) lement de Technologie pharmaceutique, 148-165, 352-368 13.Hazebroueq, G (1995) Douvault l’officine, vol 1, 23e édition, VIGOT, 409 14 Le Hir A (2001) Pharmacie Galénique - Bonnes pratiques de fabrication des médicaments, 8e éd., Paris, Masson édition, 251-274 15.Mangenol, A et Poisson, J (1968) Notions de Pharmacie Galénique MASSON, 120-128 16.Ribet, J (2003) Fonctionnalisation des excipients application a la comprimabilite des celluloses et des saccharoses Thèse de docteur de l'Université de Limoges, Faculté de Pharmacie, Université de Limoges 17.Rodiguez, F., Michaud, P Méthodologie expérimentale et Optimisation In: Monique Seiller, Marie Claude Coordinateurs (1996) Formes pharmaceutiques pour application locale Paris, Technique et Documentation Lavoisier, 236 – 260 18.Rosetto, Y (1998) Pharmacotechnic Industrielle, 1ère édition IMT éditions, 213-215 51 Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề 19.Sebert, P., Bardon, J et al (1976) Comprimé de disulfiram par compression directe: Formulation et Disponibilité Annales pharmaceutiques français 3-4, 112-115 20.Vidal 1996, Edition de Vidal, 877 52 Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề Tiếng Anh 21.Abdou, M.H (1989) Factor affecting the Dissolution of Solid dosage Forms In: rate of Dissolution, Bioavaibllity and Bioequivalence, Marcel Dekker Inc, 73– 103 22 Adrian, B., Sorin, E.L (1997) Optimization of propanolol HCl sustained release pellet using a factorial design Inter J Pharm 154, 49-57 23.Aulton, M.E (1998) The science of dosage forms design, Churchill Livingstone, 397-440 24.Ausburger, L.L (2001) Tablets and Capsules: Design and Formulation, 1–23 25.Bodea, A., Leucuta, S.E (1997) Optimization of hydrophilic matrix tablets using a D-optimal design Inter J Pharm 153, 247-255 26.Balant, L.P., Fabry, G,M (2000) Modelling during drug development Eur J Pharm Sci 50, 13-26 27.Banker, G.S., Rhodes, C.J (1996) Modern Pharmaceutics, 3rd ed., Marcel Dekker Inc, 161-162 28.Berry, I.R., Nash, R.A (1993) Pharmaceutical Process Validation, 2nd ed Marcel Dekker Inc, 580 29.Bourquin, J., Schimidli, H et al (1998) Comparison of neural networks (ANN) with classical modelling techniques using different experimental designs and data from a galenical study on a solid dosage form Eur J Pharm Sci 6, 287-300 30.Bourquin, J., Schimidli, H et al (1998) Pitfalls of artificial neural networks (ANN) modelling technique for 53 Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề data sets containing outlier measurements using a study on mixture properties of a direct compressed dosage form Eur J Pharm Sci 7, 17-26 31.Bozic, Z.D., Vrecer, F et al (1997) Optimization of diclofenac sodium from sustained release formulations using an artificial network Eur J Pharm Sci 5, 163-169 32.Carstensen, J.T (1973) Theory of pharmaceutical systems, vol 2, p 240-241 33.Carstensen, J.T (2001) Advanced Pharmaceutical Solid Marcel Dekker Inc, 344-349 34.Chuch, H.R., Zia, H., Rhodes, C.T (1995) Optimization of sotalol floating and biohesive extended release tablet formulation Drug Dev Ind Pharm 21(15), 1725-1747 35.Generique Drug Formulation, 2nd édition (1999) BASF 36.Huang, Y.Y et al (1996) Response surface method as an approach to optimization of iontophoretic transdermal delivery of pilocarpin Inter J Pharm 129, 41-50 37.Huỳnh Văn Hố, Đặng Văn Giáp (2001) Design and Optimisation for the Formulation and Processing of Paracetamol tablets Conference PHARMA INDOCHINA II, Hà Nội 38.Iskandarani, J et al (1993) Simultaneous optimization of capsule and tablet formulation using response surface methodology Drug Dev Ind Pharm 19 (16), 2089-2101 39.Kibbe, H.A (1997) Handbook of Pharmaceutical excipients, 14 ed 40.Lieberman, H.A., Lachman, L (1989) Pharmaceutical Dosage Forms, vol Marcel Dekker, 161-164, 201-202, 216-217 54 Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề 41.Lund Walter editor (1994) The Pharmaceutical Codex, 12e edition , London, The Pharmaceutical Press, 6-11, 799-802, 959–963 42.Martidale 31 ed (1996), 687-695 43.Outinen, K et al (1998) Optimization of selectivity in high-performance liquid chromatography using desirability functions and mixture designs according to PRISMA Eur J Pharm Sci 6, 197-205 44.Remington: The science and Practice of pharmacy, 20 ed (2000) 45.Rocksloh, K., Rapo, F.R., Albed, S (1999) Optimization of crushing strength and disintegration time of highdose plant extract tablets by neural networks Drug Dev Ind Pharm 25 (9), 1015-1025 46.Rudnic, E.M and Kathryn, K.M , Tablet dosage forms In Banker, G.S and Rhodes, C.T (1997)., Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker Inc., USA 47.Rotthäuser, B., Kraus, G (1998) Optimization of an effervescent tablet formulation containing spray dried lleucine and polyethylene glycol 6000 as lubricants using a central composite design Eur J Pharm Sci 46, 85-94 48.Schwart, J.B and O’Connor, R.E., Optimization Techniques in Pharmaceutical Formulation and Processing In Banker, G.S and Rhodes, C.T (1997)., Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker Inc 49.Seham, A.E., Sabry, S.B., Alia, A.B (1996) Optimization of a reconstitutable suspension of rifampicin using factorial design Drug Dev Ind Pharm 22(7), 623-630 55 Luận văn tốt nghiệp Dược só đại học Đặt vấn đề 50.Shailesh, K.S., James D et al (1995) Optimization and characterization of controlled latex, I Anionic drug Inter J Pharm 125, 243-255 51.Shargel, L (1994) Comprehensive pharmacy review, 2nd ed., 1–5, 58–65 52.Soyeux, P., Delacourt, A et al (1998) Influence and optimisation of operating parameters with a new binder in wet granulation I: use in powder form Eur J Pharm Sci 46, 95-103 53.Takka, S., Ocak, H.O (1998) Formulation and investigation of nicardipine HCl–alginate gel beads with factorial design-based studies Eur J Pharm Sci 6, 241246 54.Turkoglu, M., Aydin, I et al (1999) Modeling of a rollercompaction process using neural networks and genetic algorithms Eur J Pharm Sci 48, 238-245 55.Westerhuis, J.A et al (1996) Optimization of composition and production of manitol/ microcrystalline cellulose tablets Inter J Pharm 143, 151-162 56 ... đề tài nhằm mục đích: « Cải tiến hydroclorid công thức 25 mg viên nén Clorpromazin dùng cho dập thẳng » Các mục tiêu cụ thể cần đạt tới là: - Nghiên cứu công thức để dập thẳng - Thiết lập mô hình... mô công nghiệp Phần KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 4.1 CÔNG THỨC NỀN Công thức viên nhân clorpromazin hydroclorid trình bày bảng đây: Bảng 4.8 Công thức Nguyên liệu Clorpromazin Thành phần cho viên (mg) 25. .. VÀ TỐI ƯU CÔNG THỨC VIÊN NHÂN CLORPROMAZINE ĐiềuHYDROCLORID chế lô nghiên cứu viên nhân Quy trình nghiên Clorpromazin cứu tốihydroclorid ưu hoá công thức viên nén trần clorpromazin hydroclorid